肝門部膽管癌外科治療進(jìn)展

程晉坤　謝琴芬　鄭樹森

肝門部膽管癌是膽道腫瘤中最常見的類型，約占所有膽道腫瘤的60%～70%[1]，是指原發(fā)于膽囊管開口以上至左、右肝管起始部之間的黏膜上皮癌。肝門部膽管癌外科手術(shù)后并發(fā)癥多，患者預(yù)后差，肝功能衰竭和感染為其術(shù)后死亡的常見原因。肝門部膽管癌位置隱蔽，早期不易發(fā)現(xiàn)，患者往往因出現(xiàn)黃疸、腹痛等癥狀時(shí)才就診。目前，手術(shù)切除被認(rèn)為是肝門部膽管癌唯一有效的治療方法，但是在術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)切除范圍等方面存在爭(zhēng)議[2]。本文就肝門部膽管癌外科治療進(jìn)展綜述如下。

1　術(shù)前診斷

肝門部膽管癌早期臨床癥狀不典型，患者出現(xiàn)上腹痛、黃疸等癥狀多已是中、晚期。其早期診斷主要依賴影像學(xué)檢查。B超檢查簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)，可通過(guò)顯示肝內(nèi)外膽管的擴(kuò)張或閉塞情況對(duì)腫塊進(jìn)行初步定位，但不易早期發(fā)現(xiàn)肝臟、腹腔和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CT檢查可以描述膽管梗阻水平與范圍，對(duì)梗阻部位進(jìn)行精確定位，較好地判斷腫瘤的浸潤(rùn)范圍及血管侵犯情況，尤其對(duì)評(píng)價(jià)肝動(dòng)脈、門靜脈是否受侵犯具有重要價(jià)值。磁共振胰膽管造影（MRCP）亦為無(wú)創(chuàng)性檢查，可以清楚地顯示膽道的全貌，不受對(duì)比劑分布不均的影響，而且無(wú)并發(fā)癥，但缺點(diǎn)是不能在診斷的同時(shí)行介入治療。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）與經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（PTC）檢查相對(duì)于MRCP的最大優(yōu)勢(shì)為可在膽道造影的同時(shí)進(jìn)行膽道引流或獲取組織標(biāo)本，但兩者均為有創(chuàng)性操作，可能誘發(fā)膽道出血、膽管炎、胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此受到一定的應(yīng)用限制。正電子發(fā)射斷層顯像（PET/CT）檢查在肝門部膽管癌中的診斷價(jià)值仍局限于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌的篩查，鑒于其價(jià)格昂貴，目前對(duì)早、中期肝門部膽管癌患者不常規(guī)行此檢查。

2　從姑息性治療到根治性手術(shù)切除

20世紀(jì)70年代中期之前，由于術(shù)前高分辨率的影像學(xué)檢查還未成為輔助診斷的重要部分，手術(shù)者無(wú)法對(duì)疾病的程度及可切除性進(jìn)行評(píng)估，術(shù)中膽管造影和腫瘤活組織檢查是唯一診斷工具。此外，肝門部膽管癌通常被認(rèn)為是不可切除的，主要采取姑息性治療，如膽腸吻合、膽囊切除術(shù)和T管置入、膽囊造口引流等[3-4]，目的是改善患者的膽道梗阻癥狀，提高生活質(zhì)量。

隨著經(jīng)驗(yàn)的不斷積累和知識(shí)的不斷豐富，Bismuth和Corlette于1975年提出肝門部膽管癌可按照膽管內(nèi)的浸潤(rùn)程度進(jìn)行分型[5]。Ⅰ型：腫瘤位于肝總管，未侵犯左右肝管匯合部。Ⅱ型：腫瘤侵犯匯合部，未侵犯左或右肝管。Ⅲa型：已侵犯右肝管；Ⅲb型：已侵犯左肝管。Ⅳ型：同時(shí)侵犯左右肝管。這一理論被一直沿用至今，為肝門部膽管癌的手術(shù)切除提供了良好的理論支持。經(jīng)研究表明，根治性手術(shù)切除患者病死率約為40%，而姑息性治療的術(shù)后病死率則高達(dá)75%[6-7]。因此，臨床普遍認(rèn)為姑息性治療對(duì)肝門部膽管癌患者是無(wú)益的。筆者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腫瘤侵犯肝動(dòng)脈或者無(wú)法根治切除的患者行姑息性切除術(shù)，行膽腸吻合以減輕黃疸，術(shù)后再行化療也能有益于患者，然而尚需臨床循證。

3　術(shù)前準(zhǔn)備

3.1術(shù)前減輕黃疸黃疸是肝門部膽管癌最常見的癥狀之一，甚至有些患者直至出現(xiàn)中、重度黃疸才就診。重度黃疸可影響肝、腎功能，抑制術(shù)后肝臟再生，并引起凝血功能障礙等多種病理生理改變，增加了患者圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，是否需要在術(shù)前行減輕黃疸處理，改善肝功能，一直是外科醫(yī)生討論的焦點(diǎn)。梗阻性黃疸術(shù)前減輕黃疸引流方式分為經(jīng)內(nèi)鏡行經(jīng)鼻膽管引流（ENBD）、膽管支架植入術(shù)和經(jīng)皮肝穿刺膽管引流（PTCD），但對(duì)于如何選用這幾種方式目前臨床也存在爭(zhēng)議。還有專家指出，術(shù)前減輕黃疸引流并不能改善患者術(shù)后生存率，反而增加了膽道感染、膽瘺、胰瘺、出血等并發(fā)癥，并延長(zhǎng)了術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間[8-9]。黃志強(qiáng)[10]認(rèn)為，對(duì)于術(shù)前TBil≥400μmol/L的患者，手術(shù)前應(yīng)先行PTCD減輕黃疸，2～3周后再行手術(shù)，可明顯降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。因此目前臨床普遍認(rèn)為，術(shù)前膽管引流應(yīng)選擇性應(yīng)用于臨床上有明顯黃疸以及術(shù)前有明確的膽管梗阻的患者。筆者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前膽管炎及剩余殘肝體積會(huì)影響術(shù)后肝功能恢復(fù)，術(shù)前減輕黃疸可最大程度地改善殘肝功能；術(shù)前梗阻性黃疸較重的患者推薦應(yīng)用PTCD或ENBD減輕黃疸，若術(shù)前有膽管炎發(fā)作，需控制感染后再考慮手術(shù)。

3.2術(shù)前門靜脈栓塞肝門部膽管癌患者常合并嚴(yán)重的肝、腎功能損害，肝臟儲(chǔ)備功能減弱，而肝門膽管癌又常需要聯(lián)合肝部分切除。擴(kuò)大肝切除的患者仍然有較高的并發(fā)癥發(fā)生率。20世紀(jì)90年代，日本學(xué)者M(jìn)akuuchi等[11]最早將門靜脈栓塞作為肝門部膽管癌患者的術(shù)前處理應(yīng)用于臨床，可使廣泛肝葉切除患者從中獲益，防止廣泛肝葉切除所致殘肝體積過(guò)小。同時(shí)，研究顯示肝門部膽管癌術(shù)前門靜脈栓塞可以擴(kuò)大肝切除手術(shù)的手術(shù)指征、增加手術(shù)安全性和手術(shù)切除率，降低手術(shù)病死率[12-14]。日本名古屋大學(xué)進(jìn)行了353例肝門部膽管癌患者擴(kuò)大肝切除術(shù)前采取門靜脈栓塞的研究，其中可切除率達(dá)83%，而病死率僅為4%，5年生存率為40%[14]。大部分患者行門靜脈栓塞術(shù)后預(yù)保留肝葉增生良好，代償能力提高，增加了肝大部切除術(shù)的安全性，提高根治性切除率。術(shù)前未進(jìn)行門靜脈栓塞的患者術(shù)后肝臟殘余體積減小，發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高[15]。因此，對(duì)肝門部膽管癌患者根據(jù)具體情況術(shù)前選擇性應(yīng)用門靜脈栓塞術(shù)可以減少圍術(shù)期并發(fā)癥，提高患者遠(yuǎn)期生存率，改善長(zhǎng)期預(yù)后[16]。

術(shù)前門靜脈栓塞雖然可以使保留側(cè)肝臟再生，但是仍存在部分患者不能達(dá)到預(yù)期增生的要求，即使達(dá)到要求，一般也需2個(gè)月左右，部分患者因此喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）被認(rèn)為是可促進(jìn)剩余肝臟再生的有效方法，可短時(shí)期內(nèi)使肝臟迅速增生，但該方法的術(shù)后并發(fā)癥如膽瘺、敗血癥等發(fā)生率明顯高于前者[17]。對(duì)于合并梗阻性黃疸的患者，特別是已存在肝硬化等肝臟基礎(chǔ)疾病的患者，ALPPS的效果及安全性尚需臨床觀察。目前，ALPPS并不能完全取代門靜脈栓塞，但已成為一種提高肝臟手術(shù)切除率的有效方法[17]。

4　手術(shù)切除策略

目前，手術(shù)切除被臨床公認(rèn)為肝門部膽管癌患者提高長(zhǎng)期生存和實(shí)現(xiàn)良好預(yù)后的最佳方法。根據(jù)手術(shù)切緣有無(wú)癌細(xì)胞殘留，手術(shù)切除可分為：R0切除，鏡下切緣無(wú)癌細(xì)胞；R1切除，鏡下見切緣有癌細(xì)胞；R2切除，肉眼可見切緣有癌細(xì)胞。肝門部膽管癌的手術(shù)切除目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)腫瘤的R0切除。

相對(duì)于分別采用肝切除術(shù)和胰十二指腸切除術(shù)治療的肝內(nèi)和遠(yuǎn)端膽管癌，肝門部膽管癌的手術(shù)方式選擇更加多樣化。根據(jù)腫瘤的位置和分期，肝門部膽管癌可采用局部膽管切除、聯(lián)合大塊肝葉切除、聯(lián)合血管切除，甚至肝移植等[18]，一般認(rèn)為單獨(dú)的肝外膽管切除僅適于Bismuth分型為Ⅰ型和部分Ⅱ型的患者。還有研究認(rèn)為聯(lián)合肝葉切除患者術(shù)后生存時(shí)間要優(yōu)于局部膽管切除[19]。

4.1聯(lián)合肝葉切除聯(lián)合肝葉切除的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)肝門部膽管癌的R0切除。研究表明，術(shù)中聯(lián)合肝葉切除與腫瘤切緣陰性率密切相關(guān)，可大大提高腫瘤的R0切除率和患者的生存率[20]。肝外膽管切除聯(lián)合肝葉切除現(xiàn)已逐漸被臨床接受，成為肝門部膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[21]。雖然聯(lián)合肝葉切除被廣泛應(yīng)用于Ⅲ、Ⅳ型肝門部膽管癌，但聯(lián)合肝葉切除是否有利于Ⅰ型和Ⅱ型患者尚有很大的爭(zhēng)議。對(duì)于Ⅰ型和Ⅱ型腫瘤，聯(lián)合切除肝5段和4b段是常用選擇，可以足夠保證手術(shù)切緣的陰性[22]，但還需進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)Ⅰ型和Ⅱ型腫瘤的手術(shù)切除策略。

4.2合并肝尾狀葉切除肝尾狀葉由于其特殊的解剖部位，其膽管匯入肝門部膽管，易被腫瘤侵犯，并且亦是腫瘤復(fù)發(fā)的常見部位。臨床上認(rèn)為，肝門膽管癌的手術(shù)治療上應(yīng)聯(lián)合肝尾狀葉切除，以提高R0切除率[23]。未進(jìn)行肝尾狀葉切除的患者5年生存率為5%，進(jìn)行肝尾狀葉切除的患者5年生存率高達(dá)40%[24]，這在腫瘤學(xué)上具有里程碑式的意義。也有研究指出，常規(guī)進(jìn)行肝尾狀葉切除會(huì)提高R0切除率，但不明顯增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。

對(duì)于Ⅲ、Ⅳ型肝門部膽管癌患者，目前臨床多主張常規(guī)聯(lián)合肝尾狀葉的半肝或擴(kuò)大半肝切除術(shù)，可以提高Ⅲ、Ⅳ型的根治性切除率[26]。但是，對(duì)于Ⅰ、Ⅱ型肝門部膽管癌，日本學(xué)者多主張BismuthⅠ、Ⅱ型常規(guī)行肝尾狀葉切除，以進(jìn)一步保證切緣陰性而實(shí)現(xiàn)更高的R0切除率，肝門部膽管癌聯(lián)合肝尾狀葉切除的R0切除率高達(dá)98%[27]。而黃志強(qiáng)[10]認(rèn)為BismuthⅠ、Ⅱ型只應(yīng)在適當(dāng)部位切除肝尾狀葉膽管，而當(dāng)肝尾狀葉已受累時(shí)才需將尾狀葉整塊切除。因此，是否進(jìn)行肝尾狀葉切除還需更多的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。筆者所在單位發(fā)現(xiàn)，尾狀葉切除是R0切除的關(guān)鍵，可顯著提高患者術(shù)后生存率，對(duì)BismuthⅠ、Ⅱ型的患者也常聯(lián)合肝尾狀葉切除，當(dāng)然這尚需循證支持。

4.3聯(lián)合血管切除肝門部膽管癌的解剖位置靠近門靜脈和肝動(dòng)脈，這些血管結(jié)構(gòu)經(jīng)常受到腫瘤侵犯。早期，若腫瘤侵犯這些血管，則被認(rèn)為是根治性手術(shù)的禁忌證，視為不可切除[28]。1984年，Beazley等[29]在16例患者中進(jìn)行了3例門靜脈切除重建，圍術(shù)期病死率達(dá)30%。

隨著臨床對(duì)肝門部膽管癌認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及術(shù)前評(píng)估手段和手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，使得伴有血管侵犯的肝門部膽管癌實(shí)現(xiàn)根治性切除成為可能。合并血管切除與重建可以顯著提高肝門部膽管癌的手術(shù)切除率，并達(dá)到R0切除，有效提高患者術(shù)后5年生存率[30]。郁曉峰等[31]系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外多個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估聯(lián)合血管切除的安全性及療效，分析后指出當(dāng)被侵犯血管僅限于門靜脈時(shí)，行手術(shù)聯(lián)合血管切除以達(dá)到R0切除是可以考慮的。潘海燕等[32]在進(jìn)行肝門部膽管癌根治術(shù)聯(lián)合血管切除后血管重建的11例病例臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期無(wú)一例死亡及發(fā)生肝功能衰竭，術(shù)后病理根治性切除率達(dá)100%。這說(shuō)明，肝門部膽管癌聯(lián)合血管切除是可行的，不僅可以提高手術(shù)切除率，而且有助于提高患者術(shù)后生存率。

然而，臨床對(duì)于聯(lián)合肝動(dòng)脈切除重建在肝門部膽管癌外科治療中的應(yīng)用目前尚存爭(zhēng)議。有研究表明，肝動(dòng)脈切除重建并未使肝門部膽管癌患者在生存時(shí)間上受益，相反，該部分患者的血管并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后病死率均會(huì)上升，且患者術(shù)后發(fā)生吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)提高[33]。盡管總體效果不佳，但是臨床上也存在生存時(shí)間遠(yuǎn)超預(yù)期的聯(lián)合肝動(dòng)脈切除重建的患者，因此，要根據(jù)術(shù)前評(píng)估及術(shù)中探查、患者意愿等多方面行綜合評(píng)估[34]。根據(jù)筆者團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)，聯(lián)合動(dòng)脈切除重建會(huì)使得患者術(shù)后血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)加大，若有肝動(dòng)脈侵犯，術(shù)中可行姑息性切除，保留肝動(dòng)脈，術(shù)后再行化療。

5　肝移植

肝移植由于是整塊切除肝臟，理論上可以提高肝門部膽管癌的根治率，為不能切除的肝門部膽管癌患者提供了一個(gè)根治性切除的機(jī)會(huì)，但早期實(shí)行的肝移植對(duì)肝門部膽管癌的療效并不盡如人意[35]。近幾年，隨著臨床技術(shù)的提高，采用肝移植術(shù)前給予新輔助放化療的術(shù)前綜合治療方案，肝門部膽管癌患者5年生存率可達(dá)65%[36]。初步的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，新輔助治療加肝移植對(duì)肝門部膽管癌治療有積極作用，但是肝移植治療肝門部膽管癌有著嚴(yán)格的指征，其治療策略也未達(dá)到廣泛共識(shí)。對(duì)于無(wú)法R0切除，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝門部膽管癌患者，筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為可考慮行肝移植術(shù)，術(shù)前先行新輔助放化療，部分患者肝移植術(shù)后可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存活。

6　輔助治療

輔助治療目前仍以放療或放化療為主，常用于膽管癌靜脈化療的是5-氟尿嘧啶和吉西他濱，其中吉西他濱是目前認(rèn)為最有效的單用藥物。最常見的放療形式是外放射治療，但放化療的效果仍值得探討。目前正在進(jìn)行的基礎(chǔ)研究中，針對(duì)某些癌基因的靶向藥物如表皮生長(zhǎng)因子受體競(jìng)爭(zhēng)性抗體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體等對(duì)膽管癌具有一定療效。隨著研究的進(jìn)一步深入，針對(duì)癌基因的靶向治療將會(huì)應(yīng)用于更多的肝門部膽管癌患者[37]。

7　小結(jié)

目前，外科手術(shù)切除仍是肝門膽管癌的主要治療方案。為提高肝門部膽管癌手術(shù)治療效果，外科切除的策略和理念也在近幾年不斷發(fā)展，其中也達(dá)成了一些共識(shí)，如以R0切除為目標(biāo)、常規(guī)的肝尾狀葉切除以及聯(lián)合肝葉切除，當(dāng)門靜脈受侵犯時(shí)，也可合并門靜脈切除。肝移植在高選擇性人群中也有著可觀的治療結(jié)果。然而，其中也不乏存在一些爭(zhēng)議需要大量試驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)，進(jìn)而不斷優(yōu)化肝門部膽管癌的治療策略?？傊?，未來(lái)肝門部膽管癌治療趨勢(shì)為在盡可能減少肝臟損傷的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的R0切除，這也是肝膽胰外科今后需共同努力的目標(biāo)。

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