晚期癌癥病人出現(xiàn)復(fù)雜性重度疼痛的個(gè)體化治療案例分析

李占東 李萍萍

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫(yī)結(jié)合暨老年腫瘤科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 ，北京 100142）

·臨床病例報(bào)告·

晚期癌癥病人出現(xiàn)復(fù)雜性重度疼痛的個(gè)體化治療案例分析

李占東 李萍萍△

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫(yī)結(jié)合暨老年腫瘤科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 ，北京 100142）

癌痛發(fā)生于30%～50%的早中期惡性腫瘤病人和75%～90%的晚期腫瘤病人[1]。有效的治療可以使70%～90%的癌痛有效緩解[2]。但是目前約30%的病人臨終前嚴(yán)重疼痛沒(méi)有得到緩解[3]。其中晚期癌癥病人疼痛的復(fù)雜性，是導(dǎo)致疼痛控制不理想的一個(gè)原因。如何解決晚期癌癥病人尤其是消化道腫瘤病人出現(xiàn)癌痛合并腸梗阻的有效鎮(zhèn)痛，以及癌痛合并神經(jīng)病理性疼痛的聯(lián)合用藥，是臨床上比較棘手的問(wèn)題。本文通過(guò)對(duì)一例晚期癌癥病人出現(xiàn)的復(fù)雜性重度疼痛治療過(guò)程中遇到的各種問(wèn)題的治療進(jìn)行分析，總結(jié)了重度癌性疼痛合并神經(jīng)病理性疼痛及腸梗阻時(shí)，大劑量嗎啡的使用、阿片耐受病人的滴定及劑型轉(zhuǎn)換、輔助用藥的使用、多學(xué)科會(huì)診等一系列治療經(jīng)驗(yàn)體會(huì)，希望對(duì)廣大臨床工作者在今后的癌痛治療有所借鑒。

方 法

1. 一般資料

病人劉某某，男，48歲。病人入院診斷為結(jié)腸癌pT4N1M0術(shù)后，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，腹膜后、腹主動(dòng)脈旁、盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，骨L1、L5、S1及左骶髂關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移。

2. 腫瘤治療史

手術(shù)及術(shù)后輔助化療： 2009年3月24日在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行“乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)”，術(shù)后分期為pT4N1M0。術(shù)后于2009年4月21日起行XELOX方案化療8周期 。末次化療時(shí)間：2009年9月15日。此后定期復(fù)查。

轉(zhuǎn)移后一線(xiàn)化療：2011年12月8日查PET-CT示“雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，腹膜后、腹主動(dòng)脈旁、盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”，行FOLFOX4化療8周期，4周期后評(píng)效為縮小SD，8周期評(píng)效為PD（右肺新發(fā)病灶）。

二線(xiàn)化療及姑息放療：2012年4月16日行希羅達(dá)單藥化療1周期停藥（因左側(cè)腰部及下肢酸脹較治療前加重）。病人服用羥考酮緩釋片10 mg Q12 h，疼痛可以控制疼痛至2～3分。2012年5月開(kāi)始，病人左下肢疼痛逐漸加重，查骨掃描示：L1、L5、S1及左骶髂關(guān)節(jié)代謝旺盛。MRI示：椎體骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移，突破骨皮質(zhì)侵犯椎旁軟組織，左側(cè)腰大肌受累可能（見(jiàn)圖1）。2012年8月在我院放療門(mén)診行骨轉(zhuǎn)移灶姑息放療（T12-L2椎體6MVX DT=40Gy/20F/4W）。 病人自覺(jué)放療后疼痛情況減輕。

三線(xiàn)化療：2012年9月病人結(jié)束放療后復(fù)查，胸部CT提示肺部轉(zhuǎn)移較前進(jìn)展，于2012年10月17日至2013年1月11日行FOLFIRI方案化療6周期，3周期評(píng)效SD，6周期評(píng)效PD。

四線(xiàn)治療：于2013年3月5日至2013年10月1日入組ASPECCT研究，給予西妥昔單抗治療7月，之后因病情進(jìn)展停藥。

3. 疼痛治療史

2012年4月出現(xiàn)左側(cè)腰部及下肢酸脹疼痛，考慮為L(zhǎng)1、L5、S1及左骶髂關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤壓迫神經(jīng)引起。疼痛診斷為：癌性骨痛合并神經(jīng)病理性疼痛。開(kāi)始口服羥考酮緩釋片10 mg q12 h。2012年8月在我院放療科行骨轉(zhuǎn)移灶姑息放療（T12-L2椎體6MV-X DT=40Gy/20F/4W）， 病人自覺(jué)放療后疼痛情況減輕。2012年9月腫瘤進(jìn)展，之后疼痛逐漸加重并出現(xiàn)左下肢麻木、活動(dòng)困難，至2012年12月羥考酮緩釋片加量至240 mg q12 h，病人仍感覺(jué)藥物只能維持8 h左右鎮(zhèn)痛效果，遂改為160 mg q8 h，病人訴疼痛較前減輕，疼痛控制良好。之后病人病情繼續(xù)進(jìn)展，2013年1月底羥考酮緩釋片逐漸加量至280 mg Q8 h同時(shí)聯(lián)合加巴噴丁0.6 g，每日3次、NSAIDS治療（因胃腸道反應(yīng)不能耐受停用），輔助給予通便治療。疼痛控制不佳，爆發(fā)痛仍可達(dá)6～7分，每日2～3次，需要嗎啡解救治療。疼痛嚴(yán)重影響病人的生活，基本無(wú)法行走，同時(shí)有嚴(yán)重便秘。

圖1 MRI示：椎體骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移，突破骨皮質(zhì)侵犯椎旁軟組織，左側(cè)腰大肌受累。

2013年2月經(jīng)我院及外院麻醉科、疼痛科、放療科、介入科等多位疼痛介入治療專(zhuān)家會(huì)診，因行鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛泵治療風(fēng)險(xiǎn)高并且費(fèi)用高昂，家屬拒絕。遂將加巴噴丁由600 mg, 每日3次調(diào)整至1 200 mg,每日3次；加用激素治療：甲強(qiáng)龍80 mg 靜脈點(diǎn)滴，每日1次連用3日，之后改為強(qiáng)的松5 mg，每日1次維持。疼痛控制良好。之后病情進(jìn)展疼痛逐漸加重，至2013年12月羥考酮緩釋片劑量調(diào)整為560 mg q8 h。

2013年12月16日出現(xiàn)腸梗阻（見(jiàn)圖2），無(wú)法口服鎮(zhèn)痛藥物?？紤]主要與椎體轉(zhuǎn)移壓迫中樞神經(jīng)（同時(shí)有雙下肢運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)喪失），導(dǎo)致的麻痹性腸梗阻，次要因素為鎮(zhèn)痛藥物所致。治療給予方法：下胃管，胃腸減壓，肥皂水灌腸，可排氣排稀便。同時(shí)給予抑酸、生長(zhǎng)抑素、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。病人住院期間始終沒(méi)有自主排便。12月18日入院后24小時(shí)給予靜脈嗎啡滴定，第二日換算成芬太尼貼劑67.2 mg (8大貼），因爆發(fā)痛頻繁，劑量調(diào)整為84 mg（10大貼），100.8 mg（12大貼），仍有比較頻繁的爆發(fā)痛?？紤]病人消瘦明顯，皮下脂肪少，繼續(xù)增加芬太尼貼劑效果不理想，故將芬太尼貼劑減至10大貼，同時(shí)加用靜脈微量泵泵入嗎啡，鎮(zhèn)痛效果滿(mǎn)意。2014年1月10日至2月24日病人鎮(zhèn)痛藥藥物穩(wěn)定在：芬太尼貼劑（84 mg）+靜脈嗎啡700 mg 24 h +吲哚美辛栓 1/3 qd，期間每日有1～2次爆發(fā)痛。該病人24小時(shí)總的阿片類(lèi)藥物劑量相當(dāng)于口服嗎啡3 300 mg，爆發(fā)痛給予80 mg靜脈嗎啡解救治療。

2014年1月15日至1月21日病人間斷出現(xiàn)譫語(yǔ)。請(qǐng)我院心理康復(fù)科會(huì)診后，考慮與處理爆發(fā)痛使用高劑量嗎啡80 mg 靜脈注射沖擊鎮(zhèn)痛有關(guān)，將處理爆發(fā)痛的嗎啡降至30 mg后并給予氟哌啶醇5 mg治療后緩解。2014年2月24日突然出現(xiàn)喘憋、譫語(yǔ)、神志不清，考慮與病情進(jìn)展，肺轉(zhuǎn)移加重有關(guān)。反復(fù)給予氟哌啶醇治療后效果不明顯，給予地西泮10 mg 肌肉注射后緩解。

圖2 2013年12月20日立位腹平片提示：腸管積氣明顯，考慮腸麻痹。

結(jié) 果

該病人為晚期癌癥，反復(fù)抗腫瘤治療后，出現(xiàn)重度癌性疼痛合并神經(jīng)病理性疼痛及腸梗阻，通過(guò)專(zhuān)科及多學(xué)科會(huì)診，積極使用大劑量阿片類(lèi)藥物、輔助藥物等鎮(zhèn)痛治療，減輕了痛苦，改善了生活質(zhì)量，病人于2014年2月27日安靜去世。

討 論

1. 晚期惡病質(zhì)癌癥病人中，使用大劑量阿片類(lèi)藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛，只要密切監(jiān)測(cè)，是安全有效的。

該病人鎮(zhèn)痛藥物最大劑量是芬太尼貼劑(84 mg)/72 h +靜脈嗎啡700 mg 24 h，若換算成單純芬太尼貼劑為235.2 mg（28大貼），但是該病人由8大貼加量至12大貼后仍有比較頻繁的爆發(fā)痛，止痛效果不理想，無(wú)法繼續(xù)加量?？紤]原因有二，一為芬太尼對(duì)神經(jīng)病理性疼痛效果差，二為芬太尼貼劑是通過(guò)皮下吸收達(dá)到止痛效果的，一些晚期惡病質(zhì)病人消瘦明顯，皮下脂肪少，導(dǎo)致芬太尼貼劑無(wú)法很好地被吸收利用。該病人同時(shí)合并腸梗阻，無(wú)法口服阿片類(lèi)藥物。另外，終末期病人及家屬期望舒適鎮(zhèn)痛同時(shí)降低費(fèi)用。故多途徑、兩種及以上阿片類(lèi)藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛是一種可行的個(gè)體化治療方案。該病人存在彌漫的肺轉(zhuǎn)移（見(jiàn)圖3），應(yīng)用大劑量口服羥考酮和大劑量的嗎啡及芬太尼貼劑并未出現(xiàn)呼吸抑制，說(shuō)明在晚期惡病質(zhì)癌癥病人中，使用大劑量阿片類(lèi)藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛，只要密切監(jiān)測(cè)，是安全的。楊興華等[4]回顧性分析顯示采用大劑量阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥對(duì)終末期癌痛病人是安全有效的。秦健勇等[5]也報(bào)道了嗎啡持續(xù)靜脈微泵注射治療可以安全應(yīng)用于惡液質(zhì)合并重度癌性疼痛的病人，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，起效迅速，療效確切。

圖3 2013年1月22日胸部CT：雙肺彌漫轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)

2. 神經(jīng)病理性疼痛的治療

2008年，國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)(international association for the study of pain, IASP)將神經(jīng)病理性疼痛定義更新為：“由軀體感覺(jué)系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛”[6]。臨床表現(xiàn)以牽扯樣痛、電擊樣痛、針刺樣痛、撕裂樣痛、燒灼樣痛、重壓性痛、膨脹樣痛及麻木樣痛較多見(jiàn)，可出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏和感覺(jué)異常。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括解剖結(jié)構(gòu)改變和功能受損，常由多種機(jī)制引起。包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的活化、離子通道的改變等。可能涉及的病理變化包括：神經(jīng)損傷、神經(jīng)源性炎癥、末梢神經(jīng)興奮性異常、交感神經(jīng)系統(tǒng)異常和神經(jīng)可塑性的變化[7]。該病人為骨與椎旁軟組織轉(zhuǎn)移導(dǎo)致脊髓壓迫引起的神經(jīng)病理性疼痛。NCCN成人癌痛指南推薦：神經(jīng)病理性疼痛屬于特殊疼痛, 其對(duì)阿片類(lèi)藥物的反應(yīng)程度要低于其他病理生理原因所造成的疼痛。在治療方面，若阿片類(lèi)藥物無(wú)法充分緩解，應(yīng)該在阿片類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上輔助使用抗抑郁藥或者（和）使用抗驚厥藥物，同時(shí)可加用激素類(lèi)藥物[8]。那么對(duì)神經(jīng)病理性疼痛，哪種強(qiáng)阿片類(lèi)藥物效果最佳呢？羥考酮是目前神經(jīng)病理性疼痛（MNP）治療中作用最肯定、研究最多的純阿片受體激動(dòng)劑。與其它阿片類(lèi)藥物相比較，該藥在神經(jīng)病理性疼痛治療中的優(yōu)勢(shì)明顯：無(wú)論單藥還是聯(lián)合治療都能顯示較好的止痛效果。羥考酮在神經(jīng)病理性疼痛治療中的優(yōu)勢(shì)，可能與其對(duì)κ-受體的選擇性激動(dòng)作用有關(guān)[9]。加巴噴丁屬于抗驚厥藥，為鈣通道調(diào)節(jié)劑，是神經(jīng)病理性疼痛的一線(xiàn)用藥，作用機(jī)制為調(diào)節(jié)電壓門(mén)控鈣通道α2δ亞基，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質(zhì)釋放[7]。該病人在應(yīng)用加巴噴丁方面，開(kāi)始按指南推薦起始劑量300 mg，每晚1次，每3天增加50%～100%的劑量，逐漸加量至1 800 mg，效果仍不理想，經(jīng)過(guò)會(huì)診劑量增加至3 600 mg后同時(shí)加用激素治療后在羥考酮緩釋片維持原劑量的情況下，疼痛得到明顯改善。

3. 在使用鎮(zhèn)痛藥時(shí)的晚期病人出現(xiàn)譫妄的鑒別與處理

譫妄是癌癥病人，特別是晚期癌癥病人常見(jiàn)的一種精神癥狀。在NCCN 成人癌痛臨床實(shí)踐指南中指出, 如果病人在使用阿片類(lèi)藥物治療的過(guò)程中出現(xiàn)了譫妄, 且未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致譫妄的其他原因 (如高鈣血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腫瘤轉(zhuǎn)移、其他作用于精神系統(tǒng)的藥物等)，可以考慮更換阿片類(lèi)藥物或聯(lián)合使用非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥以減少阿片類(lèi)藥物的劑量， 除此以外， 還應(yīng)考慮到使用抗精神病藥物如氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平等藥物來(lái)控制[10]。

該病人第一次出現(xiàn)譫妄，病情穩(wěn)定，理化指標(biāo)無(wú)明顯惡化，心理科會(huì)診考慮與處理爆發(fā)痛使用高劑量嗎啡80 mg 靜脈注射沖擊鎮(zhèn)痛有關(guān)，將處理爆發(fā)痛的嗎啡降至30 mg后并給予氟哌啶醇5 mg治療后緩解。第二次出現(xiàn)譫妄考慮與病情進(jìn)展，肺轉(zhuǎn)移加重有關(guān)。反復(fù)給予氟哌啶醇治療后效果不明顯，給予地西泮后緩解。故鑒別譫妄原因，對(duì)治療的正確選擇十分重要。

4. 專(zhuān)科與多學(xué)科會(huì)診不可或缺

對(duì)于難治性癌痛病人，應(yīng)該及早進(jìn)行專(zhuān)科及多學(xué)科會(huì)診。該病人出現(xiàn)局部骨轉(zhuǎn)移的疼痛，遂進(jìn)行了放療專(zhuān)科會(huì)診行局部放療鎮(zhèn)痛。因不能耐受口服鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng)及口服藥物無(wú)法達(dá)到充分的鎮(zhèn)痛效果，進(jìn)行了疼痛專(zhuān)科及麻醉科會(huì)診，通過(guò)輔助用藥的調(diào)整、靜脈聯(lián)合外用阿片類(lèi)藥物治療達(dá)到了充分鎮(zhèn)痛的目的。另外，因骨轉(zhuǎn)移破壞導(dǎo)致明顯的壓縮性骨折需要行經(jīng)皮椎體成形術(shù)，硬膜外、鞘內(nèi)給藥，神經(jīng)阻滯等介入性手段在癌痛治療中的應(yīng)用也應(yīng)該得到重視。

5. 晚期癌癥病人特別是終末期姑息治療的原則

世界衛(wèi)生組織在腫瘤工作的綜合規(guī)劃中確定了預(yù)防、早期診斷、根治治療和姑息治療四項(xiàng)重點(diǎn)。由此可見(jiàn)，姑息治療是癌癥控制方面一個(gè)必不可少的內(nèi)容。姑息治療應(yīng)該貫穿癌癥治療始終。當(dāng)抗癌治療可能不再獲益時(shí)和那些預(yù)期生存時(shí)間僅幾天至幾周的終末期癌癥病人，以姑息治療為主。姑息治療主要是緩解癥狀，如疼痛、厭食、便秘 、疲乏、呼吸困難、嘔吐、咳嗽、口干、腹瀉、吞咽困難等，以此減輕痛苦，改善生活質(zhì)量。同時(shí)重視精神心理問(wèn)題和心理照護(hù)。

[1]van MH, JM de Rijke, AG Kessels,et al. High prevalence of pain in patients with cancer in a large population-based study in The Netherlands. Pain, 2007.132(3): 312 ～ 320.

[2]Caraceni A, Hanks G, Kaasa S,et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidencebased recommendations from the EAPC. Lancet Oncol,2012. 13(2): e58 ～ 68.

[3]孟志強(qiáng),于爾辛.癌痛的治療和中醫(yī)藥的作用[J].中華腫瘤雜志, 2003, 25(4):408 ～ 409.

[4]楊興華,方明治,陳娟.大劑量阿片類(lèi)藥物治療終末期癌痛病人的臨床分析.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2010,16, (2):83-86.

[5]秦健勇,謝長(zhǎng)春,鄧曉芳.嗎啡持續(xù)靜注用于惡液質(zhì)合并重度癌痛治療的安全性研究.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2010, 18(03):562 ～ 563.

[6]Jensen TS, Baron R, Haanp?? M,et al. A newde fi nition of neuropathic pain. PAIN, 2011, 152:2204 ～ 2205.

[7]神經(jīng)病理性疼痛診療專(zhuān)家組.神經(jīng)病理性疼痛診療專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 19 (12):705 ～710.

[8]NCCN Guidelines Adult Cance Pain,Version 1.2013:36.

[9]李小梅,董艷娟,李慧莉,等. 癌性神經(jīng)病理性疼痛的阿片藥物治療.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 17,(8):454 ～ 458.

[10]龐英,唐麗麗.腫瘤病人譫妄的診治原則.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2012, 18 (10):586 ～ 589.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.017

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