肺功能檢查預(yù)測系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)肺動脈高壓的初步研究

張磊，徐建，高照猛，毛東梅

（勝利油田中心醫(yī)院1.風(fēng)濕免疫科，2.心血管內(nèi)科，山東 東營 257034）

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種原因不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的結(jié)締組織病，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡原因是肺臟受累，如肺間質(zhì)纖維化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）和肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PAH），雷玲等[1]研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)53.6%患者合并PIF，而合并PAH的發(fā)病率也有10%～30%，但合并PAH患者2年生存率僅為40%～50%[2]，故早期診斷并加以處置對于改善患者預(yù)后尤為重要。在非創(chuàng)傷性檢查操作中，超聲心動檢查對于發(fā)現(xiàn)和診斷PAH有一定優(yōu)勢，但是對于中低程度PAH患者，其有不同程度假陽性及假陰性率，而且超聲心動檢查對于肺功能預(yù)后及PAH進(jìn)展的預(yù)測價值也有限，在心臟超聲中發(fā)現(xiàn)的肺動脈壓增高患者中僅僅有20%左右會進(jìn)展為嚴(yán)重的PAH[3]。在SSc患者中行肺功能檢查可發(fā)現(xiàn)不同程度的限制性通氣障礙，肺活量減低，肺順應(yīng)性降低，氣體彌散量減低等，肺功能指標(biāo)的異常甚至早于臨床癥狀數(shù)年。

本研究回顧性分析早期SSc合并PAH患者的相關(guān)臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)、肺功能檢查及其相關(guān)隨訪結(jié)果，探討肺功能檢查指標(biāo)的變化對于預(yù)測SSc合并PAH患者的肺功能惡化或PAH進(jìn)展的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2010年7月-2014年8月勝利油田中心醫(yī)院門診及住院的SSc患者46例。其中，男3例，女43例；年齡30～64歲，平均（44.16±10.12歲）；病程1～36個月，平均18個月。所有患者符合1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.1.1 PAH診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2004年歐洲心臟病協(xié)會PAH診斷指南，采取無創(chuàng)性心臟彩色多普勒檢查（根據(jù)三尖瓣反流壓差計算）：PAH定義為平均肺動脈壓靜息時＞25 mmHg（1 mmHg～0.133 kPa）或運動時＞30 mmHg。

1.1.2 PAH嚴(yán)重程度分級 26～40 mmHg為輕度，41～70 mmHg為中度，≥71 mmHg且伴有胸悶、呼吸困難癥狀或在上述基礎(chǔ)上出現(xiàn)右心衰竭為重度。PAH嚴(yán)重程度還可按紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級，即Ⅰ、Ⅱ級為輕度，Ⅱ、Ⅲ級為中度，Ⅲ、Ⅳ級為重度[5]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非黃色人種；②長期大量吸煙者；③單純PIF無PAH者；④有慢性肺部疾病者，如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等；⑤嚴(yán)重心血管疾病或先天性心臟病，如主動脈狹窄、房室間隔缺損、擴(kuò)張性心肌病、二尖瓣狹窄、動脈導(dǎo)管未閉等；⑥腫瘤；⑦胸腹手術(shù)病史；⑧急、慢性感染；⑨神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3 病例分組

依據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除條件，將入選的SSc患者分為3組：合并PAH組（SSc-PAH組），女性15例，年齡34～62歲，平均（48.33±10.01）歲；合并PAH以及PIF組（SSc-PAH+PIF組），女性13例，男性2例，年齡36～67歲，平均（45.67±11.37）歲；不合并PAH及PIF者為單純SSc組，女性15例，男性1例，年齡33～61歲，平均（44.67±11.06）歲。

1.4 治療情況

所有SSc患者均接受強的松、青霉胺、依地酸鈣鈉（EDTA）等治療，SSc-PAH組給予吸氧、口服抗凝劑、鈣離子拮抗劑治療，SSc-PAH+PIF組患者在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上還接受6～18個月環(huán)磷酰胺（先給予0.6 g/次，1次/2周，連續(xù)3個月，然后1.0 g/次，1次/月，連續(xù)3個月，再改為1.0 g/次，1次/3月，連續(xù)6～12個月）沖擊治療，不能耐受環(huán)磷酰胺者則接受霉酚酸酯（40 mg/kg·d）治療。基礎(chǔ)病情緩解后繼續(xù)應(yīng)用小劑量潑尼松（＜10 mg/d）治療，是否繼續(xù)免疫抑制劑維持治療由其主管醫(yī)師決定。病情需要及患者經(jīng)濟(jì)條件許可可聯(lián)合靶向治療（肺血管擴(kuò)張劑）。輕度PAH者給予免疫抑制劑+PAH基礎(chǔ)治療，中、重度PAH者除上述治療外還予以靶向治療。

1.5 方法

1.5.1 標(biāo)本的采集 受試者空腹8～10 h取肘靜脈血7 ml，待測標(biāo)本最好是新鮮采集的病人血清或血漿，若當(dāng)時不檢測，可將血清或血漿分離出來，置2℃～8℃冷凍保存。若標(biāo)本中有微粒可低速離心后取上清檢測。

1.5.2 肺功能測定方法 肺功能檢查采取德國耶格公司肺功能儀。肺總量（total lung capacity，TLC）采用一氧化氮稀釋法，用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣量采用肺量計測量。肺一氧化碳彌散量測定采用單口呼吸法。入選的全部患者分別在接受治療前、第24個月進(jìn)行2次肺功能測量，均采用立位檢查，每項指標(biāo)測量3次，取平均值。其他指標(biāo)均以實測值占同性別年齡預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)表示。當(dāng)肺功能指標(biāo)小于正 常預(yù)計值的80%時認(rèn)為存在異常，肺功能指標(biāo)下降15%時定義為肺功能降低。

1.5.3 心臟超聲測定方法 根據(jù)SKJAERPE和HATLE提出三尖瓣最大反流速度可以算出右室收縮壓的原理[6]，均由高年資心臟超聲?？漆t(yī)師通過計算三尖瓣反流的跨瓣壓差估測肺動脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素方差分析，計數(shù)資料以例表示，采用Pearson χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床及實驗室特征比較

SSc-PAH組、SSc-PAH+PIF組雷諾現(xiàn)象、呼吸道癥狀、指端潰瘍、食管鋇餐異常、影像學(xué)異常的患者例數(shù)與SSc組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），SSc-PAH組、SSc-PAH+PIF組高于SSC組。見表1。

2.2 各組間肺功能指標(biāo)比較

2.2.1 基線時肺功能情況 基線時SSc-PAH組和SSc-PAH+PIF組的肺功能異常檢出率與SSc組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），SSc-PAH組和SSc-PAH+PIF組高于SSc組；肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）下降在SSc-PAH組和SSc-PAH+PIF組更常見，F(xiàn)VC下降在SSc-PAH+PIF組更常見，兩指標(biāo)異常率與SSc組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），SSc-PAH組和SSc-PAH+PIF組高于SSC組；FVC/DLCO值＞1.8在SSc-PAH組和SSc-PAH+PIF組中分別為26.7%和46.7%，與SSC組的6.2%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。診斷PAH時已有82.5%的患者出現(xiàn)DLCO下降，其中43.3%的DLCO＜45%，與SSC組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.2.2 24個月時肺功能比較SSc-PAH組和SSc-PAH+PIF組各項肺功能指標(biāo)、異常檢出率分別與基線時比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；FVC/DLCO值＞1.8在SSC-PAH組和SSC-PAH+PIF組中分別為60.0%和80.0%，與SSC組的18.8%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），同時分別高于基線時各組百分比。見表3。

2.2.3 各組間PAH比較SSC-PAH組在24個月時有3例肺動脈壓力由輕度進(jìn)展為中度；SSC-PAH+PIF組在24個月時有3例肺動脈壓力由輕度進(jìn)展為中度，2例進(jìn)展為高度。見表4。

表1 各組臨床特征比較 例

表2 各組基線時肺功能測定結(jié)果及異常檢出率

表3 24個月時各組肺功能測定結(jié)果及異常檢出率

表4 3組患者初診及24個月時PAH變化比較 （±s）

表4 3組患者初診及24個月時PAH變化比較 （±s）

注：數(shù)據(jù)后括號內(nèi)為病例數(shù)

組別 輕度PAH 中度PAH 重度PAH SSc組初診時 - - -24個月 35.6±3.28（6）43.7±2.18（2） -SSc-PAH組初診時 38.6±1.04（8） 51.3±3.44（5） 72.4±2.88（2）24 個月 37.8±2.12（5） 55.6±3.05（8） 77.1±1.05（2）SSc-PAH+PIF組初診時 35.8±2.56（7） 60.8±3.16（6） 78.9±3.61（2）

3 討論

SSc合并PAH的機(jī)制復(fù)雜，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗成纖維細(xì)胞抗體、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ-a抗體等自身抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[7-8]，血管內(nèi)皮的損傷、肺血管壁的重塑以及血栓的形成等因素導(dǎo)致肺血管阻力增加，各種細(xì)胞因子及生長調(diào)節(jié)因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血小板源性生長因子、生長分化因子15、白細(xì)胞介素-6等，均參與了SSc相關(guān)PAH的發(fā)病[9-10]。

研究發(fā)現(xiàn)SSc合并PAH的患者中50%與肺間質(zhì)病變有關(guān)[11]，隨間質(zhì)病變?nèi)找婕又?，一方面肺血管床儲備減少，特別是肺內(nèi)小動脈的數(shù)量減少，另一方面嚴(yán)重影響氣體交換，導(dǎo)致低氧血癥，從而導(dǎo)致肺動脈壓力逐漸升高，STEEN等[12]認(rèn)為部分SSc患者的PAH源自于肺間質(zhì)病變。本研究中患者繼發(fā)PIF15例，其中輕度PAH者占45.7%，中重度PAH者占53.3%，有PIF患者的肺動脈壓力平均值高于無PIF患者。

90%SSc患者出現(xiàn)肺功能異常，且常先于臨床癥狀或影像學(xué)改變出現(xiàn)，曾有國外學(xué)者統(tǒng)計[13]近50%的SSc患者的胸片檢查正常。本研究發(fā)現(xiàn)無任何呼吸道癥狀的SSc患者中有86%影像學(xué)出現(xiàn)肺間質(zhì)改變，限制型通氣功能障礙占42.3%，小氣道功能障礙占56.8%。但彌散功能下降者卻高達(dá)91.1%，提示早期患者便可出現(xiàn)限制性通氣障礙和彌散功能減低，與蔣明[14]、DOMAGALA[15]觀點一致，亦有學(xué)者認(rèn)為SSc肺部受累早期小氣道損害為主[16]，F(xiàn)EF 25%～75%可以反映小氣道病變，具有較好的敏感性和特異性，本研究中發(fā)現(xiàn)無呼吸道癥狀的患者中有56.8%小氣道功能異常，有呼吸道癥狀的患者中有71.3%小氣道功能異常，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時研究發(fā)現(xiàn)無呼吸道癥狀者有2項肺功能指標(biāo)異常，而有呼吸道癥狀者則有5項指標(biāo)異常，并且比無呼吸道癥狀者有下降的趨勢，另外彌散功能異常者中影像學(xué)異常占83.2%，彌散功能正常者中有37.6%影像學(xué)異常，表明彌散功能損害與影像學(xué)異常相關(guān)，呼吸道癥狀可以反映肺功能進(jìn)展情況，但敏感性較差。

SSc相關(guān)肺損害以限制性通氣功能障礙、肺順應(yīng)性下降、彌散功能減退為特征，主要表現(xiàn)為肺總量、肺活量、FVC、殘氣量、DLCO下降，其中早期最常見的為DLCO降低。DLCO下降被認(rèn)為是SSc-PAH的危險因素[17]，同時FVC/DLCO比值的變化已被用于SSc患者PAH的風(fēng)險預(yù)測和病情評價[18]。對于SSc相關(guān)的孤立性PAH，常有FVC/DLCO比值的增高，源于SSc肺血管損傷，隨著血管內(nèi)膜的增殖，逐漸出現(xiàn)DLCO降低，導(dǎo)致FVC/DLCO比值增高。而合并有PIF時，會出現(xiàn)FVC降低，此時由于肺血管損傷、肺泡濾過膜損傷等造成DLCO不成比例的降低，通常也會出現(xiàn)FVC/DLCO比值增高，即使對于有嚴(yán)重PIF、低氧血癥及繼發(fā)的PAH患者也常常會出現(xiàn)FVC/DLCO比值增高[19]，對于SSc合并PAH患者行肺功能檢查，無論PAH起因如何，都可依據(jù)FVC/DLCO比值可以有效評估病情并一定程度上預(yù)測疾病進(jìn)展。

最后由于本研究病例數(shù)及觀察期等限制，與目前相關(guān)國內(nèi)外研究出現(xiàn)部分不一致的結(jié)果，相信隨著將來更多大樣本、多中心、前瞻性的研究實施，會為SSc相關(guān)PAH的早期診治提供更為科學(xué)的依據(jù)。

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