阿達(dá)木單抗治療兒童嚴(yán)重克羅恩病研究進(jìn)展

蔣文良 綜述，毛國其 審校 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院大足醫(yī)院，重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402360)

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種常見于回腸末端、反復(fù)發(fā)作的慢性胃腸道炎癥性疾病，與潰瘍性結(jié)腸炎及未分類炎癥性腸病一起構(gòu)成了炎癥性腸病的疾病譜，近1/4的炎癥性腸病患者在20歲前發(fā)病[1-2]。與成人相比，兒童炎癥性腸病中克羅恩病較潰瘍性結(jié)腸炎更常見，發(fā)病率為4/100 000～7/100 000，且近年來越來越高[3]。兒童克羅恩病病情較嚴(yán)重，激素及免疫抑制劑的使用更常見。目前認(rèn)為，治療克羅恩病有效的生物制劑主要包括TNF-α單克隆抗體(英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、奧那西普和戈利木單抗等)及抗白細(xì)胞黏附分子抗體(那他珠單抗和維多珠單抗)，其中阿達(dá)木單抗作為完全人源化的TNF-α單克隆抗體，既往多用于治療附著點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節(jié)炎，如強(qiáng)直性脊柱關(guān)節(jié)病變[4]；近年來獲得美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)應(yīng)用于中重度兒童克羅恩病的治療，且被歐洲共識指南推薦用于兒童長期活躍性腸道疾病的治療。目前，阿達(dá)木單抗用于治療兒童克羅恩病的相關(guān)文獻(xiàn)十分有限，本文就其機(jī)制、臨床療效及不良反應(yīng)等作一綜述，為臨床提供參考。

1 阿達(dá)木單抗的作用機(jī)制

阿達(dá)木單抗分子量大小為148 kDa，包含1 330個氨基酸殘基，是第一個批準(zhǔn)用于成人及兒童克羅恩病的完全人源化的TNF-α單克隆抗體。該藥物應(yīng)用噬菌體展示技術(shù)，包含人源的重鏈和輕鏈可變區(qū)以及人IgG1：k固定區(qū)，對人TNF-α具有高度特異性[5]。阿達(dá)木單抗能特異性結(jié)合TNF-α，阻止其與細(xì)胞表面TNF受體p55和p75相互作用，還能調(diào)節(jié)TNF誘導(dǎo)的白細(xì)胞遷移相關(guān)黏附分子的表達(dá)[6]。

2 阿達(dá)木單抗在成人克羅恩病中的應(yīng)用

在美國，對于6～17歲的嚴(yán)重克羅恩病患者，阿達(dá)木單抗給藥根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整：≤40 kg，第0周誘導(dǎo)劑量80 mg，第2周40 mg，維持劑量20 mg，每2周一次；>40 kg，第0周160 mg，第2周80 mg，維持劑量40 mg，每2周一次。2016年，一項(xiàng)納入267例克羅恩病患者的臨床研究[7]對阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗進(jìn)行了藥物等效性方面的探討，平均治療時(shí)間為33個月。結(jié)果顯示：英夫利昔組緩解率67.0%，再次切除手術(shù)患者比例19.1%，1年內(nèi)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率29.0%；阿達(dá)木組緩解率78.3%，再次切除手術(shù)患者比例4.4%，1年內(nèi)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率33.0%。除治療時(shí)間外，兩組療效參數(shù)相當(dāng)。而后的研究[8]初步結(jié)果表明，總體20.0%患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，英夫利昔組和阿達(dá)木組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)納入203例克羅恩病患者的臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗劑量遞增療法對阿達(dá)木單抗反應(yīng)喪失的難治性克羅恩病患者有效，特別是在沒有使用過英夫利昔單抗治療的情況下。對于嚴(yán)重成人克羅恩病患者，多需要手術(shù)治療，術(shù)后這類患者復(fù)發(fā)率較高。最近一項(xiàng)Meta分析[10]發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)藥物療法相比，生物制劑療法(英夫利昔單抗及阿達(dá)木單抗)能顯著降低術(shù)后克羅恩病患者復(fù)發(fā)率，且英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的療效相當(dāng)。但有回顧性研究[11]發(fā)現(xiàn)，與英夫利昔單抗相比，阿達(dá)木單抗治療克羅恩病緩解率相當(dāng)，復(fù)發(fā)率更低。

需要注意的是，1/3的克羅恩病患者對生物制劑療法的反應(yīng)較差或不反應(yīng)。最近有學(xué)者提出，將來可能通過檢測基因組或轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物表達(dá)的差異，評估患者對生物制劑療法(阿達(dá)木單抗)的應(yīng)答性，從而制定合理的治療方案[12]。意大利體檢中心一項(xiàng)單中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析[13]也表明，阿達(dá)木單抗在治療的前12個月表現(xiàn)出良好的持久性和安全性，用于早期治療可提高療效并降低不良事件發(fā)生率。但有報(bào)道應(yīng)用阿達(dá)木單抗長期治療克羅恩病有發(fā)生急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。同時(shí)，阿達(dá)木單抗在克羅恩病患者中應(yīng)用越來越多，治療過程中的藥物監(jiān)測逐漸受到關(guān)注，運(yùn)用電噴霧電離液相色譜質(zhì)譜技術(shù)可以量化血漿中阿達(dá)木單抗血藥濃度[16]。此外，阿達(dá)木單抗治療炎癥性腸病反應(yīng)可能與ATG16L1基因有關(guān)，提示遺傳因素也可能影響疾病對該藥的臨床反應(yīng)[17]。

3 阿達(dá)木單抗治療兒童嚴(yán)重克羅恩病相關(guān)研究

3.1 臨床療效

阿達(dá)木單抗主要用于兒童克羅恩病的誘導(dǎo)和維持治療，適用于>6歲中重度克羅恩病患兒，并與激素或免疫調(diào)節(jié)劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤或甲氨蝶呤)作用相當(dāng)。阿達(dá)木單抗治療兒童克羅恩病的思路最早源于一項(xiàng)英夫利昔單抗臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明英夫利昔單抗用于誘導(dǎo)和維持治療兒童中重度克羅恩病有效。阿達(dá)木單抗作為英夫利昔單抗類似物，同樣靶向作用于TNF-α，理論上可能在治療兒童中重度克羅恩病上有一定療效[18]。2009年，美國首次評估了阿達(dá)木單抗治療兒童克羅恩病的臨床療效，之后，前瞻性臨床試驗(yàn)IMAgINE 1及IMAgINE 2對這一問題進(jìn)行了更為深入的探討。Rosh J R等[19]納入115例首次接受阿達(dá)木單抗治療時(shí)年齡<18歲的克羅恩病患者，采用醫(yī)師全面評估(PGA)或兒童克羅恩病活動指數(shù)(PCDAI)評分評估治療結(jié)果，患者臨床緩解反應(yīng)率在第3、6、12個月分別為65%、71%、70%，在不伴激素類藥物治療的基礎(chǔ)上分別為22%、33%、42%，無患者出現(xiàn)惡性腫瘤、嚴(yán)重感染或死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件。IMAgINE 1臨床試驗(yàn)納入PCDAI>30分的患兒188例(包括對其他治療方法反應(yīng)不佳的患兒)，第0周和第2周接受皮下注射阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)治療，第4周開始根據(jù)臨床緩解情況分組治療，維持治療48周，主要終點(diǎn)為第26周的臨床緩解情況(PCDAI≤10分)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共152例(80.9%)完成26周的研究，63例(41.4%)處于臨床緩解期，高劑量組和低劑量組臨床緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[20-21](包括IMAgINE 1)表明，無論年齡大小，與既往使用過生物制劑的患者相比，既往未接觸過生物制劑的患者對阿達(dá)木單抗治療反應(yīng)更好。在IMAgINE 1臨床試驗(yàn)中，部分患者因治療反應(yīng)不佳等原因調(diào)整治療方案為每周給藥一次(升級治療)，劑量不變，分析發(fā)現(xiàn)，這一部分患者的臨床緩解率和治療反應(yīng)率均較每2周一次給藥的患者增加，且不良反應(yīng)發(fā)生率無增加，表明升級治療后，患者能獲得一定臨床益處[22]。完成IMAgINE 1臨床試驗(yàn)的患兒被招募至IMAgINE 2臨床試驗(yàn)中繼續(xù)阿達(dá)木單抗治療，進(jìn)一步評估阿達(dá)木單抗治療中重度克羅恩病患兒的臨床療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在參加IMAgINE 2的100例患兒中，240周時(shí)，41%達(dá)到臨床緩解，48%達(dá)到臨床反應(yīng)，同時(shí)延長治療使患兒生長速度正常化，提示長期阿達(dá)木單抗治療兒童克羅恩病的療效和安全性與IMAgINE 1和成人克羅恩病阿達(dá)木單抗試驗(yàn)結(jié)果一致[23]。深入分析IMAgINE 1及IMAgINE 2的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗治療中重度活動性克羅恩病伴肛瘺的患兒12周時(shí)，肛瘺病情緩解或閉合(按正常病情發(fā)展，可能需要 5年達(dá)到)，表明阿達(dá)木單抗對于中重度克羅恩病伴肛瘺患兒有較好的臨床受益[24]。因此，阿達(dá)木單抗治療嚴(yán)重克羅恩病患兒療效可靠，安全性較好，在其他治療方法反應(yīng)不佳的情況下，可以考慮使用。

3.2 并發(fā)癥及其他反應(yīng)

雖然多項(xiàng)研究表明阿達(dá)木單抗治療嚴(yán)重克羅恩病患兒安全有效，但是部分研究也報(bào)道有一定比例的并發(fā)癥及其他不良反應(yīng)。阿達(dá)木單抗長期應(yīng)用的并發(fā)癥包括感染甚至嚴(yán)重感染、結(jié)核、其他條件感染、乙型肝炎再激活、少數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)病變(中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變)、過敏反應(yīng)、免疫抑制、惡性疾病和異常淋巴細(xì)胞增生、血液學(xué)反應(yīng)、充血性心力衰竭及自身抗體的形成造成自身免疫等情況。此外，還有在成人克羅恩病中，阿達(dá)木單抗長期使用最終導(dǎo)致IgA腎病的情況[25]。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性真實(shí)世界研究[26]則發(fā)現(xiàn)，在成人克羅恩病中，長期使用阿達(dá)木單抗(觀察期 6年)并不會使淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)翻倍。一項(xiàng)納入16例中重度克羅恩病患兒的臨床研究，通過PCDAI評分對療效進(jìn)行評估，采用糞便鈣衛(wèi)蛋白水平對腸道黏膜炎癥進(jìn)行評估，治療12周后，患兒PCDAI評分及糞便鈣衛(wèi)蛋白水平顯著下降，觀察期間有4例行手術(shù)治療，4例報(bào)告不良事件，1例在阿達(dá)木單抗單藥治療4年后出現(xiàn)淋巴瘤[27]。另有臨床研究[28-29]發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗能顯著改善克羅恩病患兒生長發(fā)育情況。

綜上所述，阿達(dá)木單抗治療嚴(yán)重克羅恩病患兒療效可靠，安全性高，同時(shí)能部分逆轉(zhuǎn)疾病本身造成的患兒生長受限，有助患者恢復(fù)正常的生長發(fā)育速度，但長期使用也有一定引起血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因此，如何合理地進(jìn)行減停藥或改換成其他免疫調(diào)節(jié)劑，可能是接下來需要重點(diǎn)關(guān)注的問題，值得進(jìn)一步探索。