二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽對(duì)新發(fā)初診2型糖尿病患者胰島功能的影響

周瑞鳳，仲 爽，郭 英，孫玉金，邵珠香

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 濰坊 261053)

·論著·

二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽對(duì)新發(fā)初診2型糖尿病患者胰島功能的影響

周瑞鳳1，仲 爽1，郭 英2，孫玉金1，邵珠香1

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 濰坊 261053)

目的探討二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽對(duì)新發(fā)初診2型糖尿病(T2DM)患者胰島功能的影響。方法將120例新發(fā)初診T2DM患者隨機(jī)分成4組：飲食+運(yùn)動(dòng)治療組30例(A組)，二甲雙胍治療組30例(B組)，艾塞那肽治療組30例(C組)，二甲雙胍+艾塞那肽治療組30例(D組)。檢測血糖、胰島素、胰高血糖素(GC)、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)等指標(biāo)，計(jì)算胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果治療后B、C、D組HOMA-IR下降、HOMA-β升高(P<0.05)。治療后：與A組比較，C、D組HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)；與B組比較，C、D組HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)；與C組比較，D組HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)。結(jié)論二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽可改善新發(fā)初診T2DM患者的胰島功能，且作用效果優(yōu)于兩藥物單用。

糖尿病， 2型；二甲雙胍；胰島

糖尿病是由遺傳、環(huán)境、生活習(xí)慣等多種因素引起人體內(nèi)胰島素分泌缺乏、胰島素抵抗，造成血糖代謝異常，從而導(dǎo)致多種組織和器官病變和衰竭的一種只能依靠降糖藥物和胰島素治療的終身性疾病[1-3]，其中2型糖尿病(T2DM)占了全部糖尿病患者90%以上，是其主要類型，并且其在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年增長的趨勢[4-5]。目前許多國內(nèi)外權(quán)威組織在糖尿病防治指南中均推薦二甲雙胍作為T2DM的一線用藥，但仍有很多單獨(dú)使用二甲雙胍的T2DM患者血糖控制不佳，其原因在于不能從根本上解決胰島β細(xì)胞功能衰竭問題[6]。因此，對(duì)新發(fā)初診T2DM患者的治療目的不僅是降低血糖水平，消除糖毒性，更重要的是改善其胰島功能。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是腸道分泌的一種腸促激素，該類激素不僅可在進(jìn)餐后促進(jìn)胰島素分泌，從而發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性的降糖作用[7]，而且能改善胰島β細(xì)胞功能，延緩糖尿病進(jìn)展。本研究通過隨機(jī)對(duì)照研究來探究二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽對(duì)新發(fā)初診T2DM患者胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2015年10月至2016年10月于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的新發(fā)初診T2DM患者120例。隨機(jī)分成4組： 飲食+運(yùn)動(dòng)治療組30例(A組)，男15例，女15例，年齡(47.7±13.1)歲；二甲雙胍治療組(B組)30例，男13例，女17例，年齡(49.1±12.0)歲；艾塞那肽治療組(C組)30例，男10例，女20例，年齡(49.0±12.9)歲；二甲雙胍+艾塞那肽治療組(D組)30例，男14例，女16例，年齡(48.4±12.4)歲。4組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國糖尿病指南 2010 版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②年齡在20～70歲；③尿蛋白呈陰性；④患者及其家屬簽署知情同意書；⑤所有受試者多尿、多飲、多食、消瘦等癥狀病程≤6個(gè)月，且均為初次就診，均未應(yīng)用過任何降糖藥物治療，糖化血紅蛋白(HbA1c)在6.5%～9%，血糖在7～11 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦、產(chǎn)婦、哺乳期的婦女；②合并心、肝、腎、腦等疾病者；③糖尿病急性并發(fā)癥患者；④應(yīng)用過降糖、調(diào)脂藥物的患者；⑤合并皮質(zhì)醇增多癥及可能影響本研究結(jié)果的其他疾病；⑥1型糖尿病。退出標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過敏；②不能按照要求規(guī)律服藥者；③用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等不適不能耐受者。

1.3藥物及用法 口服藥物為鹽酸二甲雙胍緩釋片(泰白)，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，其用藥方法為0.5 g，每日2次，餐前口服；試驗(yàn)用藥艾塞那肽，美國Baxter Pharmaceutical Solutions LLC生產(chǎn)，用藥方法為5 μg，每日2次，早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)皮下注射。

1.4檢測指標(biāo) 記錄所有患者性別、年齡，測量其身高、體重、血壓，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。注意記錄實(shí)驗(yàn)過程中的不良事件。

1.4.1代謝指標(biāo) 試驗(yàn)開始前及用藥12周采用全自動(dòng)生化分析儀(日本產(chǎn)OLYMPUS AU600)檢測血脂譜：包括血清總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用離子交換高壓液相色譜HPLC來檢測HbA1c。

1.4.2胰島功能 試驗(yàn)開始前及用藥12周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、胰島素釋放試驗(yàn)，即于空腹、服糖后2小時(shí)分別抽取靜脈血檢測空腹血糖(FBG)、2小時(shí)血糖(2 hPG)(葡萄糖氧化酶法)、空腹胰島素(FINS)、2小時(shí)胰島素(2 hINS)(化學(xué)發(fā)光免疫分析法)，并檢測空腹胰高血糖素(FGC)(ELISA法)、空腹GLP-1(FGLP-1)(ELISA法)。根據(jù)檢測結(jié)果分別計(jì)算胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)=20×FIns/(FBG-3.5)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FBG×FIns)/22.5。

2 結(jié) 果

2.1基礎(chǔ)及代謝指標(biāo)變化 4組治療前各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后A組CHOL、HbA1c下降(P<0.05)，B、C、D組BMI、HbA1c、CHOL、LDL-C下降(P<0.05)。治療后：與A組比較，B、C、D組BMI、HbA1c、CHOL、LDL-C均下降(P<0.05)；與B組比較，C、D組BMI、HbA1c、CHOL、LDL-C均下降(P<0.05)；與C組比較，D組BMI、HbA1c、CHOL、LDL-C均下降(P<0.05)。見表1。

表1 4組一般資料比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，△P<0.05；與B組比較，▲P<0.05；與C組比較，#P<0.05

2.2血糖、胰島素、FGLP-1、FGC變化 4組治療前各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后A組2 hPG下降(P<0.05)，B、C、D組FGLP-1、2 hINS升高、FGC、FBG、2 hPG下降(P<0.05)。治療后：與A組比較，B、C、D組FGLP-1、2 hINS均升高(P<0.05)，F(xiàn)GC、FBG、2 hPG均下降(P<0.05)；與B組比較，C、D組FGLP-1、2 hINS均升高(P<0.05)，F(xiàn)GC、FBG、2 hPG均下降(P<0.05)；與C組比較，D組FGLP-1、2 hINS均升高(P<0.05)，F(xiàn)GC、FBG、2 hPG均下降(P<0.05)。見表2。

表2 4組血糖、胰島素、GC、CLP-1指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，△P<0.05；與B組比較，▲P<0.05；與C組比較，#P<0.05

2.3胰島功能指標(biāo)變化 4組治療前各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后B、C、D組HOMA-IR下降、HOMA-β升高(P<0.05)。治療后：與A組比較，C、D組HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)；與B組比較，C、D組HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)；與C組比較，D組HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 4組胰島功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，△P<0.05；與B組比較，▲P<0.05；與C組比較，#P<0.05

3 討 論

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制[9]，其中β細(xì)胞功能衰竭是糖尿病發(fā)生、進(jìn)展的根本原因。據(jù)英國糖尿病前瞻性研究證明，T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能在確診時(shí)大約已喪失50%，并以約4%的衰竭速度進(jìn)行性增加，血糖的理想控制阻擋不了β細(xì)胞功能的凋亡，機(jī)體通過分泌胰島素來控制血糖的根本途徑是保證足夠量的β細(xì)胞[10]。

二甲雙胍雖然是T2DM的一線用藥，但本研究中B組血糖降幅及胰島功能改善程度均較C組、D組小，提示要想使血糖達(dá)標(biāo)，需盡早聯(lián)合作用機(jī)制不同的降糖藥物。GLP-1是腸道的L細(xì)胞分泌的一種胃腸激素，目前它在T2DM的治療中成為一個(gè)熱點(diǎn)。楊毅等[11]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者較正常糖耐量者的GLP-1分泌異常，邵海琳等[12]及趙蕾等[13]也都從不同的角度出發(fā)對(duì)其進(jìn)行了研究。因此，在治療上需要給予T2DM患者補(bǔ)充外源性的GLP-1。但由于其血漿半衰期不足2分鐘，且極易被體內(nèi)的二肽基肽酶4(DPP-4)降解，所以為了能將其應(yīng)用于臨床，對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，也就是現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的GLP-1受體激動(dòng)劑如艾塞那肽，它不僅保留了降血糖、保護(hù)胰島功能的效應(yīng)，而且半衰期延長且不易被DPP-4快速降解。在C、D治療組中加用了GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽，當(dāng)血糖水平升高時(shí)，GLP-1會(huì)結(jié)合β細(xì)胞膜上的特異受體，激活蛋白激酶A和鳥苷酸交換因子Ⅱ引起胰島素分泌增加，且GLP-1通過這種機(jī)制分泌的胰島素量能達(dá)到餐后胰島素分泌總量的50%～70%[14-15]。其次，GLP-1能抑制胰高血糖素的釋放，提高胰島素敏感性，從而有效平穩(wěn)的降低患者血糖。

更重要的是，GLP-1具有改善糖尿病患者胰島功能的作用。它可通過刺激胰島β細(xì)胞的增殖及促進(jìn)胰管上皮中的祖細(xì)胞向新的β細(xì)胞分化來發(fā)揮營養(yǎng)β細(xì)胞的作用[16]，同時(shí)它也能抑制β細(xì)胞的凋亡。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，B、C、D組治療后HOMA-IR下降，HOMA-β升高，且D組的改變最明顯，以此表明了艾塞那肽具有增強(qiáng)胰島素敏感、改善胰島素抵抗的作用從而發(fā)揮了保護(hù)胰島功能的作用。

D組在C組的基礎(chǔ)上聯(lián)合了二甲雙胍，二甲雙胍主要通過抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性、增加對(duì)糖的攝取、利用，從而發(fā)揮降血糖作用[17]。除此，有研究報(bào)道，二甲雙胍還能通過胰島素信號(hào)通路與wnt信號(hào)通路的信號(hào)交聯(lián)作用 (crosstalk)來增加GLP-1的分泌[18]；此外，它能通過抑制DPP-4來減少其對(duì)GLP-1的降解，從而延長了內(nèi)源性GLP-1的作用時(shí)間[19]。本研究顯示治療后B組FGLP-1水平高于A組，D組FGLP-1水平高于C組，證實(shí)了二甲雙胍可以刺激GLP-1的分泌。由此二甲雙胍與GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽的聯(lián)合產(chǎn)生了相互補(bǔ)充、相互協(xié)同及相互合作的效應(yīng)。

此外，GLP-1受體激動(dòng)劑還可通過利鈉、利尿發(fā)揮降壓作用[20]，文獻(xiàn)報(bào)道GLP-1的降壓效果可達(dá)到5～15 mmHg[21]，而本研究患者血壓水平無顯著變化，這與以上報(bào)道不符。本研究4組患者治療后的CHOL、LDL-C含量均降低，HDL-C無明顯變化，這一結(jié)果與易建等[22]通過對(duì)照試驗(yàn)及多因素分析發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑可降低T2DM患者CHOL、LDL-C含量的結(jié)論相符，而與能提高HDL-C的結(jié)論不符。這一系列局限性可能與受試者例數(shù)偏少，觀察時(shí)間稍短有關(guān)。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽治療新發(fā)初診T2DM患者，不僅能更有效平穩(wěn)的降低血糖，而且可以及時(shí)改善和恢復(fù)胰島功能。這一降糖方案的應(yīng)用也為新發(fā)初診T2DM患者帶來了福音。

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Impactofexenatidecombinedwithmetforminonisletfunctioninnewlydiagnozedtype2diabetesmellitus

Zhou Ruifeng1， Zhong Shuang1， Guo Ying2， Sun Yujin1， Shao Zhuxiang1

1.WeifangMedicalUniversity，Weifang261053，China; 2.DepartmentofEndocrinology，theAffliatedHospitalofWeifangMedicalUniversity，Weifang261053，China

GuoYing，Email：1439974685@qq.com

ObjectiveTo explore the impact of exenatide combined with metformin on islet function in patients with newly diagnozed type 2 diabetes mellitus.MethodsA total of 120 patients with newly diagnozed T2DM were randomly divided into four groups: diet and exercise group 30 cases(group A)， metformin group 30 cases (group B)，exenatide group 30 cases(group C) and metformin and exenatide group 30 cases (group D). Blood glucose， insulin， glucagon (GC) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) were measured. Insulin secretion index(HOMA-β) and insulin resistance index(HOMA-IR) were calculated.ResultsHOMA-IR after treatment was significantly reduced in group B， C and D (P<0.05)， HOMA-β was significantly increased in group B， C and D (P<0.05). After treatment， group B showed no significant difference compared with group A; the HOMA-IR in group C and D after treatment was significantly decreased (P<0.05)， and the HOMA-β was significantly increased (P<0.05); Compared with group B， the HOMA-IR in group C and D after treatment was significantly decreased (P<0.05)， and the HOMA-β was significantly increased (P<0.05); Compared with group C， the HOMA-IR in group D after treatment was significantly decreased (P<0.05)， and the HOMA-β was significantly increased (P<0.05).ConclusionExenatide combined with metformin could effectively improve the islet function in newly diagnozed T2DM， and the effect was better than monotherapy of exenatide or metformin.

diabetes mellitus， type 2； metformin; islets of langerhans

郭英，Email：1439974685@qq.com

R587.1

A

1004-583X(2017)11-0965-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.012

2017-07-23 編輯:王秋紅