不同首劑量阿加曲班在出血傾向連續(xù)性腎臟替代治療患者中的應(yīng)用

李瑩屏，馬志剛，黃文輝，黃軍悅，薛 嶸，盧守燕

(甘肅省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科， 甘肅 蘭州 730000)

·論著·

不同首劑量阿加曲班在出血傾向連續(xù)性腎臟替代治療患者中的應(yīng)用

李瑩屏，馬志剛，黃文輝，黃軍悅，薛 嶸，盧守燕

(甘肅省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科， 甘肅 蘭州 730000)

目的觀察不同首劑量阿加曲班在出血傾向連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)患者中的抗凝效果。方法選擇141例接受CRRT治療的患者，根據(jù)不同首劑量將患者分為0 μg/kg組、20 μg/kg組、30 μg/kg組、40 μg/kg組，各組維持量均為24 μg/(kg·h)，觀察各組治療前、中、治療結(jié)束前患者活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)；治療中、治療結(jié)束時(shí)血濾器、血路管凝血情況。結(jié)果30 μg/kg組APTT水平變化較平穩(wěn)，在體外基本維持APTT于使用阿加曲班注射液前1.5～2.5倍左右，CRRT治療時(shí)靜脈壓穩(wěn)定而且抗凝效果好。結(jié)論首劑量30 μg/kg阿加曲班可使CRRT順利進(jìn)行，且無凝血及出血傾向。

腎透析；抗凝藥；阿加曲班

連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)主要通過長時(shí)間、連續(xù)的體外血液凈化療法代替受損的腎臟以清除體內(nèi)多余的水分、代謝產(chǎn)物及毒物等發(fā)揮作用[1]，已廣泛用于尿毒癥患者的替代治療和危重癥患者的搶救治療。尿毒癥患者存在血小板的黏附和聚集功能異常，表現(xiàn)為出血傾向或者高凝狀態(tài)。CRRT治療時(shí)間較長，需應(yīng)用抗血凝藥物輔助治療[2]，且對(duì)所使用的抗凝劑的類型及劑量要求較高。預(yù)防體外凝血是血液凈化持續(xù)有效進(jìn)行的基本原則之一，血液未進(jìn)行抗凝時(shí)，血濾器及血路管的壽命將縮短，治療效果不佳及患者的醫(yī)療費(fèi)用也將增加。目前最廣泛使用的抗凝劑仍是普通肝素，價(jià)格便宜且容易監(jiān)測(cè)，但可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)肝素抵抗及肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia， HIT)[3]。

本研究中所有患者均因病情需行CRRT治療，同時(shí)患者存在出血傾向，有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于此類患者應(yīng)用肝素、低分子肝素等抗凝藥物后易引發(fā)嚴(yán)重出血等并發(fā)癥，甚至危及生命[4]。Klingele等[5]證明阿加曲班在透析過程中能夠提供有效的抗凝；楊旭等[6]觀察證實(shí)阿加曲班作為一種新型抗凝劑應(yīng)用于有出血風(fēng)險(xiǎn)、圍手術(shù)及HIT的急、慢性腎功能不全患者血液凈化治療是一種很好的選擇。阿加曲班可以利用凝血酶活性激活位點(diǎn)，使凝血酶的誘導(dǎo)作用與催化作用受抑制，有效阻止機(jī)體血液的凝固[7]。有研究表明，阿加曲班在有出血傾向的危重癥患者CRRT治療中具有安全性和有效性[8]，但是阿加曲班的使用劑量范圍較大，目前尚無行CRRT治療時(shí)的安全劑量，故我們采用了不同首劑量的阿加曲班進(jìn)行體外抗凝，觀察凝血情況。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2015年3月至2017年3月在甘肅省人民醫(yī)院接受CRRT治療的患者141例，其中尿毒癥并腦出血45例、尿毒癥并消化道出血20例、尿毒癥置管處出血18例、消化道出血并急性腎衰竭15例、產(chǎn)后并發(fā)急性腎衰竭10例、重癥胰腺炎并急性腎衰竭7例、大面積燒傷并急性腎衰竭22例；急性白血病伴急性腎衰竭4例，其中男83例，女58例，平均年齡52.5歲；所有患者均為CRRT適應(yīng)者。排除條件：嚴(yán)重凝血功能障礙；肝功能異常者；對(duì)阿加曲班或透析材料過敏者；嚴(yán)重的活動(dòng)性出血，特別是顱內(nèi)出血者。根據(jù)阿加曲班的不同首劑量將所有患者分為0 μg/kg組36例、20 μg/kg組35例、30 μg/kg組35例、40 μg/kg組35例。

1.2方法

1.2.1藥品與儀器 阿加曲班( 天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，每支10 mg/20 ml)，采用體外血液凈化治療機(jī)(ACH-10，金寶Prisma Flex)，置換液為含鈣、鉀、鈉、氯、鎂、葡萄糖、醋酸鹽等溶液，血濾器( 費(fèi)森尤斯公司的聚砜膜AV600S濾器、金寶Prisma Flex的配套血路管及血濾器)，有效面積1.4 m2。治療前血路管和血濾器均用生理鹽水預(yù)沖。

1.2.2抗凝方法 各組維持量均為24 μg/(kg·h)，阿加曲班注射液首劑上機(jī)前從血路管動(dòng)脈端靜脈注射，持續(xù)維持量用微量泵連續(xù)在血濾器前泵入，CRRT治療結(jié)束前半小時(shí)停止維持；上機(jī)前從外周靜脈采血查治療前血漿APTT，上機(jī)后從CRRT血路管的靜脈端采集血樣。

1.2.3治療方法 大部分患者采用前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺、右側(cè)頸內(nèi)靜脈臨時(shí)導(dǎo)管或者cuff管、右側(cè)股靜脈臨時(shí)導(dǎo)管作為血管通路，CRRT治療劑量在20～35 ml/(kg·h)， CRRT血流量180～200 ml/min，治療時(shí)間為8～24小時(shí)。CRRT機(jī)器運(yùn)行狀況、血濾器凝血，均由專人登記并在不知情條件下予以評(píng)價(jià)。觀察血路管、血濾器血栓形成情況及管路中靜脈壓等變化。血濾器凝血評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)，0級(jí)：無凝血或數(shù)條纖維凝血；Ⅰ級(jí) ：<10%纖維凝血 ；Ⅱ級(jí) ：<50%纖維凝血 ；Ⅲ級(jí) ：>50%纖維凝血、治療中壓力明顯升高需更換血濾器。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 記錄各組入組時(shí)性別、年齡、血常規(guī)、出、凝血功能、肝功能、腎功能。在治療0.5、2、4、6及8小時(shí)、結(jié)束治療前留取血標(biāo)本，測(cè)定APTT，標(biāo)本均從血路管靜脈端采取。分別監(jiān)測(cè)使用阿加曲班注射液之后0.5、2、4、6及8小時(shí)、結(jié)束治療前患者的APTT變化。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料 各組治療前性別、年齡、血常規(guī)、出、凝血功能、肝功能、腎功能差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組治療前臨床資料比較

注：Hb:血紅蛋白；Plt：血小板；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；SCr:血肌酐

2.2血濾器及血路管凝血 0 μg/kg組在治療4小時(shí)及結(jié)束治療前需要更換血濾器及血路管的患者均占8.33%；20 μg/kg組在治療4小時(shí)及結(jié)束治療前需要更換血濾器及血路管的患者均占5.71%；40 μg/kg組出現(xiàn)插管處少量滲血；只有30 μg/kg組順利完成治療，無凝血及更換血濾器、血路管。治療4小時(shí)、治療結(jié)束前30 μg/kg組與其他組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3凝血功能APTT的變化 在給予阿加曲班抗凝行CRRT治療中，不同首劑量阿加曲班組APTT均升高，但只有30 μg/kg組APTT水平變化較平穩(wěn)，各組間、時(shí)點(diǎn)以及組間和時(shí)點(diǎn)的交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)，見表3。

表2 不同首劑量阿加曲班在出血傾向CRRT治療4 h、結(jié)束前血濾器及血管路凝血情況[例(%)]

注：與30 μg/kg組比較，*P<0.05

表3 各組治療中APTT比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與0 μg/kg組比較，△P<0.01

3 討 論

CRRT模擬腎小球?yàn)V過原理，利用血泵驅(qū)動(dòng)體外循環(huán)，以對(duì)流原理緩慢持續(xù)地清除溶質(zhì)，有效調(diào)控液體平衡，清除多種炎癥介質(zhì)，使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，是各種危重病救治中最重要的支持措施之一[9]。由于其治療時(shí)間較長，體外循環(huán)對(duì)抗凝劑安全性和有效性的要求比普通血透更高[10]，合適的抗凝既可保證治療順利進(jìn)行，也不導(dǎo)致患者出血或者加重出血。當(dāng)CRRT中遇到出血傾向、或者使用肝素、低分子肝素等禁忌時(shí)，給治療帶來很大困惑，過去采用無肝素抗凝，雖也可以較順利進(jìn)行，但增加了風(fēng)險(xiǎn)及工作量。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在無肝素抗凝治療中，為防止凝血，頻繁使用生理鹽水沖洗管路，可使超濾量明顯增加，也可能導(dǎo)致透析器及管路凝血加重，同時(shí)沖洗量的增加也會(huì)增加危重患者的心臟負(fù)荷，明顯高凝狀態(tài)、肺水腫、血紅蛋白較高者可能不適用。所以高危出血患者血液透析時(shí)應(yīng)用抗凝劑，仍然是很棘手的問題。

阿加曲班是由日本三菱化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥，首先被應(yīng)用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、急性腦血栓形成。FDA在2000年批準(zhǔn)了阿加曲班應(yīng)用于治療和預(yù)防血栓形成及HIT，以及需要進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)患者的治療[11]。本文中所使用的阿加曲班于2005年已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。阿加曲班是左旋精氨酸衍生物，是一種化學(xué)合成的小分子藥物，作用特點(diǎn)有：①阿加曲班分子質(zhì)量為527，分子質(zhì)量小，直接進(jìn)入到血栓內(nèi)部，直接抑制已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。此外，即使在溶解狀態(tài)下也可結(jié)合凝血酶，并穿過纖維蛋白柵欄，對(duì)已經(jīng)結(jié)合血凝塊的凝血酶產(chǎn)生作用，進(jìn)而達(dá)到抗凝的目的[12-13]。這是臨床現(xiàn)有的抗凝藥物肝素、水蛭素等無法比擬的。 ②有良好的劑量-反應(yīng)關(guān)系，效果和安全性可以預(yù)測(cè)。低劑量使用APTT(正常的1.5～2.5倍)監(jiān)測(cè)， 大劑量使用活化凝血時(shí)間(ACT)監(jiān)測(cè)。③與普通肝素不同，其發(fā)揮抗凝作用不依賴于抗凝血酶Ⅲ[14]。④作為一種高選擇性直接凝血酶抑制劑，通過可逆性與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮抗凝作用[15]。⑤對(duì)血小板功能無影響，不導(dǎo)致血小板減少癥。⑥阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生；⑦半衰期35～51分鐘。阿加曲班在肝臟代謝，通過膽汁、糞便排出，腎功能不全時(shí)不需要減量，但肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量[16]。對(duì)血液透析伴HIT的患者是安全有效的[17-18]。2010版血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程推薦，在以下兩種情況，阿加曲班可作為抗凝劑的選擇：①臨床上存在明確的活動(dòng)性出血性疾病或明顯的出血傾向或血漿APTT、凝血酶原時(shí)間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值明顯延長的患者；②合并HIT或AT-Ⅲ活性在50%以下的患者[19]。2012年KDIGO指南推薦，對(duì)于沒有嚴(yán)重肝功能衰竭的HIT患者，CRRT抗凝可使用阿加曲班。2012年HIT預(yù)防與治療指南也推薦HIT患者行CRRT時(shí)采用阿加曲班抗凝[20]。本研究中所有患者存在出血或者出血傾向，且病情特殊，需行CRRT治療，治療前查血小板、凝血功能均正常。有研究顯示CRRT中應(yīng)用阿加曲班是安全的，其可明顯減低血栓及管路凝血發(fā)生，并不增加死亡率與出血風(fēng)險(xiǎn)，是理想的抗凝劑[21]。血液凈化過程中濾器及管路凝血程度，將嚴(yán)重影響血液凈化效果，威脅患者長期生存率[22]，所以本研究中使用阿加曲班抗凝。

有文獻(xiàn)報(bào)道，阿加曲班在相當(dāng)寬的劑量或濃度范圍內(nèi)無出血等不良反應(yīng)[23]。但在CRRT中，阿加曲班使用劑量仍存在爭(zhēng)議，本研究參考了國內(nèi)外各種相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道后，選擇了0 μg/kg、20 μg/kg、30 μg/kg、40 μg/kg作為首劑量進(jìn)行抗凝。目前阿加曲班仍屬于自費(fèi)藥品，價(jià)格和肝素類藥物相比較為昂貴，不能夠作為常規(guī)抗凝藥物使用，但對(duì)于臨床上一些高風(fēng)險(xiǎn)的特殊透析患者，如多器官功能障礙綜合征患者、HIT、抗凝血酶Ⅲ缺乏患者、兒童患者等，可考慮首選阿加曲班作為抗凝劑[24]。國內(nèi)對(duì)于阿加曲班使用于CRRT治療中的劑量有多種范圍，在血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版)中劑量為：首劑量250 μg/kg、追加劑量120 μg/(kg·h)，或120 μg/(kg·h)持續(xù)濾器前給藥。在此項(xiàng)研究中，結(jié)果顯示首劑量30 μg/kg阿加曲班與其他濃度組比較，濾器及管路凝血程度明顯降低，即0級(jí)凝血明顯增多，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)抗凝，凝血明顯減少，呈現(xiàn)出較好的抗凝效果；APTT在正常的1.5～2.5倍，且全程治療中未加重出血。40 μg/kg組雖然抗凝效果好，未出現(xiàn)更換血濾器及血路管情況，但出現(xiàn)插管處少量出血，所以結(jié)合臨床患者使用情況及本研究的數(shù)據(jù)顯示，首劑量30 μg/kg，24 μg/(kg·h)維持組抗凝效果好，在我們后期的臨床使用中，均起到了良好的抗凝效果，使得大部分患者CRRT順利進(jìn)行，同時(shí)很大程度上節(jié)省了血濾器及血路管的花費(fèi)，節(jié)省了一次性醫(yī)療耗材。

綜上，阿加曲班的抗凝作用強(qiáng)，使用后不產(chǎn)生抗體，可以預(yù)測(cè)其對(duì)不同患者的抗凝作用。它以無抗原性、分子質(zhì)量小、臨床使用安全、劑效關(guān)系明確等特點(diǎn)比肝素類藥物有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，表明阿加曲班具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。當(dāng)然本研究樣本量偏小，也存在一定局限，仍需更進(jìn)一步的更合理的研究。

[1] 袁偉杰， 周 靜.CRRT技術(shù)在非腎臟疾病治療中的應(yīng)用及研究新進(jìn)展[J」. 中國血液凈化，2013，12(12):639-641.

[2] 王萍，杜翔.小劑量阿加曲班在危重型腎 綜合征出血熱CRRT治療中抗凝療效觀 察 [J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2016，45(11): 544-1545.

[3] 畢智敏，余毅. 血液凈化抗凝治療的新進(jìn)展[J]．中華臨床醫(yī)師雜志， 2015，9(13)：2469-2472.

[4] Rozec B，Boissier E，Godier A，et al． Argatroban，a new antithrombotic treatment for heparin-induced thrombocytopenia application in cardiac surgery and in intensive care [J].Ann Fr Anesth Reanim， 2014，33(9-10):514-523.

[5] Klingele M，Bomberg H，Lerner-Graber A，et al．Use of argatroban: experiences in continuous renal replacement therapy in critically ill patients after cardiac surgery[J]． J Thorac Cardiovasc Surg，2014，147( 6) :1918-1924.

[6] 楊旭，田密，李德天.阿加曲班在血液凈化治療中的應(yīng)用[J]．實(shí)用藥物與臨床，2014，17(6)：684-687.

[7] 趙明，李向東，李毅，等.維持性血液透析患 者肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的臨床觀察 [J].臨床腎臟病雜志，2014，14(12):730-733.

[8] Zhang Y， Ning J，Veeraragoo P，et al．Hemodialys is with a dialyzer loaded with argatroban may be performed in vivo without a systemic anticoagulant [J]．Blood Purif，2012，33( 4)：300-306.

[9] 張玉璽，王世平，楊軍政. 連續(xù)性血液凈化治療乳酸性酸中毒1例[J]．臨床薈萃，2012，27(18):1638.

[10] 呂漉，劉慶鑫. 高危出血患者CRRT治療抗凝劑劑量及凝血常規(guī)探討分析[D].吉林大學(xué): 吉林大學(xué)，2016.

[11] 周鼎，李林.抗凝藥物阿加曲班的合成方法研究[D].河北醫(yī)科大學(xué)：河北醫(yī)科大學(xué)，2013.

[12] 樊云峰. 小劑量阿加曲班對(duì)比阿司匹林治療急性腦梗死 的臨床觀察[J]. 中國藥房，2015， 26(21)：2933-2935.

[13] Li G，F(xiàn)an RM，Chen JL，et al. Neuroprotective effects of argatroban and C5a receptor antagonist(PMX53)following intracerebral haemorrhage[J]. Clin Exp Immunol， 2014，175(2)：285-295.

[14] Bain J，Meyer A． Comparison of bivalirudin to lepirudin and argatroban in patients with heparin-induced thrombocytopenia[J] ． Am J Health Syst Pharm，2015，72(Suppl 2): S104-S109.

[15] Stevens PE， Levin A. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline[J]. Ann Intern Med， 2013， 158(11): 825-830.

[16] Badiye A，Hernandez GA，Chaparro S． Argatroban as noveltherapy for suspected thrombosis in patients with continuous-flow left ventricle assist device and hemolysis[ J]． ASAIO J， 2014，60( 3)：361-365．

[17] Quinones-Ortiz L， Suarez-Laures A， Pablos-de PM， et al. Heparin-induced thrombocytopenia in haemodialysis treated with argatroban[J]. Nefrologia， 2014， 34(5): 670-674.

[18] Bambrah RK， Pham DC， Rana F. Argatroban in heparin-induced thrombocytopenia: rationale for use and place in therapy[J]. Ther Adv Chronic Dis， 2013， 4(6): 302-304.

[19] 陳香美. 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版)[M]. 北京: 人民軍醫(yī)出 版社， 2010: 55.

[20] Linkins LA，Dans AL，Moores LK，et al. Treatment and prevention of heparininduced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141(2 Suppl): e495S-e530S.

[21] 曹芳芳，張海濤，馮雪，等. 阿加曲班在腎臟替代治療中應(yīng)用的 Meta 分析[J]. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2013， 35(6):667-671.

[22] Li S，Sun X，Wang Z. Observation of short-term catheter induced thrombosis in children treated with blood purification[J]. Hippokratia，2014，18(3):245-250.

[23] 李清，李德謙，任改瑛，等. 小劑量阿加曲班在連續(xù)性血液凈化治療中的應(yīng)用[J].武警醫(yī)學(xué)，2012，23(2):139-143.

[24] 趙志權(quán)，徐瑾.阿加曲班在血液凈化抗凝治療中的應(yīng)用[J].內(nèi)科，2016，11(2)：211-231.

Initialdoseofargatrobaninpatientswithhemorrhagetendencyundergoingcontinuousrenalreplacementtherapy

Li Yingping， Ma Zhigang， Huang Wenhui， Huang Junyue， Xue Rong， Lu Shouyan

DepartmentofNephrology，GansuProvincialPeople'sHospital，Lanzhou730000，China

MaZhigang，Email：fimmu@sohu.com

ObjectiveTo investigate the anticoagulant effect of different initial dose of argatroban in patients with hemorrhage tendency undergoing continuous renal placement therapy (CRRT).MethodsOne hundred and forty-one patients of hemorrhage tendency undergoing CRRT were divided into four groups according to the different initial dose: 0 μg/kg group， 20 μg/kg group， 30 μg/kg group and 40 μg/kg group， each group maintenance was 24 μg/(kg·h). The activated partial thromboplastin time(APTT) was observed before， during and after treatment. The coagulation hemofilter and blood pipeline were observed during and after treatment.ResultsThe change of APTT in 30 μg/kg group kept relatively stable and APTT maintained between 1.5 and 2.5 times than before argatroban， venous pressure was stable and anticoagulant was effective.ConclusionThe initial dose in 30 μg/kg group with CRRT is successful withnot coagulation and bleeding trends.

renal dialysis； anticoagulants； argatroban anhydrous

馬志剛， Email：fimmu@sohu.com

R459.5

A

1004-583X(2017)11-0961-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.011

2017-07-03 編輯:王秋紅