潑尼松聯(lián)合沙利度胺治療重度II型麻風(fēng)反應(yīng)療效評價(jià)

盧海洪

II型麻風(fēng)反應(yīng)又稱麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL)，系麻風(fēng)桿菌抗原和相應(yīng)抗體相結(jié)合的免疫復(fù)合物反應(yīng)，屬于體液免疫反應(yīng)。重度II型麻風(fēng)反應(yīng)是指II型麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)生過程中出現(xiàn)水皰、膿皰、潰瘍、壞死性結(jié)節(jié)性紅斑、手足水腫、神經(jīng)炎、虹膜睫狀體炎、睪丸附睪炎同時(shí)伴有發(fā)熱頭暈頭痛等全身癥狀[1]。II型麻風(fēng)反應(yīng)主要發(fā)生在BL、LL患者，未經(jīng)治療、療中甚至完成麻風(fēng)聯(lián)合化療后才發(fā)生，往往反復(fù)發(fā)生。糖皮質(zhì)激素、沙利度胺(反應(yīng)停)、雷公藤、氯法齊明(B-663)、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、己酮可可堿均用作治療II型麻風(fēng)反應(yīng)的藥物[2]，但以上藥物單獨(dú)治療II型麻風(fēng)反應(yīng)特別是重度II型麻風(fēng)反應(yīng)，起效慢且療效并不十分理想。為了探求治療重度II型麻風(fēng)反應(yīng)起效快且療效顯著方法，本研究分析本麻風(fēng)病院2010-2017年采用潑尼松30 mg日1次早晨頓服，同時(shí)給沙利度胺100 mg日1次，日3次口服，待癥狀控制后逐漸減量至停藥，總療程 4個(gè)月，定期觀察評價(jià)重度II型麻風(fēng)反應(yīng)臨床癥狀變化。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)組織病理及細(xì)菌學(xué)檢查確認(rèn)的BL或LL型麻風(fēng)病患者；(2)出現(xiàn)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL)；(3) 水皰或膿皰；(4)結(jié)節(jié)性紅斑破潰；(5)手足水腫；(6)發(fā)熱。凡具備 (1)(2) 合并(3)(4) (5) (6)任一條均可診斷。

1.1.2 一般資料 38例患者均為本麻風(fēng)病院2010-2017年住院的重度II型麻風(fēng)反應(yīng)患者，其中男27例，女11例；年齡18-65歲，LL型麻風(fēng)病患29例，BL型麻風(fēng)病患9例，出現(xiàn)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑伴水皰或膿皰、結(jié)節(jié)性紅斑破潰、手足水腫以及發(fā)熱頭暈頭痛等全身癥狀，病程為3～36天。38例患者中都有不同程度發(fā)熱，伴水皰膿皰患者26例，結(jié)節(jié)性紅斑破潰患者12例，伴手足水腫9例，伴淋巴結(jié)腫大21例，伴神經(jīng)粗大觸痛8例(表1)，為方便觀察，麻風(fēng)反應(yīng)出現(xiàn)前已有明顯感覺和(或)運(yùn)動(dòng)功能障礙患者不在本研究范圍，所選病例均未經(jīng)過抗麻風(fēng)反應(yīng)治療，尤其未經(jīng)系統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素及沙利度胺治療，以及排除了高血壓，糖尿病，胃潰瘍，肺結(jié)核、妊娠等藥物使用禁忌證。

1.2 治療方法 所選病人均采用潑尼松晨間一次頓服法治療，沙利度胺每天分三次口服(第四個(gè)月每天分兩次服)。第 1 月：潑尼松每日30 mg；沙利度胺每日300 mg。第2月潑尼松每日20 mg；沙利度胺每日150 mg。第3月潑尼松每日10 mg；沙利度胺每日75 mg。第4月潑尼松每日5 mg；沙利度胺每日50 mg。療程為4個(gè)月。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 每三天記一次病情記錄，記錄結(jié)節(jié)性紅斑、腫大淋巴結(jié)、皮膚黏膜、頭暈頭痛發(fā)熱變化消退情況。

1.3.2 每周拍照觀察結(jié)節(jié)性紅斑、水皰、膿皰、破潰結(jié)節(jié)、手足水腫的變化情況，破潰結(jié)節(jié)同時(shí)拍有參照標(biāo)尺以示大??；

1.3.3 按照Watson法觀察患者神經(jīng)功能變化，每周檢測1次，結(jié)果逐一填寫于《麻風(fēng)患者畸殘記錄表》[3]。

1.3.3.1 感覺檢查,以園珠筆檢測手掌、足底規(guī)定的10個(gè)測試點(diǎn)。

1.3.3.2 運(yùn)動(dòng)功能檢查 尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、橈神經(jīng)、腓總神經(jīng)所支配的小指內(nèi)收、拇指對掌、腕背屈、足背屈的肌力。

1.3.3.3 神經(jīng)腫大 檢查記錄尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛后神經(jīng)粗大及觸疼情況。

1.4 療效評判標(biāo)準(zhǔn) 在完成4個(gè)月治療后，根據(jù)患者皮膚癥狀黏膜淋巴結(jié)改變情況、神經(jīng)疼痛和功能恢復(fù)狀況等判定療效[4]。治愈：體溫正常，淋巴結(jié)無腫大疼痛，結(jié)節(jié)性紅斑消失，無水皰、膿皰，手足水腫完全消失，無神經(jīng)腫大疼痛，感覺和(或)運(yùn)動(dòng)功能障礙完全恢復(fù)；顯效：體溫正常，淋巴結(jié)無腫大疼痛，結(jié)節(jié)性紅斑消失，無水皰、膿皰，手足水腫完全消失，神經(jīng)疼痛明顯減輕，感覺和(或)運(yùn)動(dòng)功能障礙明顯恢復(fù)；有效：體溫正常，淋巴結(jié)無腫大疼痛，水皰、膿皰、破潰結(jié)節(jié)有好轉(zhuǎn)，結(jié)節(jié)性紅斑有所減少，手足水腫得到改善，神經(jīng)疼痛減輕，感覺和(或)運(yùn)動(dòng)功能障礙有所恢復(fù)；無效：手足水腫，發(fā)熱不退，腫大疼痛淋巴結(jié)無改變、神經(jīng)疼痛較反應(yīng)初期未減輕或加重，感覺和(或)運(yùn)動(dòng)功能障礙與治療前無變化。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 38例重度II型麻風(fēng)反應(yīng)患者中，30例無神經(jīng)損害者全部痊愈，8例伴神經(jīng)損害者中3例痊愈，顯效3例，有效2例。潑尼松聯(lián)合沙利度胺治療重度II型麻風(fēng)反應(yīng)患者總體療效為：痊愈率86.84%、顯效率94.73%，總體有效100%。發(fā)熱頭暈頭痛等全身癥狀消退時(shí)間平均約3天；手足水腫及水皰或膿皰消退時(shí)間平均約7天；破潰的ENL愈合時(shí)間平均約28天；神經(jīng)疼痛消退時(shí)間平均約14天；單純性感覺障礙恢復(fù)時(shí)間最長，平均約3個(gè)月。治療效果詳見表2。

表1 臨床癥狀分析表

注：ENL代表麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑

表2 皮膚黏膜及神經(jīng)損害恢復(fù)分析表

注：ENL代表麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑，治愈標(biāo)準(zhǔn)為:ENL及水皰膿皰完全消失，結(jié)節(jié)性紅斑破潰的皮膚表面愈合、無手足水腫、無腫大淋巴結(jié)，神經(jīng)損害療效評判標(biāo)準(zhǔn)參照前1.4述標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 不良反應(yīng)以及遠(yuǎn)期療效 患者在治療過程中，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素副作用的有：胃痛、胃部不適等癥11例，經(jīng)用奧美拉唑等藥保護(hù)胃黏膜，均有好轉(zhuǎn)；26例患者出現(xiàn)面部多血質(zhì)、滿月臉、體重增加、向心性肥胖等柯興綜合征，停藥后逐漸改善；4例患者出現(xiàn)高血壓，經(jīng)口服降壓藥后血壓均能控制在正常范圍內(nèi)；6例患者在治療過程中出現(xiàn)糠秕孢子菌毛囊炎，經(jīng)外用酮康唑乳膏得到控制。出現(xiàn)沙利度胺(反應(yīng)停)不良反應(yīng)的有：15例患者出現(xiàn)嗜睡，4例出現(xiàn)雙足水腫，因水腫不重沒有利尿消腫，當(dāng)沙利度胺減量到每日150 mg至每日100 mg時(shí)，癥狀逐漸消失。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者均能完成療程為 4個(gè)月的治療。在藥物減量治療過程中，前幾年采用潑尼松與沙利度胺同時(shí)減藥，容易出現(xiàn)病情反跳，表現(xiàn)為身體不適，新長出少量結(jié)節(jié)性紅斑，當(dāng)時(shí)并未加藥量，保持減藥后的量繼續(xù)治療，約7天后結(jié)節(jié)自動(dòng)消退，出現(xiàn)這個(gè)現(xiàn)象可能是由于糖皮質(zhì)激素減量過大有關(guān)(超過原量30%)，后來采用潑尼松與沙利度胺錯(cuò)開2、3天減藥則很少出現(xiàn)類似情況，這可能由于沙利度胺具有免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用，彌補(bǔ)糖皮質(zhì)激素減量過大出現(xiàn)反跳的缺陷?？傊?，按照這個(gè)方案完成治療的38例重度II型麻風(fēng)反應(yīng)患者中，除開2017年有3例觀察不足半年外，其余病例均有6個(gè)月以上的觀察期，這些病人除了2例多菌型患者分別在完成治療后的第4個(gè)月和第6個(gè)月出現(xiàn)II型麻風(fēng)反應(yīng)復(fù)發(fā)外，其余均未見異常。復(fù)發(fā)的2例II型麻風(fēng)反應(yīng)患者僅出現(xiàn)少量的麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑，并沒有出現(xiàn)水皰、膿皰、潰瘍、結(jié)節(jié)性壞死破潰、手足水腫等重度II型反應(yīng)，因此筆者認(rèn)為潑尼松聯(lián)合沙利度胺治療重度II型麻風(fēng)反應(yīng)遠(yuǎn)期療效是好的。

3 討論

II型麻風(fēng)反應(yīng)(麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑， ENL)目前認(rèn)為是由麻風(fēng)桿菌抗原、免疫球蛋白和補(bǔ)體構(gòu)成的免疫復(fù)合物反應(yīng)[5]，免疫復(fù)合物的體內(nèi)沉積是ENL產(chǎn)生和發(fā)展的主要因素，在實(shí)施MDT治療期間，麻風(fēng)桿菌釋放大量抗原，隨后與相應(yīng)抗體結(jié)合，形成抗原抗體復(fù)合物沉積于血管等組織中，激活補(bǔ)體并產(chǎn)生多種生物效應(yīng)因子，在沉積部位形成炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致皮膚、神經(jīng)、血管等組織嚴(yán)重?fù)p害[6]，出現(xiàn)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、水皰、膿皰、潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑破潰壞死、手足水腫以及發(fā)熱頭暈頭痛等全身癥狀。糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎、抗纖維和免疫抑制作用，能較快地減輕炎癥反應(yīng)及組織水腫，改善神經(jīng)軸漿流及血液循環(huán)，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。沙利度胺(反應(yīng)停)有免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用，通過穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞趨化性，產(chǎn)生抗炎作用，是治療II型麻風(fēng)反應(yīng)首選藥。潑尼松聯(lián)合沙利度胺具有更強(qiáng)的抗炎、抗纖維和免疫抑制作用，能較快地減輕炎癥反應(yīng)及組織水腫，使重度II型麻風(fēng)反應(yīng)中的結(jié)節(jié)性紅斑、手足水腫等癥狀得到快速消除。神經(jīng)功能損害發(fā)生的時(shí)間越短，使用潑尼松治療的效果越好[7]，而且潑尼松晨間一次頓服法對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小，最大限度保護(hù)了病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，在糖皮質(zhì)激素減量治療過程中對防止出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素撤退綜合征及病情反彈起到一定作用。重度II型麻風(fēng)反應(yīng)患者若不及時(shí)治療，皮損可此起彼伏，遷徙數(shù)月或數(shù)年，變成慢性反復(fù)發(fā)作，給患者健康帶來較大損害，筆者認(rèn)為：重度II型麻風(fēng)反應(yīng)必須快速處理，而快速處理療效較好的方案就是潑尼松、沙利度胺聯(lián)合治療，對于實(shí)施麻風(fēng)聯(lián)合化療前及聯(lián)合化療過程中的重度II型麻風(fēng)反應(yīng)患者，要同時(shí)用抗麻風(fēng)藥物治療，對完成麻風(fēng)聯(lián)合化療后的患者，可根據(jù)具體情況酌情給抗麻風(fēng)藥物治療 ，但筆者經(jīng)過多年觀察，完成麻風(fēng)聯(lián)合化療后的患者使用糖皮質(zhì)激素即使不繼續(xù)給予抗麻風(fēng)藥物治療，約5年麻風(fēng)查菌也基本轉(zhuǎn)陰。本治療方案利用沙利度胺具有免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用，彌補(bǔ)糖皮質(zhì)激素減量過大出現(xiàn)病情反跳的缺陷，即達(dá)到縮短療程又能減少糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)作用，可作為治療重度II型麻風(fēng)反應(yīng)首選方案。

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