干擾素聯(lián)合抗病毒藥物的治療療程對(duì)丙肝復(fù)發(fā)患者的影響

謝建偉，王蔚蔚， 李繼榮

（解放軍第425醫(yī)院1.內(nèi)二科；2.外二科；3.消化內(nèi)科，海南 三亞 572008）

丙肝是指由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）感染引起的病毒性肝炎，傳播途徑包括吸毒、輸血等[1-2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球約有1.8億人感染了HCV，感染率達(dá)3%，是導(dǎo)致患者肝臟纖維化和慢性嚴(yán)重壞死的重要因素。聚乙二醇干擾素早在上世紀(jì)末就被用于慢性丙肝的臨床治療，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療HCV感染的有效率高達(dá)70%左右，是治療慢性丙肝的一次重大突破[3]。但是，即便多數(shù)患者均能獲得有效的病毒學(xué)應(yīng)答，但治療結(jié)束后患者復(fù)發(fā)率卻居高不下，部分患者因疾病復(fù)發(fā)出現(xiàn)肝衰竭，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。有學(xué)者提出，適當(dāng)延長用藥療程有可能進(jìn)一步提高丙肝病毒學(xué)應(yīng)答率（sustained virological response，SVR），降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)丙肝復(fù)發(fā)患者分別給予12和18個(gè)月的治療周期，旨在明確不同療程藥物治療對(duì)丙肝復(fù)發(fā)患者的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月-2014年1月解放軍第425醫(yī)院收治的丙肝復(fù)發(fā)患者200例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組。A組100例，其中,男性63例，女性37例，年齡21～74歲，平均（53.2±6.8）歲，HCV基因型：Ⅰ型79例，非Ⅰ型21例，病毒載量≤107IU/ml 54例，＞107IU/ml 46例；B組100例，其中,男性69例，女性31例，年齡18～73歲，平均（54.1±6.4）歲，HCV基因型：Ⅰ型77例，非1型23例，病毒載量≤107IU/ml 49例，＞107IU/ml 51例。兩組患者的年齡、性別、HCV基因型、病毒載量等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合丙肝復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡≥18歲；③所有患者均簽署知情同意書；④本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肝癌患者；②患有嚴(yán)重的自身免疫性疾病；③妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 A組 皮下注射或肌內(nèi)注射180μg聚乙二醇干擾素（愛爾蘭Brinny公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)S20090031，規(guī)格100μg/ml），1次/周；口服400 mg利巴韋林（杭州賽諾菲公司，國藥準(zhǔn)字H33022358，規(guī)格50 mg），3次/d，持續(xù)治療12個(gè)月。

1.2.2 B組 治療藥物、劑量、給藥途徑等均與A組保持一致，治療周期調(diào)整為18個(gè)月。停藥后觀察6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：SVR-停藥后6個(gè)月HCV RNA≤15 IU/ml；復(fù)發(fā)-停藥時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰，停藥后HCV RNA呈陽性；無應(yīng)答-停藥時(shí)HCV RNA呈陽性。分別于治療前后使用xl-600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，使用2120全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（德國拜耳公司提供）測(cè)定患者血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的療效比較

如表1所示，A組SVR 71例，復(fù)發(fā)13例，無應(yīng)答3例，B組SVR 74例，復(fù)發(fā)6例，無應(yīng)答4例。兩組SVR率、無應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但B組復(fù)發(fā)率低于A組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的療效比較 [n =100，例（%）]

2.2 兩組患者治療前后的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比較

治療前，兩組患者的肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，B組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞水平均明顯降低，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血小板計(jì)數(shù)與A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 聚乙二醇干擾素聯(lián)合抗病毒藥物治療丙肝復(fù)發(fā)患者應(yīng)用效果的影響因素

丙肝復(fù)發(fā)患者的年齡、性別、是否輸血感染、既往是否使用過干擾素等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HCV基因型、病毒載量、藥物減量或停用患者的SVR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），是影響聚乙二醇干擾素聯(lián)合抗病毒藥物治療丙肝復(fù)發(fā)患者應(yīng)用效果的影響因素。見表3。

表2 兩組患者治療前后的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比較 （×109個(gè)/L，±s）

表2 兩組患者治療前后的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比較 （×109個(gè)/L，±s）

谷丙轉(zhuǎn)氨酶/（u/L） 血小板計(jì)數(shù) 中性粒細(xì)胞治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 96.27±62.39 68.23±36.89 152.45±19.21 100.36±12.79 3.04±0.29 1.35±0.32 B 組 94.84±65.14 45.45±44.76 151.42±15.08 78.03±11.25 3.12±0.33 1.36±0.34 t值 1.327 2.104 1.205 2.690 0.752 1.652 P值 0.178 0.037 0.213 0.009 0.453 0.098分組

表3 聚乙二醇干擾素聯(lián)合抗病毒藥物治療丙肝復(fù)發(fā)患者應(yīng)用效果的影響因素

3 討論

HCV感染是丙肝發(fā)生的根本因素，而吸煙、飲酒等外界因素能夠加重病情，嚴(yán)重威脅患者生命安全[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染主要通過直接性損傷和免疫介導(dǎo)影響疾病發(fā)生、發(fā)展，患者病理改變與乙肝極其相似，如匯管區(qū)纖維組織增生、假小葉形成等。聚乙二醇干擾素是一種長效干擾素，治療丙肝能夠獲得高于普通干擾素10%左右的持續(xù)應(yīng)答效果，其治療丙肝的臨床療效及安全性得到了國內(nèi)外學(xué)者的一致認(rèn)可，是目前丙肝臨床治療的主要藥物[7-8]。長期的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，干擾素聯(lián)合抗病毒藥物能夠進(jìn)一步提高丙肝臨床治愈率，可作為治療丙肝的標(biāo)準(zhǔn)用藥方案。但是，丙肝復(fù)發(fā)率高仍是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界的重要難題之一，可能與種族、給藥劑量、治療周期等因素有關(guān)。在給藥劑量方面，注射用聚乙二醇干擾素對(duì)用藥劑量的要求相當(dāng)嚴(yán)格，劑量過大可能導(dǎo)致甲狀腺功能異常、骨髓抑制等不良反應(yīng)。本次研究將用藥療程作為研究重點(diǎn)，旨在明確不同療程對(duì)丙肝復(fù)發(fā)患者的影響，結(jié)果如下。

研究數(shù)據(jù)顯示，兩組患者的SVR、無應(yīng)答率并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但B組復(fù)發(fā)率低于A組，提示延長療程雖不能提高病毒學(xué)應(yīng)答效果，但能夠有效降低丙肝復(fù)發(fā)率。在治療過程中，部分患者引出線嚴(yán)重的不良反應(yīng)而對(duì)藥物進(jìn)行減量或停用，待不良反應(yīng)減輕或消失時(shí)繼續(xù)治療。研究中發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后兩組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞水平均明顯降低，且B組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血小板計(jì)數(shù)變化更大。谷丙轉(zhuǎn)氨酶主要存在于人體肝細(xì)胞漿內(nèi)，是反映肝功能的重要指標(biāo)。一般情況下，谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高主要由急性病毒性肝炎引起，而中度升高則表明機(jī)體存在慢性肝炎、處于肝硬化活動(dòng)期等，且肝細(xì)胞壞死率越高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高程度越明顯[9-10]。與12個(gè)月的治療周期相比，B組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶在治療結(jié)束后明顯下降，逐漸接近正常水平，表明延長療程至18個(gè)月能夠有效改善患者肝功能，降低肝細(xì)胞壞死率。隨著丙肝病情的不斷發(fā)展，患者肝功能逐漸減退，形成肝硬化，從而導(dǎo)致門脈高壓，造成脾功能亢進(jìn)，血小板減少[11-12]。治療結(jié)束后，B組患者的血小板計(jì)數(shù)仍低于正常值，且明顯低于A組患者，這是因?yàn)楦蓴_素能夠誘發(fā)骨髓抑制，導(dǎo)致血小板進(jìn)一步降低。通過對(duì)丙肝患者臨床資料的分析，本研究發(fā)現(xiàn)HCV基因型、病毒載量、藥物減量或停用是影響聚乙二醇干擾素聯(lián)合抗病毒藥物治療丙肝復(fù)發(fā)患者應(yīng)用效果的影響因素。

綜上所述，聚乙二醇干擾素聯(lián)合抗病毒藥物持續(xù)治療18個(gè)月能夠明顯提高患者肝功能，降低丙肝復(fù)發(fā)率，但對(duì)患者的病毒學(xué)應(yīng)答并無改善作用，其治療效果受HCV基因型、病毒載量及藥物減量或停用等因素的影響。

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