原發(fā)腎小細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素分析

田 迪，楊錦建，閆 哲，李松超，王 軍，賈占奎

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南省泌尿外科研究所，河南鄭州 450052)

小細(xì)胞癌(small cell carcinoma，SCC)多發(fā)于肺，肺外SCC約占其2.5%～5%，占所有腫瘤的0.1%～0.4%[1]，胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)是其好發(fā)部位[2]，因原發(fā)于腎臟的SCC罕見，對(duì)這種疾病的了解僅限于病例報(bào)道，尚缺乏系統(tǒng)的總結(jié)與分析。為了對(duì)該疾病有進(jìn)一步的了解與認(rèn)識(shí)，我們收集了國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的共計(jì)87例患者的臨床資料并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探討腎SCC的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素。

1 資料與對(duì)象

以“small cell”、“carcinoma”、“kidney”和“小細(xì)胞癌”、“腎臟”等為檢索詞對(duì)Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，收集1984年至2017年國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于腎SCC的病例報(bào)道?？偨Y(jié)其臨床特點(diǎn)、治療方案及預(yù)后。采用SPSS21.0進(jìn)行分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1臨床特征50篇報(bào)道共計(jì)87例患者被納入研究。其臨床特點(diǎn)總結(jié)于表1。平均發(fā)病年齡(54.7±17.1)歲，未發(fā)現(xiàn)明顯的性別差異，腫瘤直徑顯著較大，平均直徑(9.9±5.1)cm。最常見的癥狀依次為腰/腹痛(68.0%)、血尿(42.7%)、腫塊(12.0%)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(5.3%)和其他非特異癥狀(8.0%)。在初診時(shí)，36例(49.3%)患者已存在局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，22例(28.9%)患者已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腎靜脈癌栓經(jīng)常存在。

表1患者的一般臨床特點(diǎn)

因素分類例數(shù)(%)年齡≤55歲37(42．5)>55歲50(57．5)性別男45(52．3)女41(47．7)腫瘤大小≤10cm42(61．8)>10cm26(38．2)患側(cè)右側(cè)36(46．2)左側(cè)42(53．8)癥狀腰/腹痛51(68．0)血尿32(42．7)腫塊9(12．0)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀4(5．3)其他非特異癥狀6(8．0)分期T1～T224(29．3)T3～T458(70．7)腎靜脈癌栓有16(40．0)無(wú)24(60．0)合并其他病理類型尿路上皮癌8(9．5)嫌色細(xì)胞癌1(1．2)乳頭狀癌1(1．2)類癌1(1．2)單純SCC73(86．9)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有36(49．3)無(wú)37(50．7)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有22(28．9)無(wú)54(71．1)

2.2治療80.2%的患者接受手術(shù)治療，術(shù)后病理顯示8例患者合并尿路上皮癌、1例合并嫌色細(xì)胞癌、1例合并乳頭狀癌、1例合并類癌。70.7%的患者已為進(jìn)展期(T3～T4)。69.4%的患者接受化療，其中48.6%的化療方案以順鉑為基礎(chǔ)。放療多被用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。

2.3預(yù)后與其他肺外SCC類似，腎SCC預(yù)后很差，中位生存期為15月，1年、2年及3年生存率分別為57.0%、32.0%及21.9%(圖1A)。與預(yù)后相關(guān)的影響因素見表2。單因素分析顯示臨床分期(P=0.008，圖1B)是唯一影響預(yù)后的因素，未發(fā)現(xiàn)年齡(P=0.580)、性別(P=0.929)、大小(P=0.095)(圖1C)、合并其他病理類型(P=0.979)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.187)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.487)、腎靜脈癌栓(P=0.182)、手術(shù)(P=0.603)(圖1D)、化療(P=0.384)及化療方案(P=0.537)與預(yù)后相關(guān)。

3 討 論

SCC多見于肺，原發(fā)性腎SCC極其罕見，目前國(guó)內(nèi)外只有87例病例報(bào)道。越來(lái)越多的研究報(bào)道肺外SCC既不同于肺SCC，也與其發(fā)生部位的常見惡性腫瘤不同，有其獨(dú)特的臨床病理特征[3]。CAPELLA等[4]在1984年第一次報(bào)道了1例原發(fā)性腎SCC。既往認(rèn)為肺外SCC來(lái)源于黏膜上皮基底層Kulchitsky細(xì)胞，由神經(jīng)嵴演變而來(lái)，但目前更廣泛接受的是認(rèn)為SCC起源于具有多向分化潛能的腫瘤干細(xì)胞[5]。腎SCC的臨床癥狀與透明細(xì)胞癌無(wú)明顯差別，腰/腹痛和血尿是最常見的臨床表現(xiàn)。其診斷主要依靠病理學(xué)。鏡下表現(xiàn)為分化差的異型細(xì)胞、細(xì)顆粒核、不明顯的核仁、胞質(zhì)稀少且細(xì)胞邊界不清楚。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物如嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A,CGA)、突觸素(synaptophysin,Syn)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)常為陽(yáng)性，但應(yīng)注意即使上述標(biāo)記均為陰性也不能排除小細(xì)胞癌[6]。除此之外，病理核分裂像、凋亡和壞死也是腫瘤細(xì)胞的重要特征。

圖1不同亞組腎SCC生存曲線比較：總體(A),分期(B),大小(C)，手術(shù)(D)

表2腎SCC預(yù)后的單因素分析

預(yù)后因素例數(shù)中位生存期(月，T25～T75)χ2值P值年齡(歲)≤553718(9～61．6)0．3060．580>555013(8～31)性別男4513(8～32)0．0080．929女4118(8～35)腫瘤大小(cm)≤104219(12～35)2．7840．095>10269(7～32)混合病理是1118(17～23)0．0010．979否7313(8～35)臨床分期T1～T22431(13～X)6．9570．008T3～T45812(8～23)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有3612(7～23)1．7390．187無(wú)3715(8～62)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有2213(6～19)0．4830．487無(wú)5417(8～31)腎靜脈癌栓有169(8～12)1．7810．182無(wú)2412(5～31)手術(shù)有6915(9～31)0．2700．603無(wú)1719(8～X)化療有5018(9～62)0．7580．384無(wú)2212(4～31)化療方案基于順鉑2832(12～62)0．3820．537非基于順鉑1912(9～35)

影像學(xué)方面，CT 多表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)單發(fā)較大實(shí)性腫塊，呈類圓形或不規(guī)則形，邊界不清晰，平掃呈不均勻等密度，部分中心可見不規(guī)則低密度區(qū)，增強(qiáng)掃描呈輕度和(或)不規(guī)則強(qiáng)化，其中心低密度壞死區(qū)無(wú)強(qiáng)化，部分可見假包膜，腎盂、輸尿管及鄰近血管易受侵及，血管內(nèi)癌栓、淋巴結(jié)腫大等為常見惡性征象[7]。MRI多表現(xiàn)為皮質(zhì)區(qū)不規(guī)則腫塊，邊界欠清，T1WI 低信號(hào)，T2WI 混雜等信號(hào)，輕度不均勻強(qiáng)化，早期強(qiáng)化程度接近于腎皮質(zhì)，晚期低于腎皮質(zhì)，可見局灶無(wú)強(qiáng)化區(qū)[8]。

目前手術(shù)及化療是應(yīng)用最多的治療方案。通過(guò)手術(shù)我們可以明確診斷并為下一步治療提供依據(jù)，但是我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)手術(shù)和化療產(chǎn)生的生存獲益。SIEFKER-RADTKE等[9]1項(xiàng)基于88例膀胱SCC的研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)與單純根治手術(shù)相比有顯著的生存獲益(5年生存率 78% 比 36%)，但我們的研究中只有3例患者接受新輔助化療并且其平均生存期僅為8個(gè)月，這仍需進(jìn)一步研究來(lái)觀察新輔助化療在腎SCC中的應(yīng)用價(jià)值。放療多被用于術(shù)后殘余病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。

多數(shù)患者就診時(shí)已為進(jìn)展期強(qiáng)烈提示腎SCC高度惡性的生物學(xué)行為，其3年生存率僅為21.9%，這與腎盂及輸尿管SCC的生存率基本一致[10]。MIYAKE等[11]報(bào)道了1例合并血清NSE水平升高的患者，經(jīng)過(guò)5個(gè)周期的化療后腫瘤體積明顯縮小同時(shí)伴隨著NSE水平的下降。CARRANZA 等[12]的1項(xiàng)基于12例上尿路SCC的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的NSE與腫瘤的關(guān)系。這提示著血清NSE水平可能有助于腎SCC的鑒別診斷、療效觀察和復(fù)發(fā)檢測(cè)。

隨著分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已有一些關(guān)于腎SCC分子生物學(xué)方面的研究。在兩組不同的研究中通過(guò)流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)對(duì)腎SCC進(jìn)行DNA分析均發(fā)現(xiàn)了非整倍體細(xì)胞峰，其S期分?jǐn)?shù)分別為12.5%，14%[13-14]。在1例同時(shí)患有膀胱移形細(xì)胞癌的腎SCC中，通過(guò)熒光原位雜交分析發(fā)現(xiàn)了p53的丟失和Myc基因的擴(kuò)增[15]。王旭東等[16]對(duì)1例合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腎SCC行根治性腎切除術(shù)后給予舒尼替尼治療，達(dá)到部分緩解的效果。這些研究進(jìn)展提示著可能存在的潛在靶向治療方案。

本研究為回顧性研究，樣本量相對(duì)較少且部分患者資料缺失，僅發(fā)現(xiàn)臨床分期是預(yù)后的危險(xiǎn)因素，可能存在部分偏倚，因此尚需開展更多高質(zhì)量研究做進(jìn)一步探討。

總之，腎SCC是一種十分罕見并且惡性程度很高的腫瘤，現(xiàn)有對(duì)其的了解十分有限，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案。盡管尚未發(fā)現(xiàn)手術(shù)對(duì)預(yù)后的積極作用，但通過(guò)手術(shù)可明確診斷以采取積極的后續(xù)治療和隨訪，化療的有效性仍需進(jìn)一步觀察與研究，分子生物學(xué)的發(fā)展為進(jìn)一步治療提供了新的可能。鑒于其高度惡性的生物學(xué)行為，迫切需要對(duì)其進(jìn)行深入研究以更好的改善預(yù)后。

[1] HOWARD S，O’REGAN K，JAGANNATHAN J，ET AL. Extrapulmonary small cell carcinoma: a pictorial review[J]. AJR Am J Roentgenol,2011,197(3):392-398.

[2] BERNIKER AV，ABDULRAHMAN AA，TEYTELBOYM OM，et al. Extrapulmonary small cell carcinoma: imaging features with radiologic-pathologic correlation[J]. Radiographics,2015，35(1):152-163.

[3] 戴永美，徐馴宇，黃郴,等. 肺外小細(xì)胞癌的臨床病理特征及綜合治療策略[J]. 中外醫(yī)療，2016，35(31):37-39.

[4] CAPELLA C，EUSEBI V，ROSAI J. Primary oat cell carcinoma of the kidney[J]. Am J Surg Pathol,1984,8(11):855-861.

[5] CHANG K，DAI B,KONG Y,et al. Genitourinary small-cell carcinoma:11-year treatment experience[J]. Asian Journal of Andrology，2014，16(5):705-709.

[6] UEMURA KI，NAKAGAWA G，CHIKUI K，et al. A useful treatment for patients with advanced mixed-type small cell neuroendocrine carcinoma of the prostate:a case report[J]. Oncol Lett,2013，5(3):793-796.

[7] 郭維亞，劉愛(ài)連，齊一偉. 原發(fā)性腎臟小細(xì)胞癌一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床放射學(xué)雜志，2016，35(10):1565-1567.

[8] KARADENIZBILGILI MY，SEMELKA RC，HYSLOP WB，et al. MRI findings of primary small-cell carcinoma of kidney[J]. Magn Reson Imaging，2005，23(3):515-517.

[9] SIEFKER-RADTKE AO，DINNEY CP，ABRAHAMS NA，et al. Evidence supporting preopcrative chemotherapy for small cell carcinoma of the bladder: a retrospective review of the M.D. Anderson cancer experience[J]. J Urol,2004,172(2):481-484.

[10] OUZZANE A，GHONEIM TP，UDO K，et al. Small cell carcinoma of the upper urinary tract (UUT-SCC):report of a rare entity and systematic review of the literature[J]. Cancer Treat Rev,2011，37(5):366-372.

[11] MIYAKE M，F(xiàn)UJIMOTO K，TANAKA M，et al. A case of small cell carcinoma of the kidney[J]. Hinyokika Kiyo Acta Urol Japonica，2007，53(4):235-240.

[12] CARRANZA OE，CASTAN E，ABELLA LE，et al. Clinical management of small-cell carcinoma of the urinary tract: a 10-year single-center’s experience[J].Clin Genitourin Cancer,2013,11(2):168-174.

[14] KILICARSALAN AB，MUSTAFA U，ESIN O，et al. Primary small cell carcinoma of the kidney[J]. Urol Oncol Seminars & Original Invest，2003，21(1):11-13.

[15] LA RS，BERNASCONI B，MICELLO D，et al. Primary small cell neuroendocrine carcinoma of the kidney: morphological，immunohistochemical，ultrastructural，and cytogenetic study of a case and review of the literature[J]. Endocr Pathol,2009，20(1):24-34.

[16] 王旭東，沈洪亮，楊培謙,等. 舒尼替尼治療晚期腎小細(xì)胞癌一例報(bào)告[J]. 中華泌尿外科雜志，2017，38(2):151-152.

(編輯 何宏靈)