生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療銀屑病研究進(jìn)展

張玲玲 龔 瑜 史玉玲

銀屑病(psoriasis)是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，是在多基因遺傳背景下由T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。我國(guó)流行病學(xué)所得患病率為0.47%[1]。在國(guó)外，歐洲的患病率可達(dá)1%～3%[2]。目前已知參與銀屑病發(fā)病的T細(xì)胞亞群主要有CD4+Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞和Th22 細(xì)胞。

這些T細(xì)胞亞群及其分泌的一系列細(xì)胞因子，形成了銀屑病的炎性病理環(huán)境，從而促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展[3]。針對(duì)重要的免疫發(fā)病環(huán)節(jié)及炎癥介質(zhì)，已經(jīng)研發(fā)出了多種靶向性生物制劑。目前被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療銀屑病的生物制劑根據(jù)其作用機(jī)制分類(lèi)如下：①抑制T細(xì)胞活化制劑：阿法西普(alefacept)、依法利珠單抗(efalizumab)；②腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)拮抗劑:英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)；③IL12/IL23P40亞單位拮抗劑：烏斯奴單抗(ustekinumab)。④抗IL-17A單克隆抗體：secukinumab和ixekizumab。

與傳統(tǒng)的治療藥物相比，生物制劑的優(yōu)勢(shì)在于使中重度銀屑病患者病情得到較快緩解，并阻止疾病的進(jìn)展。此外，治療銀屑病的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、環(huán)孢素(cyclosporine,CsA)、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)等。在眾多的自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病等的臨床研究中,生物制劑和免疫抑制劑的聯(lián)合治療常被證明比單獨(dú)使用生物制劑效果更顯著[2]。以下本文將對(duì)其相互作用機(jī)制，臨床療效及安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物制劑與免疫抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用

1.1 免疫抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué) 免疫抑制劑如MTX、AZA等是通過(guò)肝、腎代謝。MTX被攝取到細(xì)胞中后，轉(zhuǎn)換為MTX-聚谷氨酸，它在組織中停留相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，這允許MTX每周一次給藥[4]。硫唑嘌呤的代謝過(guò)程和MTX類(lèi)似[2]，有數(shù)據(jù)表明，阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗的治療并不會(huì)改變類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)TX的藥代動(dòng)力學(xué)。因此兩者聯(lián)合使用時(shí)并不需要考慮MTX的劑量調(diào)整[5，6]。

1.2 生物制劑的藥代動(dòng)力學(xué) 生物制劑進(jìn)入體內(nèi)后，可經(jīng)過(guò)蛋白質(zhì)水解途徑被人體所清除。MTX和單克隆抗體的聯(lián)合使用明顯減少了英夫利昔單抗，阿達(dá)木單抗和戈利木單抗的清除率，導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)單克隆抗體的暴露量更多[7]。免疫抑制劑對(duì)生物制劑免疫原性有影響，免疫原性指的是抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或者致敏淋巴細(xì)胞的能力。抗藥物抗體(anti-drug antibodies,ADA)的產(chǎn)生和以細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫反應(yīng)都是在治療當(dāng)中不希望出現(xiàn)的。幾乎所有的TNF-α拮抗劑都會(huì)有ADA的產(chǎn)生，免疫抑制劑的使用可以降低所有來(lái)源(嵌合、人源化)的TNF-α拮抗劑的ADA發(fā)生率，他們可以抑制激活的免疫細(xì)胞，因此，MTX、AZA都是作為T(mén)NF-α拮抗的基礎(chǔ)免疫抑制劑[2]。在一項(xiàng)阿達(dá)木治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，將患者分為兩組，聯(lián)合與不聯(lián)合MTX，在28周的治療后，抗阿達(dá)木單抗的發(fā)生率分別為12%和38%[8]。

2 免疫抑制劑和生物制劑聯(lián)合使用的臨床效果

目前的臨床研究表明，生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合使用多集中在依那西普，英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗上。下面重點(diǎn)介紹這三種生物制劑與免疫抑制劑的聯(lián)合治療。

2.1 依那西普(etanercept)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應(yīng)用 依那西普是TNF-α受體可溶性融合蛋白，由人類(lèi)TNF受體P75的細(xì)胞外部分與IgG1的Fc段連接產(chǎn)生，能與可溶性的TNF-α和TNF-β結(jié)合，并使之喪失生物活性。

在依那西普聯(lián)合MTX的試驗(yàn)中，Gottlieb[9]對(duì)比了依那西普聯(lián)合MTX與依那西普單用時(shí)的臨床效果，478例患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index， PASI)評(píng)分≥10，前組239例接受MTX聯(lián)合依那西普，后組單用依那西普。在24周后，前后兩組達(dá)到PASI75的比例分別為77%，60%。在Babino[10]的試驗(yàn)中，對(duì)22例單用依那西普效果不佳的患者聯(lián)用MTX，22周之后PASI評(píng)分由12.5下降為2.5。故對(duì)單用依那西普療效不佳的患者，聯(lián)合免疫抑制可以獲得良好的臨床效果。在Zachariae等[11]的研究當(dāng)中，59例患者被隨機(jī)分為兩組，依那西普組(n=28),依那西普聯(lián)合MTX組(n=31)，24周時(shí)，兩者達(dá)到醫(yī)生對(duì)病情的總體評(píng)價(jià)(Phisician’s Global Assessment ，PGA)清除或者完全清除的比例為37%和67%，兩組安全性的數(shù)據(jù)類(lèi)似?？梢钥吹?，兩者聯(lián)合使用的療效要優(yōu)于單用。同時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒(méi)有增加。

依那西普聯(lián)合CsA治療銀屑病的病例較少，一項(xiàng)[12]兩者聯(lián)合治療7例難治性銀屑病的研究中，患者口服環(huán)孢素A 200 mg/日，注射依那西普50 mg/周，后期進(jìn)行減量維持治療。56周后，患者的PASI評(píng)分下降了93%。聯(lián)合治療改善患者的病情，提高患者生活質(zhì)量。在Yamauchi等[13]的試驗(yàn)中，8例銀屑病患者開(kāi)始時(shí)接受CsA直到達(dá)到PASI50，后期CsA減量并使用依那西普。兩者聯(lián)用期間，銀屑病的皮損并沒(méi)有反彈。說(shuō)明在CsA過(guò)渡到依那西普的治療中，兩者聯(lián)合可以有效的控制銀屑病皮損。

2.2 英夫利昔(infliximab)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應(yīng)用 英夫利西單抗是人鼠嵌合的單克隆抗體。由鼠源性IgG的Fab段與人源性IgG的Fc段嵌合而成，可與TNF-α以1∶2的比例結(jié)合，使其喪失生物學(xué)活性。

在英夫利昔聯(lián)合MTX中，聯(lián)合用藥增加了英夫利昔的臨床效果。但不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒(méi)有增加。有一項(xiàng)多中心[14]銀屑病性關(guān)節(jié)炎的研究，入選100例患者，其中47例患者聯(lián)合用藥。54周時(shí)，聯(lián)合組和單用英夫利昔組達(dá)到銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)下降75%，即PASI75的比例分別為53%、48%。兩組副反應(yīng)的發(fā)生分別為88%、83%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明聯(lián)合MTX增加了英夫利昔的療效。Goedkoop等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，11例銀屑病患者接受英夫利昔聯(lián)合MTX治療，第16周時(shí)，11例患者的PASI評(píng)分平均值從12.3下降到1.8。

2.3 阿達(dá)木(adalimumab)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應(yīng)用 阿達(dá)木單抗是TNF-α的全人源化IgG1單克隆抗體，其半衰期為12～14天，一般第1周起始劑量80 mg皮下注射，第2周40 mg，以后每2周1次40 mg，療效不明顯時(shí)可以每周1次40 mg皮下注射。

阿達(dá)木聯(lián)合MTX治療銀屑病中，De Groot等[16]檢測(cè)了阿達(dá)木聯(lián)合MTX治療的銀屑病皮損，4周之后，CD3，CD68，CD161等炎性標(biāo)記物明顯下降。另外，Karanikolas等報(bào)道了一項(xiàng)[17]試驗(yàn)，病人數(shù)量為55，58和57例，分別接受環(huán)孢素A(2.5～3.75 mg/kg/天)，阿達(dá)木(40 mg兩周一次)和兩者聯(lián)合使用。在12個(gè)月之后，達(dá)到臨床ACR50的比例分別為36%，69%和87%。Gattu[22]對(duì)5例銀屑病患者，初始采用CsA治療，后期在CsA減量的同時(shí)使用阿達(dá)木，在轉(zhuǎn)變期間患者沒(méi)有新的皮損出現(xiàn)。

綜上所述，在現(xiàn)有生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合使用中[19]，大量文獻(xiàn)報(bào)道，生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑效果要優(yōu)于生物制劑單獨(dú)使用。在銀屑病患者從CsA過(guò)渡到生物制劑的過(guò)程中，CsA聯(lián)合依那西普和阿達(dá)木，可以避免病情的加重和新的皮損出現(xiàn)。

生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合使用后療效的增強(qiáng)，我們認(rèn)為可能和聯(lián)用之后患者體內(nèi)單克隆抗體暴露量增多有關(guān)[20]。另外，抗TNF-α抗體清除率下降的可能機(jī)制是在免疫抑制劑存在的情況下，單克隆抗體的免疫原性下降了，從而ADA的產(chǎn)生下降。其它的可能機(jī)制還有單克隆抗體和藥物之間的相互作用，例如MTX下調(diào)Fc受體在單克隆細(xì)胞中的表達(dá)，這可能會(huì)導(dǎo)致抗TNF-α抗體的分布改變等[21]。

3 生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合使用的安全性的評(píng)估

大量的數(shù)據(jù)顯示抗TNF-α藥物的安全性一般是可靠的。罕見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重感染、肺結(jié)核、侵入性的真菌、惡性腫瘤、乙肝炎病毒再激活、肝毒性、心臟衰竭、超敏反應(yīng)、脫髓鞘疾病和狼瘡樣綜合征。但不良反應(yīng)的發(fā)生也和治療隨時(shí)間的變化、疾病相關(guān)的并發(fā)癥、年齡等因素有關(guān)。但這些事件是低頻率的，并且缺乏大量、長(zhǎng)期、相對(duì)可靠的數(shù)據(jù)支持[22]。

此外，前文表明免疫抑制劑和TNF-α拮抗劑的聯(lián)合使用，其不良反應(yīng)的發(fā)生率和生物制劑單用時(shí)基本一致[11,14]。在SONIC等人的試驗(yàn)當(dāng)中[23]，三組病人單用硫唑嘌呤，單用英夫利昔和兩者聯(lián)合，在54周之后，分別有5.6%，4.9%，3.9%的患者發(fā)生了嚴(yán)重感染。這些結(jié)果表明合并治療并沒(méi)有提高嚴(yán)重感染的可能性。在一個(gè)有19 591例患者，用TNF-α拮抗劑治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期試驗(yàn)中[24]，TNF-α拮抗劑聯(lián)合MTX相比MTX單獨(dú)使用，淋巴瘤的發(fā)生率并沒(méi)有提高。以上這些結(jié)果表明聯(lián)合治療并沒(méi)有提高嚴(yán)重感染和腫瘤的發(fā)生率。有試驗(yàn)[25]證實(shí)兩者聯(lián)合發(fā)生嚴(yán)重感染或主要心血管不良事件的概率很低。

4 結(jié)語(yǔ)

銀屑病是多種免疫細(xì)胞和分子參與發(fā)病過(guò)程的免疫異常性疾病。生物制劑針對(duì)發(fā)病機(jī)制中的某些環(huán)節(jié)，在臨床應(yīng)用中顯示出了良好的療效，加用免疫抑制劑可以提高臨床療效，患者達(dá)到PASI50，PASI75的時(shí)間縮短，生物制劑的總使用量減少，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在實(shí)際情況中，醫(yī)生需要結(jié)合患者病情和已有資料來(lái)決定是否聯(lián)合免疫抑制劑。同時(shí)其有效性和安全性仍然需要大量的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，為生物制劑單獨(dú)使用效果不佳的患者用藥提供更確切的參考。

[1] 丁曉嵐,王婷琳,沈佚葳，等.中國(guó)六省市銀屑病流行病學(xué)調(diào)查[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2010,(7):598-601.

[2] Xu Z, Davis HM, Zhou H. Clinical impact of concomitant immunomodulators on biologic therapy: Pharmacokinetics, immunogenicity, efficacy and safety[J]. J Clin Pharmacol,2015,55:60-74.

[3] Karczewski J, Dobrowolska A, Rychlewska-Hanczewska A, et al. New insights into the role of T cells in pathogenesis of psoriasis and psoriatic arthritis[J]. Autoimmunity,2016:1-16.

[4] Nielsen OH, Bjerrum JT, Herfarth H, et al. Recent advances using immunomodulators for inflammatory bowel disease[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2013,53(6):575-588.

[5] West J, Ogston S, Palmer C, et al. Methotrexate in psoriasis under real world conditions: long-term efficacy and tolerability[J]. Br J Dermatol,2016,174(6):1407-1410.

[6] Weisman MH, Moreland LW, Furst DE, et al. Efficacy, pharmacokinetic, and safety assessment of adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, in adults with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate: a pilot study[J]. Clin Ther,2003,25(6):1700-1721.

[7] Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum,1998,41(9):1552-1563.

[8] Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, et al. Clinical response to adalimumab: relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis,2007,66(7):921-926.

[9] Gottlieb A, Langley R, Strober B, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the addition of methotrexate to etanercept in patients with moderate to severe plaque psoriasis[J]. Br J Dermatol,2012,167(3):649-657.

[10] Babino G, Giunta A, Ruzzetti M, et al. Combination therapy with etanercept in psoriasis:retrospective analysis of efficacy and safety outcomes from real-life practice[J]. J Int Med Res,2016,44(1):100-105.

[11] Zachariae C, M?rk NJ, Reunala T, et al. The combination of etanercept and methotrexateincreases the effectiveness of treatment in activepsoriasis despite inadequate effect ofmethotrexate therapy[J]. Acta Derm Venereol,2008,88(5):495-501.

[12] Lee EJ, Shin MK, Kim NI. A clinical trial of combination therapy with etanercept and low dose cyclosporine for the treatment of refractory psoriasis[J]. Ann Dermatol,2010,22(2):138-142.

[13] Yamauchi PS, Lowe NJ. Cessation of cyclosporine therapy by treatment withetanerceptin patients with severe psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol,2006,54(3):135-138.

[14] Kavanaugh A, Krueger GG, Beutler A, et al. Infliximab maintains a high degree of clinical response in patients with active psoriatic arthritis through 1 year of treatment: results from the IMPACT 2 trial[J]. Ann Rheum Dis,2007,66(4):498-505.

[15] Goedkoop AY, Kraan MC, Picavet DI, et al. Deactivation of endothelium and reduction in angiogenesis in psoriatic skin and synovium by lowdose infliximab therapy in combination withstablemethotrexate therapy: a prospective single-centrestudy[J]. Arthritis Res Ther,2004,6(4):326-334.

[16] De Groot M, Teunissen MB, Picavet DI, et al. Adalimumab in combination with methotrexatemore effectively reduces the numbers of differentinflammatory cell types in lesional psoriatic skinthan does single treatment with adalimumab ormethotrexate[J]. Br J Dermatol,2008,158(6):1401.

[17] Karanikolas GN, Koukli EM, Katsalira A, et al. Adalimumab or cyclosporine as monotherapy and in combination in severe psoriatic arthritis: results from a prospective 12-month nonrandomized unblinded clinical trial[J]. J Rheumatol,2011,38(11):2466-2474.

[18] Gattu S,Wu J, Koo J. Can adalimumab make asmooth and easy transition from cyclosporine areality? a case series of successful transitions[J]. Psoriasis Forum,2009,15(2):33-35.

[19] Armstrong AW, Bagel J, Van Voorhees AS, et al. Combining biologic therapies with other systemic treatments in psoriasis: evidence-based, best-practice recommendations from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation[J]. JAMA Dermatol,2015,151(4):432-438.

[20] Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment[J]. Arthritis Rheum,2006,54(1):26-37.

[21] Bunescu A, Seideman P, Lenkei R, et al. Enhanced Fcgamma receptor I, alphaMbeta2 integrin receptor expression by monocytes and neutrophils in rheumatoid arthritis: interaction with platelets[J]. J Rheumatol,2004,31(12):2347-2355.

[22] Jain A, Singh JA. Harms of TNF inhibitors in rheumatic diseases: a focused review of the literature. Immunotherapy[J]. 2013,5(3):265-299.

[23] Cottone M, Papi C, Orlando A. Infliximab, azathioprine or combination therapy in the treatment of active Crohn’sdisease[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2010,4(6):709-712.

[24] Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation[J]. Arthritis Rheum,2007,56(5):1433-1439.

[25] Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial[J]. Ann Rheum Dis,2014,73(6):990-999.