不同劑量阿托伐他汀在合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的高齡骨折患者圍術(shù)期缺血性腦卒中中的治療效果

鄭修廣 張作文

[摘要] 目的 探討不同劑量阿托伐他汀在治療合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的高齡骨折患者圍術(shù)期缺血性腦卒中中的臨床效果及對應(yīng)激指標(biāo)、頸動脈斑塊穩(wěn)定性的影響。 方法 選取重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院2015年1月～2017年4月收治的圍術(shù)期出現(xiàn)腦卒中的老年骨折患者76例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各38例，對照組予阿托伐他汀10 mg/d口服，觀察組予阿托伐他汀20 mg/d口服，連續(xù)治療6個月，觀察兩組患者臨床療效、應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平及頸動脈斑塊穩(wěn)定性。 結(jié)果 治療后觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；治療4周后觀察組丙二醛、氧化低密度脂蛋白水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；治療6個月后觀察組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、動脈斑塊面積、頸動脈內(nèi)膜厚度（Crouse）評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；兩組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 較大劑量的阿托伐他汀治療合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的高齡骨折患者圍術(shù)期缺血性腦卒中的效果滿意，能夠有效減輕患者氧化應(yīng)激損傷，減少斑塊面積，安全可靠。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他??；高齡骨折；頸動脈斑塊；缺血性卒中；氧化應(yīng)激

[中圖分類號] R453 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0062-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of different dose of Atorvastatin on elderly patients with unstable carotid plaques complicated ischemic stroke in perioperative period， and the effects on stress and carotid plaque stability. Methods Seventy-six elderly patients with fractures admitted to Jiangjin District Central Hospital in Chongqing City from January 2015 to April 2017 were selected and they were divided into observation group and control group according to the random number table method， with 38 cases in each group. The control group was given Atorvastatin 10 mg/d oral and the observation group was given Atorvastatin 20 mg/d oral. The treating course was 6 months. The clinical efficacy， stress response index and carotid plaque stability were observed in the two groups. Results After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. After 4 weeks of treatment， the levels of malondialdehyde and low density lipoprotein in the observation group was significantly lower than those of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After 6 months of treatment， scores of the scale of the National Institutes of Health of the United States （NIHSS）， arterial plaque area and carotid artery intima thickness （Crouse） scores were significantly lower in the observation group than those in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the adverse reaction between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Large dose of Atorvastatin in the treatment of elderly fracture patients with unstable carotid artery atherosclerotic plaques complicated ischemic stroke in perioperative period has a satisfatory curative effect， which can effectively reduce the injury of oxidative stress， reduce the area of plaque， and it is safe and reliable.

[Key words] Atorvastatin； Advanced fracture； Carotid plaque； Ischemic stroke； Oxidative stress

調(diào)查顯示[1]，每年我國約有230萬老年患者出現(xiàn)各種原因的骨折。由于老年患者機(jī)體各項機(jī)能較差，在圍術(shù)期容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥及合并癥；缺血性腦卒中是老年患者常見的一種疾病，其具有較高的致殘率和致死率。頸動脈粥樣斑塊是導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要原因之一，氧化應(yīng)激學(xué)說被認(rèn)為是引起頸動脈粥樣斑塊發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[2]。多項研究表明[3-4]，阿托伐他汀對于血脂異常患者不僅具有調(diào)脂作用，還能夠降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，發(fā)揮抗炎、抗粥樣硬化、改善內(nèi)皮功能及穩(wěn)定斑塊的作用。老年骨折患者一旦合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊，在治療上就存在一定的矛盾性，既要防止其出血又要預(yù)防缺血性腦卒中，對于出現(xiàn)缺血性腦卒中的老年骨折患者，在治療上也主張不過度抗血小板聚集和改善血液循環(huán)，防止骨折部位出血。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀對合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的老年骨折患者出現(xiàn)腦卒中的治療效果，為臨床治療提供借鑒，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2015年1月～2017年4月收治的圍術(shù)期出現(xiàn)腦卒中的老年骨折患者76例，男48例，女28例，年齡60～73歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行外科手術(shù)切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)治療；②均在術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)不同程度的缺血性腦卒中，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中關(guān)于缺乏性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③頸動脈超聲顯示存在頸動脈狹窄合并不穩(wěn)定斑塊；④腦卒中為急性起病，局灶性神經(jīng)功能缺損，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；⑤患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心肝肺腎功能障礙者；②存在精神類疾病或認(rèn)知障礙者；③術(shù)后肌酸激酶異常升高者；④對本研究使用的藥物存在過敏者；⑤同時服用其他調(diào)脂類藥物者；⑥合并嚴(yán)重的脊髓外傷或頭顱外傷者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將納入病例分為觀察組和對照組，每組各38例，兩組患者在性別、年齡、骨折部位、合并癥、卒中后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患者圍術(shù)期均予常規(guī)治療，并根據(jù)患者不同合并癥予控制血糖、血壓、改善循環(huán)等治療。對照組予阿托伐他?。ê幽咸旆剿帢I(yè)股份有限公司，批號：1412026，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/d口服；觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予阿托伐他汀20 mg/d口服，藥品廠商、批號及規(guī)格同對照組。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①分別于患者入院時、治療4周后采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定患者氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及丙二醛（MDA）水平，試劑盒均來自美國Adlitteram daignostic Laboratories提供的ELISA試劑盒；②于患者出現(xiàn)腦卒中當(dāng)日及治療6個月后對患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損癥狀評分，并根據(jù)評分結(jié)果及各項化驗(yàn)檢查結(jié)果判定臨床療效；③記錄患者在治療期間出現(xiàn)顱內(nèi)出血、肝功能異常、腹瀉、再發(fā)腦梗等不良事件發(fā)生情況。

1.4 頸動脈超聲檢查

采用飛利浦Ie33彩色多普勒超聲診斷儀分別于入院時機(jī)治療后6個月對患者頸部血管進(jìn)行檢測，探頭頻率5～15 Hz，于頸內(nèi)動脈起始處2 cm測定頸動脈內(nèi)膜厚度（IMT），以IMT≥1.2 mm視為頸動脈斑塊，并根據(jù)其計算頸動脈斑塊總積分（Crouse）。計算方法為：不考慮單個斑塊長度，分別將同側(cè)頸動脈各個動脈粥樣硬化斑塊最大厚度相加，計算該側(cè)頸動脈斑塊積分，雙側(cè)求和為雙側(cè)Crouse總積分；測量頸動脈斑塊面積，計算各面積總和。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效判定[6]。痊愈：NIHSS評分降低90%～100%，無殘留癥狀，斑塊面積減少≥70%；顯效：NIHSS評分降低45%～<90%，存留部分功能障礙，斑塊面積減少30%～<70%；有效：NIHSS評分降低18%～<45%，肢體運(yùn)動功能障礙部分恢復(fù)，斑塊面積無減少或減少<30%；無效：NIHSS評分降低<18%，臨床癥狀及各項指標(biāo)無明顯改善。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前兩組患者ox-LDL、MDA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），治療后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)均較治療前明顯降低（P < 0.05），觀察組ox-LDL、MDA水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者NIHSS評分、Crouse評分、頸動脈斑塊面積比較

治療前兩組患者NIHSS評分、Crouse評分、頸動脈斑塊面積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療6個月后兩組患者各指標(biāo)均較治療前顯著降低（P < 0.05），同時觀察組NIHSS評分、Crouse評分、動脈斑塊面積明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 安全性評價

觀察組治療期間出現(xiàn)1例肝功能異常、1例顱內(nèi)出血、2例腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.52%；對照組出現(xiàn)1例顱內(nèi)出血、1例腹瀉、3例再發(fā)腦卒中，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.16%，兩組患者不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 0.264，P > 0.05）。

3 討論

相關(guān)研究證實(shí)[7]，創(chuàng)傷是導(dǎo)致老年人發(fā)生缺血性卒中的危險因素之一。創(chuàng)傷、手術(shù)、疼痛會使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，血液中凝血因子水平升高，易導(dǎo)致血栓或缺血性卒中的發(fā)生[8]；另外，部分抗凝藥物在骨折創(chuàng)傷時的使用受到一定限制，增加了老年骨折患者圍術(shù)期發(fā)生缺血性腦卒中的概率[9]?；颊咴谛g(shù)中血壓異常、失血等均可導(dǎo)致腦部血流動力學(xué)改變，低血壓會引起腦組織血流灌注不足，失血會導(dǎo)致血液濃縮，引起微循環(huán)障礙，上述原因均是引起骨折患者圍術(shù)期出現(xiàn)腦卒中的主要原因[10]。頸動脈粥樣斑塊是引起缺血性腦卒中的直接原因，對于合并頸動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的骨折患者，其在圍術(shù)期發(fā)生腦卒中的概率也大大增加[11]。

阿托伐他汀主要的作用為調(diào)節(jié)血脂，此外還具有穩(wěn)定粥樣斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集，增加卒中患者腦部血液供應(yīng)的作用[12]；另外，研究表明[13-15]，其對患者機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)也具有一定的拮抗作用。研究阿托伐他汀對于合并不穩(wěn)定斑塊的老年骨折患者圍術(shù)期腦卒中的療效，對于指導(dǎo)臨床合理用藥具有積極意義。

有研究指出[16]，阿托伐他汀可舒張血管平滑肌，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成，進(jìn)而降低血管阻力，改善內(nèi)皮細(xì)胞纖溶水平，對于不穩(wěn)定的斑塊起到一定的消融作用，此外有研究表明[17]，長期應(yīng)用他汀類藥物能夠抑制機(jī)體巨噬細(xì)胞的活化及受損血管內(nèi)膜的增生，減少炎癥介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子的釋放，抑制ox-LDL的產(chǎn)生。而相關(guān)研究顯示[18]，ox-LDL的水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）和頸動脈支架置入術(shù)程度呈正相關(guān)，且ox-LDL水平的高低已被證實(shí)是預(yù)測頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的敏感指標(biāo)。MDA 是自由基作用于磷脂膜不飽和脂肪酸的鏈反應(yīng)產(chǎn)物，因此可間接反映體內(nèi)自由基水平，代表損傷涉及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的程度[19-20]。選取ox-LDL、MDA觀察指標(biāo)，可以更直觀的了解動脈內(nèi)膜的氧化損傷程度，本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ox-LDL、MDA水平明顯低于對照組，且觀察組NIHSS評分、Crouse評分、動脈斑塊面積明顯低于對照組，說明較大劑量的阿托伐他汀對于改善機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少動脈內(nèi)膜厚度及面積具有更好的效果，此結(jié)果與國內(nèi)外其他學(xué)者研究一致[21]；阿托伐他汀通過延長LDL氧化時間，抑制超氧化物的產(chǎn)生，減輕氧自由基對血管內(nèi)膜的損傷；ox-LDL水平降低，進(jìn)而延緩了頸動脈斑塊的發(fā)展。而周紅霞等[22]研究指出，使用20 mg/d的阿托伐他汀6個月后，患者頸動脈斑塊面積更小，內(nèi)膜厚度、Crouse積分改善更加明顯，在此過程中阿托伐他汀的調(diào)脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用占主導(dǎo)。

同時有研究指出[23]，對于存在頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者小劑量阿托伐他汀或者不應(yīng)用阿托伐他汀者再發(fā)腦梗死概率大于應(yīng)用20 mg/d阿托伐他汀的患者；但是應(yīng)用大劑量阿托伐他汀患者肝功能容易出現(xiàn)異常。本次研究中兩組不良事件發(fā)生情況無明顯差異，考慮本研究樣本量較小，安全性方面尚需進(jìn)一步研究。

本研究通過比較分析不同劑量的阿托伐他汀在合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的高齡骨折患者圍術(shù)期缺血性卒中的療效，得出了一定的結(jié)果，特別是在氧化應(yīng)激反應(yīng)及穩(wěn)定斑塊方面；但是由于本研究樣本量有限，結(jié)論的科學(xué)性存在局限性，尚需要大樣本長期隨訪進(jìn)一步論證。

綜上所述，阿托伐他汀治療合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的高齡骨折患者圍術(shù)期缺血性腦卒中療效可靠，能夠有效改善不穩(wěn)定斑塊面積，減輕患者氧化應(yīng)激損傷，安全可靠，值得臨床借鑒。

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（收稿日期：2018-04-16 本文編輯：金 虹）