二酰甘油激酶ζ功能的研究進(jìn)展

李瑋 崔勝楠 周智輝 董昌虎

[摘要] 二酰甘油激酶ζ（DGKZ）作為Ⅳ型二酰甘油激酶家族（DGKs）同工酶的一種，在細(xì)胞的生命過程中發(fā)揮重要作用。DGKZ基因在真核生物的腦、骨、心臟和免疫系統(tǒng)中表達(dá)，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文將從這四部分對該基因目前的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 二酰甘油激酶家族；DGKZ基因；腫瘤；研究進(jìn)展

[中圖分類號] Q814 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0039-03

[Abstract] Diacylglycerol kinase （DGKZ）， a type Ⅳ diacylglycerol kinase family （DGKs） isoenzyme， plays an important role in the cell′s life process. DGKZ gene， expressed in the brain， bone， heart and immune system of eukaryotes， is closely related to the occurrence and development of tumors. This article will summarize the current research progress of the gene from these four parts.

[Key words] Diacylglycerol kinase family； DGKZ gene； Tumor； Research progress

二酰甘油激酶家族（diacylglycerol kinase，DGKs）在真核生物中控制細(xì)胞的不同生命過程，如細(xì)胞分化、增殖、凋亡和細(xì)胞骨架重組等，能將二酰甘油（diacylglycerol，DAG）磷酸化為磷脂酸（phosphatidic acid，PA）[1]。目前，在哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了α、β、δ、ε、η和θ等共10種DGK同工酶[2-6]。研究[7-8]表明，DGKs不僅能調(diào)節(jié)體內(nèi)外抗原抗體反應(yīng)，還能調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長和侵襲。二酰甘油激酶ζ（DGKZ）主要在腦、骨骼肌、心臟和胸腺中[9]高表達(dá)。本文將DGKZ的功能綜述如下：

1 腦

DGKZ基因主要在小腦、海馬、錐體和齒狀顆粒細(xì)胞、嗅球和致密大腦皮質(zhì)中高表達(dá)[10]。在對小腦長期抑郁癥（long term depression of cerebellum，LTD）的研究[11]中發(fā)現(xiàn)，DGKZ基因通過其錨定功能刺激或抑制蛋白激酶Cα（protein kinase C，PKCα）表達(dá)，從而發(fā)揮精確平衡LTD的作用。DGKZ能誘導(dǎo)腦冷凍損傷時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用[12]。在腦海馬區(qū)缺氧/再灌注模型中，DGKZ會(huì)從細(xì)胞核移位到胞質(zhì)，提示DGKZ基因參與腦缺血性損傷過程[13]。敲除DGKZ基因的U-87MG細(xì)胞株細(xì)胞周期阻滯凋亡增加[14]。DGKZ參與調(diào)節(jié)LTD、抑制神經(jīng)元細(xì)胞增殖，也可能是導(dǎo)致腦海馬區(qū)缺血的一個(gè)重要基因，并且能調(diào)節(jié)腦腫瘤的凋亡。

2 骨

單核成肌細(xì)胞融合成多核肌纖維是骨骼肌形成和生長的重要環(huán)節(jié)。DGKZ基因可以直接和肌營養(yǎng)不良糖蛋白復(fù)合物結(jié)合進(jìn)行空間調(diào)節(jié)使成肌細(xì)胞融合[15]。在成肌細(xì)胞C2C12肌源性分化過程中，核DGKZ增加，表明核DGKZ可能在肌源性分化過程中發(fā)揮一定作用，它與磷脂酰肌醇特異性C磷脂酶CB1（Phospholipase CB1，PLCB1）共同定位并相互作用參與細(xì)胞的增殖和分化[16]。另外，DGKZ基因在破骨細(xì)胞前體中大量表達(dá)，并在蛋白質(zhì)水平下調(diào)導(dǎo)致病理?xiàng)l件下的溶骨性破壞[17]。DGKZ基因缺陷能夠增加對增殖存活細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）的反應(yīng)性，M-CSF能誘導(dǎo)DGKZ基因缺陷小鼠的破骨細(xì)胞分化[18]。此外，DGKZ還能刺激PA激活mTOR信號來誘導(dǎo)骨骼肌肥大[19]。由此可知，DGKZ基因能調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白、破骨細(xì)胞分化和骨骼肌等重要骨組成部分，從而調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)。

3 心臟

DAG主要與蛋白激酶C的C1結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活PKC。PKC在心臟肥大的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[20]。該基因能阻斷壓力超負(fù)荷引起的心肌纖維化，并降低促纖維化基因轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及體內(nèi)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)[21]。DGKZ基因高表達(dá)能抑制DAG-PKC信號通路的活化從而抑制轉(zhuǎn)基因小鼠（Gαq-TG）進(jìn)展為少心力衰竭[22]，并能夠通過延長動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間（APD）來抑制室性心律失常，如快速性室性心律失常（VT）等[23]。此外，DGKZ基因過表達(dá)能激活PKC-ERK-AP1信號通路抑制ET-1誘導(dǎo)的促心肌肥大基因心房利鈉因子（ANF）的表達(dá)[24]。由上可知，DGKZ基因過表達(dá)能夠抑制DAG-PKC信號通路從而減輕心肌肥厚、控制心律失常和減少心力衰竭發(fā)生等。

4 免疫系統(tǒng)

DGKZ在T細(xì)胞活化中作為DAG信號傳導(dǎo)的選擇性負(fù)調(diào)節(jié)劑影響RasGRP和蛋白激酶Cθ的表達(dá)，限制Ras-ERK-PKC信號通路的激活，從而調(diào)控胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞功能[25]。研究發(fā)現(xiàn)，DGKZ缺陷的小鼠細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）具有增強(qiáng)抗病毒和抗腫瘤活性的作用[26]，在病理性細(xì)胞中可能有抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的作用[27]。而在嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）細(xì)胞中，抑制DGKZ基因表達(dá)可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活性，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[28]。miR-34a基因是DGKZ的負(fù)調(diào)節(jié)劑，其能進(jìn)一步刺激再生障礙性貧血患者T細(xì)胞的增殖和活化[29]。

轉(zhuǎn)錄因子p53在協(xié)調(diào)細(xì)胞受到各種刺激時(shí)的作用至關(guān)重要。細(xì)胞質(zhì)中DGKZ可減弱p53介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，表明DGKZ在正常動(dòng)態(tài)平衡和應(yīng)激反應(yīng)過程中作為控制p53功能的前哨基因[30]。轉(zhuǎn)錄因子p53發(fā)揮促細(xì)胞凋亡的作用，核因子κB（NF-κB）發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡作用，DGKZ缺失在基礎(chǔ)和DNA損傷條件下上調(diào)p53蛋白水平，增強(qiáng)NF-κB表達(dá)，從而達(dá)到抑制腫瘤增長的作用[31]。白細(xì)胞介素2（IL-2）和IL-15驅(qū)動(dòng)細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的擴(kuò)增和分化，DGKZ能負(fù)向調(diào)節(jié)先天樣細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的IL-2/IL-15依賴性擴(kuò)增，提示DGKZ的藥理學(xué)操作靶向控制DAG代謝可能是癌癥免疫治療的一個(gè)重要但尚未開發(fā)的領(lǐng)域[32]。

DGKZ基因?qū)γ庖呦到y(tǒng)調(diào)節(jié)起到關(guān)鍵作用，并能調(diào)節(jié)腫瘤增殖的關(guān)鍵基因表達(dá)。B細(xì)胞抗原受體（B cell antigen receptor，BCR）下游的信號傳導(dǎo)也受DGKZ基因的調(diào)控。在沉默DGKZ基因表達(dá)的情況下，通過Ras-ERK MAP激酶途徑的BCR信號傳導(dǎo)的閾值在成熟的濾泡B細(xì)胞中顯著降低，導(dǎo)致體內(nèi)外對抗原的過度反應(yīng)[33]。DGKZ基因在肥大細(xì)胞中也有表達(dá)，該基因能調(diào)節(jié)FcεRI與IgE結(jié)合，使肥大細(xì)胞脫粒和細(xì)胞因子分泌，導(dǎo)致慢性變應(yīng)性炎癥和急性過敏反應(yīng)等[34]。DGKZ基因的負(fù)向調(diào)節(jié)能增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷能力[35]。

綜上所述，DGKZ作為Ⅳ型DGKs同工酶的一種，其過表達(dá)能調(diào)節(jié)小腦抑郁癥、抑制神經(jīng)元細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)心肌肥厚、控制心律失常和減少心力衰竭等，并且能調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，抑制其表達(dá)能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)作用并抑制腫瘤增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯等。然而，二酰甘油激酶家族同工酶之間的協(xié)同作用有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2018-05-22 本文編輯：任 念）