潰瘍性結(jié)腸炎患者β-內(nèi)啡肽表達(dá)與免疫功能變化的相關(guān)性

劉 琳，劉 麗，張 蕊，趙東強(qiáng)，劉學(xué)臣，張 迪

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000；2.邯鄲市中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 邯鄲 056000)

·論著·

潰瘍性結(jié)腸炎患者β-內(nèi)啡肽表達(dá)與免疫功能變化的相關(guān)性

劉 琳1，2，劉 麗1，張 蕊1，趙東強(qiáng)1，劉學(xué)臣1，張 迪1

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000；2.邯鄲市中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 邯鄲 056000)

目的探討β-內(nèi)啡肽(β-EP)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)作用。方法UC患者30例，輕度活動(dòng)期8例，中度活動(dòng)期10例，重度活動(dòng)期12例。同期結(jié)腸息肉患者15例為對(duì)照組。采用放射免疫法檢測(cè)血液中β-EP、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的表達(dá)水平，同時(shí)應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法檢測(cè)結(jié)腸黏膜組織中β-EP 、IL-1β的表達(dá)水平；采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)血漿中的T細(xì)胞亞群 (CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果病例組血液中β-EP、IL-1β、CD4+、CD4+/CD8+各項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；且隨病情嚴(yán)重程度不同，其表達(dá)水平也有差異，依次為：輕度活動(dòng)組<中度活動(dòng)組<重度活動(dòng)組(P<0.05)。血漿中β-EP分別在活動(dòng)期和緩解期的變化與IL-1β、CD4+、CD4+/CD8+的變化呈正相關(guān)(r=0.522，P<0.01；r=0.532，P<0.05；r=0.964，P<0.01)。結(jié)論β-EP通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群及IL-1β的分泌參與了UC免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)，在一定程度上可以反映UC患者病情的嚴(yán)重程度。

結(jié)腸炎， 潰瘍性；β內(nèi)啡肽；白細(xì)胞介素1β；T淋巴細(xì)胞亞群；免疫調(diào)節(jié)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis， UC)是一種病因尚不十分明確的慢性非特異性炎癥性腸道疾病，其特點(diǎn)是病情常反復(fù)發(fā)作，難以治愈，且有一定的惡變率。其病因?qū)W的研究一直是熱點(diǎn)和難點(diǎn)[1]，包括氧化應(yīng)激[2]、腸道菌群失調(diào)[3-4]、細(xì)胞凋亡、遺傳、免疫、飲食等方面。目前大部分研究表明免疫調(diào)節(jié)紊亂是UC發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子失調(diào)在UC發(fā)病中起著重要的作用。

β-內(nèi)啡肽(β-endorphin， β-EP)是人體內(nèi)生成的阿片活性物質(zhì)， 可通過(guò)與免疫細(xì)胞表面的阿片受體及非阿片受體結(jié)合，介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，在自身免疫性疾病及腦血管疾病等方面的研究較多，但關(guān)于β-EP在UC中的研究目前國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。

通過(guò)檢測(cè)UC患者結(jié)腸組織及血漿中β-EP的表達(dá)，分析UC活動(dòng)期及緩解期血漿中β-EP的變化與T細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)變化的相關(guān)性，探討β-EP在UC免疫調(diào)節(jié)中可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2011年3月至2012年2月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科門診及病房的UC患者共30例，留取患者處于病情活動(dòng)期時(shí)的外周靜脈血及結(jié)腸黏膜活檢組織，并收集病情緩解期的外周靜脈血。其中男14例，女16例，年齡17～59歲，平均年齡38.1歲。入選病例均符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)對(duì)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)中UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。按照Southerland DAI標(biāo)準(zhǔn)分為輕度、中度以及重度活動(dòng)期，其中包括輕度活動(dòng)期患者8例，中度活動(dòng)期患者10例，重度活動(dòng)期患者12例。另外，選取同時(shí)期結(jié)腸息肉患者15例作為對(duì)照組，留取其外周靜脈血及正常結(jié)腸黏膜組織。其中男7例，女8例，年齡21～62歲，平均年齡40.1歲，對(duì)照組血常規(guī)、生化全項(xiàng)、結(jié)腸鏡、病理學(xué)等檢查均無(wú)明顯異常，并排除糖尿病、心腦血管疾病、惡性腫瘤及已經(jīng)確診的自身免疫性疾病等。各組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2研究方法

1.2.1主要試劑 人β-EP放免試劑盒購(gòu)自第二軍醫(yī)大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教研室；人碘[125]IL-1β放免試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所；熒光標(biāo)記單克隆抗體和溶血素購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司；鼠抗人β-EP單克隆抗體和鼠抗人IL-1β單克隆抗體購(gòu)自武漢博士得生物工程有限公司。

1.2.2放射免疫分析測(cè)定血液中β-EP和IL-1β的表達(dá) 晨起空腹條件下取肘靜脈血4 ml，β-EP采血管中加入0.3 M EDTA-Na2溶液40 μl、抑肽酶30 μl，IL-1β采血管中加入EDTA-K2溶液輕緩混勻， 迅速低溫離心機(jī)離心(3 000 r/min，10分鐘)，取血漿，于-80 ℃冰箱保存。測(cè)定時(shí)在室溫下自溶。試管編號(hào)；加樣，IL-1β依照平衡飽和操作，β-EP依照順序飽和加樣程序加樣；孵育24小時(shí)；分離劑分離，棄上清；γ-放射免疫計(jì)數(shù)器上測(cè)量每管沉淀的cpm值。

1.2.3免疫組織化學(xué)法測(cè)定結(jié)腸黏膜組織中β-EP和IL-1β的表達(dá) 由內(nèi)鏡醫(yī)師行電子結(jié)腸鏡檢查及黏膜活檢，于UC和對(duì)照組患者直腸和乙狀結(jié)腸交界處，取活檢組織2塊，置入4%的多聚甲醛溶液固定24小時(shí)；常規(guī)石蠟包埋連續(xù)切片。一塊組織行HE染色，另一塊組織行免疫組織化學(xué)染色：滴加山羊血清封閉液；滴加一抗 (稀釋1∶100)， 4 ℃過(guò)夜；滴加生物素標(biāo)記二抗 (羊抗鼠)；滴加辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記鏈酶卵白素工作液；DAB顯色，蘇木精復(fù)染，鹽酸酒精分化；脫水、透明、封片、鏡檢。

1.2.4流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定血漿中T細(xì)胞亞群的水平 清晨空腹取肘靜脈血1 ml，EDTA-K2抗凝，室溫下不超過(guò)18小時(shí)檢測(cè)。取流式專用試管1支，分別加入5 μl CD3-PC5、10 μl CD4-FITC、10 μl CD8-PE，立刻加抗凝血50 μl；后加入溶血素及PBS混勻，離心(1 500 r/min，5分鐘)，棄上清，留細(xì)胞沉淀；上機(jī)分析，采用CellQuest軟件進(jìn)行上樣，由軟件自動(dòng)統(tǒng)計(jì)出所需結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1血液中各細(xì)胞因子水平的表達(dá)

2.1.1血液中β-EP、IL-1β的表達(dá)水平 UC患者活動(dòng)期與緩解期患者血液中β-EP、IL-1β的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；且活動(dòng)期β-EP、IL-1β的表達(dá)水平為：重度活動(dòng)組>中度活動(dòng)組>輕度活動(dòng)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

2.1.2血液中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的表達(dá)水平 UC患者活動(dòng)期與緩解期患者血液中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的表達(dá)水平均較正常對(duì)照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且活動(dòng)期CD4+、CD4+/CD8+的表達(dá)水平為：輕度活動(dòng)組<中度活動(dòng)組<重度活動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1，2。

表1 血液中UC活動(dòng)期、緩解期與對(duì)照組各細(xì)胞因子表達(dá)水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05； 與UC緩解期比較，#P<0.05

表2 UC各組與對(duì)照組血液中各細(xì)胞因子表達(dá)水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與輕度活動(dòng)組比較，#P<0.05；與中度活動(dòng)組比較，△P<0.05

2.2結(jié)腸組織中細(xì)胞因子的表達(dá)

2.2.1光學(xué)顯微鏡下表現(xiàn) 對(duì)照組結(jié)腸黏膜上皮完整，固有層內(nèi)可見(jiàn)少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腺體排列整齊；UC各組結(jié)腸黏膜鏡下表現(xiàn)為彌漫性炎癥，固有層內(nèi)可見(jiàn)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，如中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞等，并且隱窩結(jié)構(gòu)紊亂，部分破壞，隱窩內(nèi)及隱窩上皮均可見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見(jiàn)潘氏細(xì)胞化生。見(jiàn)圖1。

圖1 各組結(jié)腸黏膜組織HE染色(×200) a.對(duì)照組；b.輕度活動(dòng)組；c.中度活動(dòng)組；d.重度活動(dòng)組

2.2.2免疫組織化學(xué)染色結(jié)果 在對(duì)照組結(jié)腸黏膜中，β-EP及IL-1β主要表達(dá)在黏膜的上皮細(xì)胞及腺上皮細(xì)胞，胞漿呈棕黃色; UC結(jié)腸黏膜中可見(jiàn)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有不同程度的隱窩結(jié)構(gòu)破壞，β-EP及IL-1β在UC患者結(jié)腸黏膜組織中也主要表達(dá)在上皮細(xì)胞及腺上皮細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞要比正常結(jié)腸黏膜組織染色深，且陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目明顯增多。見(jiàn)圖2，3。

圖2 UC患者結(jié)腸黏膜β-EP免疫組織化學(xué)染色(×400) a.對(duì)照組；b.輕度活動(dòng)組；c.中度活動(dòng)組；d.重度活動(dòng)組

圖3 UC患者結(jié)腸黏膜IL-1β免疫組織化學(xué)染色(×400) a.對(duì)照組；b.輕度活動(dòng)組；c.中度活動(dòng)組；d.重度活動(dòng)組

2.2.3結(jié)腸黏膜組織中β-EP、IL-1β的表達(dá)水平 UC結(jié)腸黏膜組織中β-EP、IL-1β的表達(dá)明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；各組β-EP和IL-1β表達(dá)水平均依次為：輕度活動(dòng)組<中度活動(dòng)組<重度活動(dòng)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 UC各組與對(duì)照組結(jié)腸黏膜組織中β-EP、IL-1β表達(dá)水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與輕度活動(dòng)組比較，#P<0.05；與中度活動(dòng)組比較，△P<0.05

2.3相關(guān)性分析 血漿中β-EP在UC活動(dòng)期與緩解期的變化與CD4+的變化呈正相關(guān)(y=0.0365x-11.056，r=0.532，P=0.032)；與CD4+/CD8+的變化呈正相關(guān)(y=0.0891x-0.3226，r=0.964，P=0.000)；與IL-1β的變化呈正相關(guān)(y=0.0055x-0.0453，r=0.522，P=0.003)。

3 討 論

UC是一種病因以及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確的慢性炎癥性腸病，其內(nèi)鏡下特點(diǎn)為病變呈連續(xù)性、彌漫性分布，絕大多數(shù)起病于直腸，逆行向近段結(jié)腸進(jìn)展，嚴(yán)重者甚至累及全結(jié)腸以及末端回腸。臨床特點(diǎn)為慢性反復(fù)發(fā)作性，常累及全身多個(gè)系統(tǒng)和器官，如眼部病變及皮膚受損[6]。目前國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有針對(duì)UC的根治性治療措施。UC的發(fā)病機(jī)制一直都是研究焦點(diǎn)與熱點(diǎn)，主要集中在免疫[7]、遺傳、氧化應(yīng)激[8-9]等方面。

研究發(fā)現(xiàn)UC患者中其他免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生率也是上升的[10]，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等[11]。自身免疫性胰腺炎較其他原因引起的胰腺炎患者UC的發(fā)病率要高[12-13]。有研究表明，由結(jié)腸黏膜免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)所導(dǎo)致的急慢性炎癥反應(yīng)在UC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過(guò)程中起著重要作用，有可能是由于抗原的持續(xù)刺激或(及)免疫調(diào)節(jié)紊亂，免疫反應(yīng)表現(xiàn)出過(guò)度亢進(jìn)和(或)難以自限性。研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制藥物在治療UC方面有很好的效果，進(jìn)一步說(shuō)明了UC的發(fā)生發(fā)展與免疫反應(yīng)失調(diào)、活躍有關(guān)[14]。T淋巴細(xì)胞作為免疫反應(yīng)環(huán)節(jié)中抗原遞呈的核心，同時(shí)又是非常重要的免疫調(diào)節(jié)劑之一。另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等腸道非免疫細(xì)胞也都參與了免疫炎癥反應(yīng)。在UC發(fā)病中T細(xì)胞功能異常起著非常重要的作用[15-16]。有研究結(jié)果顯示CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷與UC的免疫異?；蛭蓙y有一定的相關(guān)性[17]。本研究結(jié)果表明UC患者中存在著CD4+T細(xì)胞的異?；罨?，CD4+T、CD4+/CD8+參與了UC的發(fā)病過(guò)程，在一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度。腸黏膜中的CD4+T細(xì)胞異?；罨?，可激活巨噬細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，釋放IL-1β、IL-6、IL-13等促炎細(xì)胞因子，使T淋巴細(xì)胞在受損腸黏膜和固有層內(nèi)大量集聚，兩者共同作用使T淋巴細(xì)胞凋亡抵抗增加，腸道黏膜穩(wěn)態(tài)削弱，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥細(xì)胞和炎癥遞質(zhì)異常，引起腸黏膜的損傷，成為UC發(fā)病過(guò)程中的中心環(huán)節(jié)。

IL-1β作為誘導(dǎo)UC腸道炎癥反應(yīng)極其重要的細(xì)胞因子之一，大量試驗(yàn)研究和臨床研究均表明了IL-1β的升高與UC的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系[17]。本試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了UC中確實(shí)存在著IL-1β等促炎細(xì)胞因子增多、免疫調(diào)節(jié)紊亂，這種異常不僅僅存在于結(jié)腸黏膜組織中，同時(shí)也存在于血漿中，其免疫紊亂程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，可以在一定程度上反映病情的嚴(yán)重程度。

β-EP是阿片類激素中最具活性和功能的代表，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病有關(guān)[18]。β-EP在UC中的表達(dá)及作用，目前國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果尚不十分明確。僅姬培震等[19]，周天宇等[20]報(bào)道UC大鼠模型中β-EP水平較正常組明顯升高。本研究結(jié)果對(duì)外周血的檢測(cè)與之相符，且更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)β-EP在UC患者中的表達(dá)水平隨著病情嚴(yán)重程度的加重而進(jìn)一步的升高。其可能的機(jī)制是，在UC活動(dòng)期，機(jī)體的免疫功能亢進(jìn)，CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)較對(duì)照組明顯升高；免疫調(diào)節(jié)紊亂，促使促炎細(xì)胞因子分泌增多，IL-1β較對(duì)照組明顯升高。機(jī)體受到亢進(jìn)的免疫系統(tǒng)進(jìn)一步損傷，為了維持機(jī)體的免疫平衡狀態(tài)，機(jī)體代償性分泌β-EP介導(dǎo)對(duì)免疫功能的負(fù)向調(diào)節(jié)，下調(diào)分泌增多的促炎性細(xì)胞因子及免疫介質(zhì)，抵抗其對(duì)機(jī)體的免疫損傷，因此β-EP在UC活動(dòng)期患者中的表達(dá)上調(diào)，且隨著病情炎癥程度的加重逐漸升高。組織中β-EP的表達(dá)水平反映了結(jié)腸組織受到免疫損傷的程度。而血漿中β-EP的表達(dá)可能是機(jī)體對(duì)抗免疫亢進(jìn)、免疫紊亂的防御反應(yīng)，反映了全身炎癥反應(yīng)程度、免疫損傷的程度和調(diào)節(jié)免疫的能力。

為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)β-EP對(duì)UC免疫功能的影響，本研究發(fā)現(xiàn)β-EP變化與CD4+、CD4+/CD8+、IL-1β的變化在一定程度上呈正相關(guān)。這表明β-EP在UC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，發(fā)揮了一定的免疫抑制作用，其原因可能是通過(guò)影響CD4+、CD4+/CD8+、IL-1β來(lái)參與免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)。但是，β-EP進(jìn)行細(xì)胞免疫功能的抑制性調(diào)節(jié)的分子學(xué)機(jī)制，以及它在這種抑制性調(diào)節(jié)中起多大作用需進(jìn)一步研究證明。

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β-endorphinexpressionandimmunefunctioninpatientswithulcerativecolitis

Liu Lin1，2， Liu Li1， Zhang Rui1， Zhao Dongqiang1， Liu Xuechen1， Zhang Di1

1.DepartmentofGastroenterology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China；2.DepartmentofGastroenterology，HandanCentralHospital，Handan056000，China

LiuLi，Email：loraliu@163.com

ObjectiveTo explore the immune mechanism of β-endorphin(β-EP) in ulcerative colitis(UC) patients.MethodsThirty UC patients were enrolled， including mild activity 8 cases， moderate activty 10 cases and severe activity 12 cases. In the same period，15 patients with colon polyps served as control group. Blood β-EP and interleukin-1β(IL-1β) were measured by radioimmunoassay. After peripheral blood lymphocyte separation， CD3+T cells， CD4+T cells and CD4+/CD8+T cells percentage were detected by flow cytometry. β-EP and IL-1β in colon mucosa were measured by immunohistochemistry.ResultsPlasma expressions of β-EP， IL-1β， CD4+T cells， CD4+/CD8+T cells percentage in patients with UC were significantly higher than those of control group (P<0.05). And the expressions showed significant difference with the disease severity: patients with mild UC

colitis， ulcerative; beta-endorphin; interleukin-1beta; T-lymphocyte subsets; immunomodulation

劉麗， Email：loraliu@163.com

R574.62

A

1004-583X(2017)11-0969-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.013

2017-09-28 編輯:張衛(wèi)國(guó)