背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝復(fù)合阿霉素注射在控制難治性肺癌肋骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛中的應(yīng)用*

謝廣倫 郭大鵬 李志剛 劉 暢

（河南省腫瘤醫(yī)院疼痛科，鄭州450000）

背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝復(fù)合阿霉素注射在控制難治性肺癌肋骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛中的應(yīng)用*

謝廣倫△郭大鵬 李志剛 劉 暢

（河南省腫瘤醫(yī)院疼痛科，鄭州450000）

肋骨轉(zhuǎn)移是肺癌骨轉(zhuǎn)移最常見的部位之一[1]。由于腫瘤壓迫肋間神經(jīng)造成神經(jīng)病理性疼痛，腫瘤侵犯導(dǎo)致病理性骨折，腫瘤侵襲性生長刺激胸膜造成胸膜痛等原因，導(dǎo)致一部分病人即使應(yīng)用放療、局部治療、雙膦酸鹽藥物以及三階梯止痛藥物等治療方法[2]仍然難以控制。背根神經(jīng)節(jié)射頻和阿霉素椎旁注射作為治療難治性神經(jīng)病理性疼痛的有效方式之一，單獨或聯(lián)合使用已經(jīng)越來越廣泛地用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛[3～5]。但兩者應(yīng)用于癌痛治療相關(guān)經(jīng)驗較少，且一般為單獨應(yīng)用[6～9]。近年來，我科采用胸椎背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝復(fù)合阿霉素注射，用于控制常規(guī)治療方案無效的肺癌肋骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛，取得了較好效果，為頑固性肋骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛提供了一種新的治療思路。現(xiàn)報道如下。

方 法

1.一般資料

2013年12月至2015年12月因肺癌肋骨轉(zhuǎn)移入住我院疼痛科病人27例，年齡38～76歲，其中男15例，女12例。27例病人中單純胸肋部轉(zhuǎn)移者16例，伴有其他部位轉(zhuǎn)移者11例，但均以患側(cè)胸肋部疼痛為主要疼痛部位。27例病人均伴有中重度疼痛，疼痛評估采用數(shù)字評分法（numerical rating scale, NRS）評估，平均疼痛評分為（6.5±1.2）分。所有病人均經(jīng)常規(guī)骨轉(zhuǎn)移治療（放療、局部治療、雙膦酸鹽及常規(guī)三階梯止痛藥物治療），疼痛控制效果不佳，鎮(zhèn)痛藥物換算為口服嗎啡最大劑量達(dá)600 mg，平均為(150±45) mg。

2.方法

病人完善相關(guān)檢查后，采取患側(cè)臥位或俯臥位，CT引導(dǎo)下定位受損肋骨相應(yīng)的椎間孔及其上下椎間孔位置（如左側(cè)T9肋骨轉(zhuǎn)移，則定位左側(cè)T8-10椎間孔），以及相對應(yīng)的皮膚穿刺點和穿刺針經(jīng)穿刺點到達(dá)對應(yīng)椎間孔的穿刺路徑，常規(guī)消毒、鋪巾，采用1%利多卡因局部麻醉后，使用射頻穿刺針于定位穿刺點分別穿刺，經(jīng)影像確認(rèn)進(jìn)入對應(yīng)的椎間孔后，經(jīng)射頻電極給予感覺刺激及運動刺激測試：感覺刺激強度為0.1～1.0 mV，頻率50 Hz，波寬0.1 ms，運動刺激強度為0.1～1.0 mV，頻率2 Hz，波寬1 ms。調(diào)整射頻針尖位置和角度，分別對相應(yīng)椎間孔處神經(jīng)進(jìn)行感覺、運動刺激測試。當(dāng)感覺及運動刺激強度在0.6 mV以內(nèi)即可誘發(fā)相應(yīng)肋間神經(jīng)支配區(qū)出現(xiàn)麻木刺痛感及局部跳躍感，表明針尖貼近背根神經(jīng)節(jié)，為穿刺成功標(biāo)志。全部測試完畢后病人異常感覺可全部覆蓋病人胸肋部疼痛部位。 測試完畢后，回抽無血和腦脊液，分別自相應(yīng)椎間孔注入2%利多卡因和造影劑共0.5 ml（利多卡因0.4 ml + 造影劑0.1 ml），重新CT掃描明確射頻針位于椎間孔且造影劑未向蛛網(wǎng)膜下腔及血管內(nèi)擴散后，分別對每根背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)行射頻熱凝毀損。射頻溫度60～65 ℃起始，逐漸升溫，每次升高5～10 ℃，每個溫度點射頻時間60～120 s,射頻最高溫度75～85 ℃，總射頻時間360～480 s。射頻結(jié)束后，分別自每個椎間孔緩慢注入0.5%阿霉素0.5～1 ml，總量不超過20 mg。然后緩慢拔出射頻針，邊退針邊注射0.1～0.2 ml得寶松以防阿霉素反流并預(yù)防神經(jīng)根炎。穿刺針拔出后按壓止血，清潔敷料覆蓋，送返病房，患側(cè)向上臥位4小時，心電監(jiān)護(hù)12小時。若術(shù)后疼痛NRS評分≤3分，則逐步減少甚至撤除阿片藥物應(yīng)用；若NRS評分≥4分，則通過調(diào)整止痛藥物或采取其他微創(chuàng)鎮(zhèn)痛方式進(jìn)行疼痛控制，直至NRS評分≤3分。原腫瘤治療方案不變。

3.觀察指標(biāo)

（1）疼痛緩解情況

采取NRS評分進(jìn)行疼痛評估，觀察術(shù)前、術(shù)后3天、1月及3月后嗎啡用量及疼痛變化情況。術(shù)后疼痛NRS評分≤3分視為治療有效。

（2）并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察術(shù)中及術(shù)后血氣胸、惡心嘔吐、便秘、胸壁麻木及椎管內(nèi)注射等并發(fā)癥發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間比較采用t檢驗，P＜ 0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.鎮(zhèn)痛效果比較

結(jié)果顯示，術(shù)后3天，27例病人中有20例病人術(shù)后疼痛NRS評分≤3分，總有效率為74.1%。7例疼痛緩解欠佳病人，通過增加鎮(zhèn)痛藥物（5例）和持續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔嗎啡輸注（2例）等治療方式后疼痛均得到有效控制。

術(shù)后1月隨訪：原射頻治療有效20例病人疼痛仍然控制穩(wěn)定，但有4例需要適當(dāng)增加阿片藥劑量。5例增加鎮(zhèn)痛藥后疼痛控制病人中，術(shù)后1月有2例病人疼痛較前減輕，阿片類藥物用量減少，1例疼痛控制穩(wěn)定，2例疼痛控制欠佳，再次增加阿片類藥物后疼痛控制穩(wěn)定。2例持續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔輸注病人疼痛控制仍然穩(wěn)定。

術(shù)后3月隨訪：25例藥物控制疼痛病人21例病人疼痛控制穩(wěn)定，但有6例病人需要適當(dāng)增加阿片藥劑量。2例因疼痛控制欠佳改用嗎啡持續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔輸注后疼痛控制穩(wěn)定，2例病人死亡。

術(shù)前及術(shù)后疼痛和嗎啡用量變化情況見表1。

表1 病人手術(shù)前后疼痛程度及嗎啡用量情況(±SD)

表1 病人手術(shù)前后疼痛程度及嗎啡用量情況(±SD)

與術(shù)前相比，*P ＜ 0.01

術(shù)后3日 1月 3月病例數(shù) 27 27 25 21 NRS 評分 6.5±1.2 3.5±0.7* 2.4±0.4* 2.6±0.5*嗎啡量(mg) 150±45 95±32* 83±27* 103±35*術(shù)前

2.并發(fā)癥發(fā)生情況

術(shù)后27例病人均未發(fā)生血氣胸及椎管內(nèi)注射等相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后3日、術(shù)后1月和術(shù)后3月分別有15、12、12例病人發(fā)生胸壁麻木，但均在可耐受范圍內(nèi)，未行特殊處理。惡心嘔吐及便秘發(fā)生情況見表2。

表2 病人手術(shù)前后并發(fā)癥發(fā)生情況

討 論

晚期肺癌病人常發(fā)生肋骨轉(zhuǎn)移。由于腫瘤侵犯肋骨及肋間神經(jīng)、發(fā)生病理性骨折及胸膜刺激等原因，造成許多病人即使應(yīng)用常規(guī)抗骨轉(zhuǎn)移治療方案（如放療、局部治療、雙膦酸鹽及三階梯止痛藥物治療等）仍然難以控制疼痛，從而嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。

背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG) 是脊神經(jīng)后根上的神經(jīng)節(jié)，一般位于椎間孔內(nèi)[10]，為痛覺傳導(dǎo)的初級神經(jīng)元，具有傳輸和調(diào)節(jié)機體感覺，接受和傳遞傷害性感受的功能。既往研究證明，阻斷DRG對治療頑固性癌痛具有明顯效果[11]。

背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝毀損術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種慢性疼痛的治療[12,13]，由于背根神經(jīng)節(jié)毀損后，支配區(qū)相應(yīng)的感覺神經(jīng)無法再生，具有即時鎮(zhèn)痛和長期效應(yīng)，因而其療效確切而持久，在癌痛治療中的應(yīng)用越來越廣泛。但由于胸段DRG大小及位置分布存在節(jié)段性差異,有多種變異存在[14]，以椎間孔外型和椎間孔型為主，但也有椎管內(nèi)型等變異存在，因此，單純經(jīng)椎間孔穿刺射頻，針尖可能僅僅位于神經(jīng)根周圍而距離相應(yīng)DRG相對較遠(yuǎn)，從而導(dǎo)致效果欠佳。有報道，單純DRG射頻治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛有效率僅約25%～55%[15,16]，可能即與此相關(guān)。

研究證明，阿霉素具有神經(jīng)毒性，可誘導(dǎo)背根神經(jīng)元壞死[17,18]，阿霉素椎旁注射可以順軸漿逆流，選擇性作用于DRG， 從而破壞感覺傳導(dǎo)[19]。但椎旁注射阿霉素時，由于解剖結(jié)構(gòu)變異，針尖可能離DRG較遠(yuǎn)，而通常應(yīng)用的阿霉素劑量及容量均較小，可能導(dǎo)致藥物不易進(jìn)入DRG，從而影響治療效果。因此，我們采用CT引導(dǎo)下經(jīng)椎間孔行背根神經(jīng)節(jié)射頻后，再注射阿霉素，由于已行感覺及運動測試，針尖一般貼近DRG，即使少量藥物也可以通過直接彌散作用于DRG，位置更加精確，效果也更容易保證。同時，阿霉素誘導(dǎo)背根神經(jīng)元壞死，使神經(jīng)節(jié)發(fā)出沒有髓鞘神經(jīng)纖維的小細(xì)胞發(fā)生凋亡一般需要3～7天，因此不具有即時效應(yīng)，而是緩慢長期效應(yīng)。我們的觀察也發(fā)現(xiàn)，有兩例病人在術(shù)后3天疼痛緩解欠佳，需要通過增加止痛藥物控制疼痛，但術(shù)后一月疼痛較前減輕，阿片類藥物用量減少，可能原因與射頻效果欠佳，阿霉素在隨后的時間里發(fā)揮其長效鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。因此，背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝后，再局部注射阿霉素，可以互相取長補短，互為補充。

得寶松具有抗炎作用，可以抑制局部炎癥物質(zhì)的釋放，從而對神經(jīng)病理性疼痛起到控制作用[20,21]。在我們的治療中，得寶松是在椎間孔注射阿霉素后，拔出射頻針時給予小劑量（0.1～0.2 ml），其主要作用是將遺留在射頻針內(nèi)的阿霉素推進(jìn)椎間孔并避免反流，只有很少劑量得寶松（小于0.1 ml）進(jìn)入椎間孔發(fā)揮作用，可以忽略不計，因此不做主要探討。

我們的應(yīng)用經(jīng)驗表明：CT引導(dǎo)下背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝毀損復(fù)合阿霉素用于控制常規(guī)治療方案無效的肺癌肋骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛，能夠取得較好效果，其術(shù)后3天總有效率為74.1%，且具有長期止痛效果。具有創(chuàng)傷小，止痛效果好，持續(xù)時間久的特點。除了疼痛明顯減輕外，惡心嘔吐及便秘等不良反應(yīng)與術(shù)前相比雖未見顯著性差異(P＞ 0.05)，但例數(shù)較術(shù)前有減少趨勢，這可能與治療有效后，阿片類藥物用量較術(shù)前明顯減少，從而其相應(yīng)不良反應(yīng)相應(yīng)減少有關(guān)。術(shù)后胸壁麻木例數(shù)雖較術(shù)前明顯增加，與射頻熱凝后，相應(yīng)神經(jīng)受到損傷有關(guān)，但均在病人可耐受范圍內(nèi)。

但我們同時發(fā)現(xiàn)，仍然有接近30%的病人效果欠佳，部分疼痛控制穩(wěn)定病人在術(shù)后1月或更長時間還需要適當(dāng)增加阿片藥劑量。其原因可能與以下因素相關(guān)：

1.腫瘤侵犯肋骨后，除刺激相應(yīng)骨質(zhì)和肋間神經(jīng)外，還可能造成病理性骨折或刺激胸膜，病人疼痛有運動因素（如呼吸、咳嗽等）和胸膜因素參與。這可能是效果不佳的最主要原因。

2.胸段DRG的位置和大小的變異，導(dǎo)致射頻針針尖偏離DRG，毀損不夠徹底[5]。

3.阿霉素注射后并不局限于椎間孔周圍，而是向椎管內(nèi)彌散甚至向?qū)?cè)椎間孔彌散。我們在射頻前造影顯示，有部分病人即使少劑量造影劑(0.5 ml)也可經(jīng)椎間孔彌散至椎管內(nèi)甚至對側(cè)椎間孔。

4.由于疾病進(jìn)展，病人腫瘤局部加重超出原毀損范圍或發(fā)生其他部位轉(zhuǎn)移導(dǎo)致新的疼痛。

5.隨著時間延長產(chǎn)生阿片藥物耐受。

綜上所述，CT引導(dǎo)下背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝毀損復(fù)合阿霉素注射治療，能夠用于控制常規(guī)治療方案（如放療、局部治療、雙膦酸鹽及常規(guī)三階梯止痛藥物治療等）無效的肺癌肋骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛。具有安全性高，創(chuàng)傷小，有效率高，止痛效果好，持續(xù)時間久的特點，同時還能夠大大降低阿片藥物用量，從而降低其不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.014

河南省2017年科技攻關(guān)項目（172102310688）

△通訊作者 xieguanglun@126.com