骨癌痛中西醫(yī)療法研究進展

潘寧芳 胡華輝 杜偉斌 沈福祥

臨床疼痛的治療已被列入世界范圍內解決腫瘤問題的四個重點之一，骨癌痛是腫瘤患者中較常出現(xiàn)的轉移性疼痛，是造成腫瘤患者生存質量降低的主要原因，據(jù)統(tǒng)計，在肺癌、乳腺癌和前列腺癌等惡性腫瘤中常見骨轉移的發(fā)生率分別高達30～40%、65～75%、65～75%[1]，并且早中期癌癥患者中約有40%患者經歷著不同程度的骨痛[2]，在晚期癌癥患者中，這個數(shù)據(jù)則高達60～84%[3]。對于骨癌痛的治療，常規(guī)的療法即1986世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的癌癥三階梯止痛療法，但該療法不良反應較多且長期使用容易產生嗎啡耐受，研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，嗎啡為主的阿片類藥物耐受發(fā)生率為35%～57%。因此在骨癌痛治療中如何緩解嗎啡耐受，尋求替代鎮(zhèn)痛療法，成為骨癌痛治療的研究方向，本文就近幾年治療骨癌痛的中西醫(yī)療法做一綜述。

1 骨癌痛的西醫(yī)療法

骨癌痛發(fā)病機制尚未完全明確。研究[5]發(fā)現(xiàn)，骨癌痛的致痛因素有骨破壞、腫瘤細胞和其周邊相關細胞釋放的因子等。目前西醫(yī)對骨癌痛的治療主要是采用能減輕阿片耐受的藥物聯(lián)合阿片類藥物應用以達到鎮(zhèn)痛和（或）延緩阿片耐受的作用。

1.1 雙膦酸鹽類藥物 雙膦酸鹽類藥物是一種人工合成的、可與含鈣晶體高度親和的焦磷酸鹽類似物，其抗骨吸收功能強，可用于治療骨質疏松癥、晚期腫瘤骨轉移等代謝性骨病[6]?，F(xiàn)常用的為唑來膦酸，為第三代雙膦酸，可以抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收，并且可通過抑制甲醛戊酸通路中的酶系，抑制類異戊二烯的生物合成，從而誘導破骨細胞的凋亡[7]。目前，唑來膦酸已被美國臨床腫瘤協(xié)會推薦為骨轉移瘤的一線治療藥物[8]。楊梅等[7]研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸在治療乳腺癌骨轉移癌性骨痛時起到積極作用，可預防骨相關事件發(fā)生，在使用唑來膦酸治療的81例乳腺癌骨轉移導致的中重度骨痛中臨床有效率達77.4%。李靜等[9]研究得出唑來膦酸聯(lián)合美施康定能減少美施康定的用量，有效控制骨癌痛。王娟毅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸聯(lián)合放射治療治療骨癌痛的有效率（90.1%）明顯高于單純放射治療（76.9%）。相較于嗎啡為主的阿片類藥物，唑來膦酸為主的雙膦酸鹽類藥物具有良好的耐受性，不良反應和毒副作用更少，但其仍有引起低血鈣、紅斑樣皮膚反應、腎毒性等不良反應的報道[11]。

1.2 作用于受體類藥物 骨癌痛包含神經病理性疼痛和炎性痛兩種疼痛性質,其疼痛程度與膽堿能神經及其受體有關[5]。常用的嗎啡是阿片受體激動劑，為治療骨癌痛的基礎藥物，主要是通過作用于中樞和外周的μ阿片類受體（MOR）使細胞膜超極化,降低神經元興奮性,減少神經元軸突末梢神經遞質的釋放，從而阻斷神經沖動的傳遞,起到鎮(zhèn)痛作用，但長期應用嗎啡會出現(xiàn)耐受性及身體依賴性[12]。

丁丙諾啡為μ阿片受體的部分激動劑，對于阿片受體有激動-拮抗性。武林鑫等[13]用丁丙諾啡與嗎啡聯(lián)合應用于骨癌痛大鼠治療發(fā)現(xiàn)兩者鎮(zhèn)痛作用相似，各聯(lián)合用藥組與嗎啡單獨用藥組給藥后痛閾差異均無統(tǒng)計學意義，但丁丙諾啡與嗎啡聯(lián)合應用，可延緩嗎啡耐受的形成。周亮等[14]用不同劑量丁丙諾啡與嗎啡聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)低劑量丁丙諾啡可延緩骨癌痛大鼠嗎啡耐受，其機制可能是通過抑制中腦導水管周圍灰質（PAG）和藍斑（LC）以及腰段脊髓MOR的下調以及LC和腰段脊髓κ阿片受體（KOR）的上調來實現(xiàn)。

東莨菪堿為非選擇性M受體拮抗劑,有改善微循環(huán)、中樞鎮(zhèn)靜、抑制痙攣等作用，已廣泛應用于阿片類藥物濫用的戒斷治療。周華成等[15]通過觀察腹腔內注射毒蕈堿受體拮抗劑東莨菪堿對骨癌痛鼠嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響，發(fā)現(xiàn)在復合毒蕈堿受體拮抗劑東莨菪堿（0.5mg/kg）后，嗎啡的鎮(zhèn)痛效果得到提高，但單獨應用東莨菪堿未見有鎮(zhèn)痛效果，因此，認為在骨癌痛模型大鼠中，聯(lián)合使用小劑量東莨菪堿（0.5 mg/kg）增強了嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。

骨癌性疼痛臨床難以得到有效緩解，其發(fā)病機制復雜多樣。為尋求更多更優(yōu)的治療方案，研究者已把作用于骨癌痛發(fā)病機制的相關受體、通路和參與的細胞因子的藥物作為新的研究方向[14-17]。但目前該類研究相關文獻結果仍較少，其結果還有待進一步研究與驗證。

1.3 抗癲癇類藥物 骨癌痛既與炎癥痛和神經病理性痛有所聯(lián)系又有區(qū)別，其產生和維持涉及的腫瘤細胞種類、發(fā)生部位及骨破壞的嚴重程度與以上兩種性質的病理疼痛均不相同[18-19]。學者們多主張聯(lián)合用藥，其中阿片類藥物聯(lián)合抗驚癲癇藥物比較常見。

普瑞巴林是一種新型抗癲癇藥物，為抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，對于治療神經病理痛也有較好療效。姜迎海等[20]發(fā)現(xiàn)，鞘內注射普瑞巴林復合嗎啡可提高骨癌痛大鼠的機械縮足閾和熱刺激縮足閾，對骨癌痛大鼠有較好的鎮(zhèn)痛作用。曹啟旺等[21]將42例轉移性骨癌痛患者隨機分為安慰劑聯(lián)合硫酸嗎啡控釋片治療組（A組）和普瑞巴林聯(lián)合硫酸嗎啡控釋片治療組（B組），研究結果發(fā)現(xiàn)B組較A組疼痛視覺模擬評分（VAS）、暴發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均顯著降低，且B組患者硫酸嗎啡控釋片日均用量及不良反應發(fā)生率均明顯低于A組，從而說明普瑞巴林聯(lián)合硫酸嗎啡控釋片能有效減輕轉移性骨癌痛，并可減少嗎啡控釋片用量及不良反應。加巴噴丁也是一種屬于GABA衍生物成員的新型抗癲癇藥，臨床上多用于治療神經病理痛。蘇琳等[22]對臨床80例骨癌痛患者治療發(fā)現(xiàn)，芬太尼貼劑聯(lián)合加巴噴丁可有效緩解骨癌痛，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純使用芬太尼貼劑。

2 骨癌痛的中醫(yī)療法

骨癌屬中醫(yī)“骨疽”、“骨蝕”、“骨痹”、“骨瘤”、“石癰”、“石瘤”等范疇。《靈樞·刺節(jié)真邪論》：“骨疼而肉枯，內傷骨為骨蝕，為昔瘤，以手按之堅，有所結，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨疽?！笨梢娭嗅t(yī)對骨癌及其疼痛的認識較早。中醫(yī)認為，不通則痛，通則不痛。而疼痛又有虛實之分，因實者謂“不通則痛”，因虛者謂“不榮則痛”。骨癌痛發(fā)展到后期多虛實夾雜。

2.1 中藥外用 王方圓等[23]研究通絡散結凝膠外用對骨癌痛的影響，結果發(fā)現(xiàn)中藥組大鼠體質量、熱痛覺縮足潛伏期、機械性痛覺50%縮足閾值、患肢承重、脛骨骨密度在第16～21天時顯著高于安慰劑組（P＜0.05或P＜0.01），中藥組造模第16～20天自發(fā)性疼痛評分低于安慰劑組（P＜0.01），說明通絡散結凝膠外用不但能顯著改善骨癌痛大鼠自發(fā)性疼痛、機械痛和熱痛覺，還可以改善骨癌痛大鼠一般狀況、體質量及患肢承重及骨密度。

中藥止痛巴布貼采用傳統(tǒng)中藥配方，并結合現(xiàn)代巴布劑工藝，制成外用中藥止痛貼，具有活血化瘀、行氣止痛、通絡散結的功效。戰(zhàn)祥毅等[24]研究發(fā)現(xiàn)，中藥止痛巴布貼治療疼痛有確切的療效。姜涌等[25]進一步觀察中藥止痛巴布貼對骨癌痛大鼠痛行為及脊髓背角神經節(jié)即刻早期基因（c-fos）表達的影響，發(fā)現(xiàn)中藥止痛巴布貼對骨癌痛有比較明顯的鎮(zhèn)痛作用，其作用是通過減少脊髓初級中樞c-fos的表達，從而改善中樞敏化來發(fā)揮其鎮(zhèn)痛效果。

中藥外用膏劑在臨床和實驗研究中均發(fā)現(xiàn)對骨癌痛有很好的止痛作用。肖俐等[26]用川烏、草烏、細辛、丁香、延胡索、川椒、桂枝、沒藥、干蟾皮、桂枝、全蝎、蜈蚣等制成溫陽行氣膏外用，治療骨轉移疼痛患者20例，總有效率在80%以上。劉耀等[27]對肺癌股骨癌痛模型小鼠研究發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛膏對癌痛小鼠治療有效，能夠減輕痛行為，延緩骨破壞，其鎮(zhèn)痛機制可能與外周和中樞機制共同參與有關。

2.2 針刺療法 針刺是一種簡便安全有效的中醫(yī)鎮(zhèn)痛療法，電針在傳統(tǒng)針刺基礎上，結合電刺激的現(xiàn)代針灸療法。經皮穴位電刺激療法是一種經皮神經電刺激療法結合穴位刺激的治療方法。電針和經皮穴位電刺激療法已是國際社會上公認的有效鎮(zhèn)痛療法，主要是通過促進內源性阿片肽的釋放或激活阿片受體以發(fā)揮其鎮(zhèn)痛的作用。有文獻[28-30]研究表明，針刺可以有效緩解癌性疼痛。研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，電針不僅對骨癌痛有良好的鎮(zhèn)痛作用，而且提前介入電針干預可延緩骨癌痛嗎啡耐受的產生，而嗎啡耐受后介入電針治療能夠拮抗嗎啡耐受效應。進一步探討電針抗嗎啡耐受的可能中樞機制發(fā)現(xiàn)，電針抗嗎啡耐受效應可能與電針提高大鼠藍斑核MOR陽性細胞表達有關[32]。張慧等[33]臨床研究發(fā)現(xiàn)，在晚期肺癌伴骨轉移患者常規(guī)口服止痛藥物的基礎上，聯(lián)合中醫(yī)護理干預和經皮穴位電刺激能有效緩解患者疼痛，改善患者生活質量。

3 小結

綜上，西醫(yī)療法對骨癌痛鎮(zhèn)痛有一定的療效，是目前治療骨癌痛的主要療法。針對阿片類藥物耐受及不良反應多，西醫(yī)療法已探索運用雙磷酸鹽類藥物替代或減少阿片類藥物用量，或者采用聯(lián)合抗癲癇藥物等減少阿片類藥物用量并提高鎮(zhèn)痛效果。但對于長期的骨癌痛的治療，西醫(yī)療法仍不能起到長效的鎮(zhèn)痛作用，且藥物引起的毒副反應及耐受性仍是需要解決的問題。在骨癌痛的治療上，中醫(yī)療法的優(yōu)點在于不但可以鎮(zhèn)痛，延長止痛時間，減少西藥用量，副作用少，并且可以通過提高機體免疫力起到一定的抗癌作用。電針、中醫(yī)藥等療法治療骨癌痛可延長止痛時間、減少止痛藥用量并有效緩解藥物耐受。中醫(yī)鎮(zhèn)痛療法研究尚缺少統(tǒng)一有效的臨床評價標準，且臨床及實驗研究樣本仍較少。骨癌痛病理機制復雜，在其治療上，采取中西醫(yī)結合治療，尤其是電針和（或）經皮穴位療法聯(lián)合西醫(yī)止痛藥可作為今后治療骨癌痛的新靶點。[本文受杭州市蕭山區(qū)重大科技攻關項目（No.2017212）資助]