5種質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合健胃愈瘍膠囊治療消化性潰瘍的成本-效果分析

劉曉政

（河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473003）

消化性潰瘍是一種慢性、復(fù)雜性以及易復(fù)發(fā)疾病，大量研究表明幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）與消化性潰瘍密切相關(guān)[1]，臨床在治療消化性潰瘍時(shí)多采用根除幽門螺桿菌，目前采用較多的是質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素治療該病，但臨床研究發(fā)現(xiàn)[2]，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且在治療后的1年內(nèi)容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。研究表明[3]，健胃愈瘍膠囊聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林或克拉霉素等治療效果明顯且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前，不同質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合中藥制劑健胃愈瘍膠囊治療消化性潰瘍的成本-效果分析的研究報(bào)道較少，尤其是長(zhǎng)期療效鮮為報(bào)道。本研究首次探討5種不同質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合健胃愈瘍膠囊對(duì)Hp陽(yáng)性消化性潰瘍的成本-效果以及長(zhǎng)期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

275例Hp陽(yáng)性感染的患者均來(lái)自南陽(yáng)市中心醫(yī)院2009年7月-2012年8月的消化內(nèi)科。入選條件：①患者經(jīng)胃鏡檢查診斷為胃潰瘍或/和十二指腸潰瘍；②患者經(jīng)14C-尿素呼吸試驗(yàn)以及胃黏膜活體檢測(cè)顯示Hp呈陽(yáng)性；③患者在1個(gè)月內(nèi)未服用任何質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑、受體拮抗藥或者抗菌藥物等；④患者無(wú)明顯過(guò)敏藥史。此外需要排除：①合并有嚴(yán)重的心、肝、肺以及腎疾病，妊娠期婦女等；②患者有藥物過(guò)敏史；③近期服用過(guò)抗Hp的藥物。所有患者均簽訂知情同意書，并報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批并執(zhí)行。275例患者按照SAS軟件生成的隨機(jī)表分為5組，每組55例。5組患者的性別、年齡、患病時(shí)長(zhǎng)以及體重指數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），數(shù)據(jù)具有可比性。見表1。

1.2 治療方案

所有患者均服用阿莫西林膠囊（廣州白云山制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H44021518，0.25 g/?！?4粒，8.9元/盒），每次2粒，3次/d；克拉霉素膠囊（浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20058223，0.5 g×3，17.5元/盒），每次0.5 g，1次/d；服用健胃愈瘍膠囊（惠州九惠制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Z10970059，0.2 g/粒×48粒，36.2元/盒），每次2粒，3次/d。此外，A組加服：口服奧美拉唑（海南海靈化學(xué)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H10920092，20 mg×14，34.4元/盒），每次60 mg，2次/d；B組：口服雷貝拉唑（山東新華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào) ：H20080683，10 mg×12，43.9元 /盒），20 mg每次，1次/d；C組：口服泮托拉唑（沈陽(yáng)圣元藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20067169，40 mg×7，59元/盒），40 mg每次，1次/d；D組：口服蘭索拉唑（成都倍特藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20083088，15 mg×14，29.6元/盒），30 mg每次，2次/d；E組：口服埃索美拉唑（阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20046379，40 mg×7，99.7元 /盒），每次 40 mg，1次/d。所有組別均連續(xù)治療7周。停藥4周后，采用胃鏡檢查進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 臨床療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

患者治療后采用胃鏡檢查評(píng)價(jià)治愈情況：①治愈：患者臨床癥狀和體征全部消失，經(jīng)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍面消失或者形成瘢痕，周圍組織無(wú)炎癥，黏膜無(wú)明顯水腫；②顯效：患者臨床癥狀和體征全部消失或明顯緩解，經(jīng)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍面消失，周圍組織有輕微炎癥；③有效：患者臨床癥狀和體征明顯緩解，經(jīng)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍面縮小50%以上，周圍組織有炎癥；④無(wú)效：患者臨床癥狀改善不是很明顯，或者經(jīng)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍面縮小不到50%。其中治愈、顯效以及有效合計(jì)為總有效，并統(tǒng)計(jì)總有效率。通過(guò)14C呼吸試驗(yàn)、快速尿素酶試驗(yàn)以及病理學(xué)檢查Hp陰性者則判定為Hp根除。記錄患者治療前后腹痛緩解情況。其中0級(jí)為無(wú)腹痛；1級(jí)為輕度腹痛，不影響正常的生活或者工作，無(wú)需服用抗酸類藥物；2級(jí)為中度腹痛，對(duì)生活、工作稍有影響，需要服用抗酸藥物；3級(jí)為嚴(yán)重腹痛，患者需要休息，服用抗酸藥尚不能緩解?；颊咴谥委熀?，凡腹痛在0～1級(jí)的患者認(rèn)為腹痛緩解，統(tǒng)計(jì)腹痛緩解率。分析不良反應(yīng)（主要包括頭痛、頭暈、惡心或皮疹等）發(fā)生情況。

表1 5組患者基線資料比較 （n =55）

1.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

患者的治療成本主要包括治療時(shí)的費(fèi)用、檢查費(fèi)用及住院費(fèi)用等一系列直接或間接的成本，本研究主要考慮藥物成本以及胃鏡檢查等成本?；颊咚械馁M(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)均按照本院2011年制定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。患者在治療前后所需要的實(shí)驗(yàn)室檢查平均費(fèi)用為765.0元，用藥費(fèi)用為：每片藥物價(jià)格×每次給藥劑量×每天給藥次數(shù)×平均療程的綜合，按照治療7周算，A組藥物費(fèi)用為925.28元，B組為975.10元，C組為1 029.58元，D組為987.98元，E組為1 314.48元。

1.5 成本-效果以及敏感性分析

采用成本（C）/效果（E）比（C/E）和增量成本（△C）/效果（△E）比（△C/△E）進(jìn)行分析。敏感性分析則按照參考文獻(xiàn)以及咨詢經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)專家進(jìn)行分析，敏感性分析能對(duì)研究中的某些不確定因素進(jìn)行波動(dòng)分析，驗(yàn)證不同假設(shè)或估算數(shù)據(jù)的變動(dòng)對(duì)分析結(jié)果的影響，是數(shù)據(jù)可靠性的驗(yàn)證方法，本研究假設(shè)所有患者在服藥1周內(nèi)偶然出現(xiàn)藥價(jià)下調(diào)15%，其余各種費(fèi)用以及藥效均不會(huì)發(fā)生改變，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步計(jì)算C/E和△C/△E。

1.6 長(zhǎng)期療效分析

分析1年內(nèi)各組患者潰瘍復(fù)發(fā)以及Hp再次感染情況，采用Kaplan-Meier分析遠(yuǎn)期隨訪中各組潰瘍復(fù)發(fā)率以及Hp再次感染率情況，采用Long-rank test分析曲線的差異。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件包統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，各組數(shù)據(jù)之間兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier分析遠(yuǎn)期隨訪中各組潰瘍復(fù)發(fā)率情況，采用Long-rank test分析曲線的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床療效比較

各組總有效率，Hp根除率以及不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 各組臨床療效及不良反應(yīng)情況比較 [n =55，例（%）]

2.2 各組成本-效果分析

成本/效果比（C/E）表示單位療效所花費(fèi)的成本，增量成本/效果比（△C/△E）以最低C/E為對(duì)照，其他方案與之對(duì)比得到的△C/△E是成本-效果分析的主要依據(jù)。結(jié)果顯示5組總有效率、Hp根除率C/E最低為B組，△C/△E最高為E組，表明雷貝拉唑治療消化性潰瘍經(jīng)濟(jì)性最佳，見表3。

2.3 敏感性分析

假設(shè)藥價(jià)下調(diào)15%，敏感性分析表明5組參數(shù)無(wú)明顯變化，C/E最低仍為B組，見表4。

2.4 長(zhǎng)期療效分析

隨訪1年結(jié)果顯示，A、B、C、D、E組Hp再次感染率分別為83.7%、41.3%、85.5%、64.5%和61.4%，潰瘍復(fù)發(fā)率分別為2.05%、0.48%、2.61%、1.18%和1.07%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中B組低于A、C及E組（P＜0.05），而B組與D組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖1、2。

表3 各組成本—效果分析比較

表4 敏感性分析結(jié)果比較

圖1 Hp再次感染率的Kaplan-Meier分析

圖2 潰瘍復(fù)發(fā)率的Kaplan-Meier分析

3 討論

消化性潰瘍是一種慢性、多發(fā)性而且易復(fù)發(fā)的疾病，目前治療消化性潰瘍的主要方法有抑制胃酸分泌過(guò)多、保護(hù)胃黏膜以及根除Hp等。目前，臨床上多采用藥物聯(lián)合的方法根除Hp所致的消化性潰瘍，臨床研究顯示[4]，Hp進(jìn)入胃后，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞因子浸潤(rùn)，從而誘發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)。治療消化性潰瘍的方法較多，其中以質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林以及克拉霉素等三聯(lián)療法較為常用，但質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素治療后容易出現(xiàn)Hp耐藥性、且復(fù)發(fā)率較高，此外治療期間，不良反應(yīng)明顯[5]。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)以及筆者在臨床上治療發(fā)現(xiàn)，中藥制劑與質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)療法等聯(lián)合治療時(shí)，具有較高的Hp根除率以及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率[6]。健胃愈瘍膠囊屬于傳統(tǒng)中藥制劑，通過(guò)前期的臨床研究顯示[7]，該藥聯(lián)合三聯(lián)療法能提高潰瘍愈合率以及Hp清除率，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，健胃愈瘍膠囊聯(lián)合三聯(lián)療法能提高Hp感染的消化性潰瘍患者血清中IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子。但是目前對(duì)于健胃愈瘍膠囊聯(lián)合三聯(lián)療法治療Hp感染所致的消化性潰瘍成本-效果分析，尤其是健胃愈瘍膠囊聯(lián)合不同質(zhì)子泵抑制劑的成本-效果以及長(zhǎng)期療效的分析報(bào)道較少，本研究旨在探討不同質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合健胃愈瘍膠囊、阿莫西林、克拉霉素對(duì)Hp感染所致的消化性潰瘍的成本-效果分析。

質(zhì)子泵抑制劑具有特異性以及非競(jìng)爭(zhēng)性的作用于H+-K+-ATP酶，不可逆的抑制該酶的活性，對(duì)中樞性、周圍性泌酸刺激因子以及胃竇G細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用，從而增加胃黏膜血流量，對(duì)胃黏膜具有較強(qiáng)的保護(hù)作用[8-9]。奧美拉唑是第1代質(zhì)子泵抑制劑，其與H+-K+-ATP酶有2個(gè)結(jié)合部位，能夠選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制胃壁細(xì)胞中H+-K+-ATP酶；泮托拉唑?yàn)榈?代質(zhì)子泵抑制劑，能夠與H+-K+-ATP酶表面的第5、6階段的半胱氨酸作用，形成復(fù)合物使酶失活；蘭索拉唑與H+-K+-ATP酶表面有3個(gè)半胱氨酸殘基結(jié)合位點(diǎn)，泮托拉唑與肝臟細(xì)胞色素P450的親和力不及奧美拉唑、蘭索拉唑，因此其被其他藥物影響要少；雷貝拉唑能夠與多個(gè)半胱氨酸殘基位點(diǎn)結(jié)合且作用快而持久；埃索美拉唑?yàn)榈?個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的質(zhì)子泵抑制劑，其在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)方面相對(duì)于以往的質(zhì)子泵抑制劑具有優(yōu)勢(shì)[10-11]。通過(guò)本研究，筆者發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑和埃索美拉唑的臨床療效略高于其他各組，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，通過(guò)成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，B組（雷貝拉唑）的成本-效果優(yōu)于其他各組；敏感性分析結(jié)果顯示，B組仍優(yōu)于其他各組，說(shuō)明其成本-效果不受價(jià)格浮動(dòng)所帶來(lái)的影響。

需要提出的是，目前多數(shù)文獻(xiàn)均證實(shí)雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素在治療消化性潰瘍方面的優(yōu)勢(shì)，其治療時(shí)的成本-效果優(yōu)于其他質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素的治療方案[12]，但是目前對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素以及中藥制劑健胃愈瘍膠囊治療Hp感染所致的消化性潰瘍的成本-效果分析的文獻(xiàn)報(bào)道較少，尤其是不同質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合中藥制劑的成本-效果以及長(zhǎng)期療效尚屬首次。通過(guò)本研究顯示，雷貝拉唑聯(lián)合健胃愈瘍膠囊治療Hp感染所致的消化性潰瘍的長(zhǎng)期療效優(yōu)于A組（奧美拉唑組）和C組（泮托拉唑組）。需要提出的是埃索美拉唑的治療效果以及長(zhǎng)期療效與雷貝拉唑相似，但是該組治療成本高，在臨床治療時(shí)不能成為最佳治療方案。

綜上所述，雷貝拉唑聯(lián)合健胃愈瘍膠囊在治療Hp陽(yáng)性消化性潰瘍的成本-效果優(yōu)于其他各組，長(zhǎng)期療效觀察發(fā)現(xiàn)，其Hp再次感染率以及潰瘍復(fù)發(fā)率也優(yōu)于奧美拉唑、泮托拉唑以及蘭索拉唑，臨床上值得推廣。

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