椎體轉(zhuǎn)移瘤病人放療后疼痛緩解時間影響因素的Cox分析

林貴山 陳靜波 蔣桂成

（福建醫(yī)科大學 省立臨床學院 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福州 350001）

椎體轉(zhuǎn)移瘤病人放療后疼痛緩解時間影響因素的Cox分析

林貴山 陳靜波Δ蔣桂成

（福建醫(yī)科大學 省立臨床學院 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福州 350001）

隨著腫瘤綜合治療水平的不斷提高，病人的生存率有所改善。病人生存時間的延長，將伴隨著遠處轉(zhuǎn)移的增加。據(jù)統(tǒng)計，約30%～90%的病人將出現(xiàn)椎體等部位的骨轉(zhuǎn)移，甚至出現(xiàn)脊髓壓迫綜合征[1]。合并椎體轉(zhuǎn)移的實體瘤主要有非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部腫瘤以及胃腸道腫瘤等。國內(nèi)外大量研究探討了影響合并椎體轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤生存時間的相關因素。大部分結果顯示，生存時間與原發(fā)灶的病種和病理類型、病人的一般狀況（如卡氏評分）、是否合并內(nèi)臟和腦的轉(zhuǎn)移、椎體轉(zhuǎn)移部位的多寡和神經(jīng)是否受累等相關。一般狀況差、合并內(nèi)臟和腦轉(zhuǎn)移、椎體多發(fā)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)受累的病人生存時間短；非小細胞肺癌相對乳腺癌、腸癌合并椎體轉(zhuǎn)移的病人生存時間短[2～5]。

椎體的轉(zhuǎn)移除了影響病人的生存時間，也不同程度地影響其生活質(zhì)量，包括骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫征和高鈣血癥等。對于大部分晚期腫瘤病人，各種治療手段對生存時間的延長有限。提高其生活質(zhì)量是首先應考慮的問題。放療是緩解骨痛的有效手段之一，大約70%～90%的病人腫瘤相關的脊柱疼痛可以通過放療獲得緩解，40%達到完全緩解[6～8]。但據(jù)美國的數(shù)據(jù)，只有約40%的椎體轉(zhuǎn)移病人得到姑息鎮(zhèn)痛性放療[10]。Nieder[9]的研究顯示有相當比例的病人姑息性放療的介入時機太遲，約19%在死亡前30天前才行姑息性放療，不能有效地緩解病人終末期的疼痛以提高生活質(zhì)量。通過檢索資料，發(fā)現(xiàn)關于影響椎體轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療緩解疼痛時間的相關因素研究較少。何時進行放射治療的療效更好?放療療效與哪些因素相關?基于此，本研究總結我院進行姑息鎮(zhèn)痛放療的51例椎體轉(zhuǎn)移瘤病人的臨床資料，分析放療后疼痛控制時間與各種臨床因素的相關性，希望為放療何時介入、放療在緩解疼痛方面與哪些因素相關等問題提供一些參考。

方 法

1. 一般資料

檢索2015年4月至2015年12月在我科治療的椎體轉(zhuǎn)移瘤病人。共獲臨床病人51例（隨訪截止到2016年6月），其中男27例，女24例；年齡41～80歲，平均64.8歲。原發(fā)腫瘤為肺癌13例、頭頸部腫瘤11例、乳腺癌5例、消化道癌9例、泌尿系癌6例、其他7例。椎體單發(fā)轉(zhuǎn)移20例，多發(fā)轉(zhuǎn)移31例。體重指數(shù)17.32～25.1，中位值20.35；KPS 60～90，中位值74.51[采用Karnofsky功能狀態(tài)評分標準(Karnofsky Performance Status,KPS)量表評估病人的功能狀態(tài)]；計算疼痛出現(xiàn)至開始放療時間，從5～51天，中位20.43天。

入組標準：①原發(fā)灶經(jīng)病理證實的惡性腫瘤；椎體轉(zhuǎn)移灶有病理學證據(jù)或有ECT全身骨顯影和椎體CT、X光拍片、椎體MRI等（三選一）兩項影像學證據(jù)的椎體轉(zhuǎn)移者；②已經(jīng)全身化療、靶向治療或其他藥物治療后，仍有局部癥狀者。

排除標準：①病理類型為霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、小細胞癌和生殖細胞瘤等對放療極度敏感者；②放療期間配合全身化療、靶向治療和內(nèi)分泌治療者；③生存時間在3個月之內(nèi)者；④前列腺癌（其骨轉(zhuǎn)移為成骨性）。

2. 治療方案

放療前均出現(xiàn)不同程度的局部疼痛癥狀，采用數(shù)字分級法(numerical rating scale, NRS) 對疼痛進行評定（將疼痛程度分為0～10分。0分：無痛，1～3分：為輕度疼痛，即雖有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干擾；4～6分：為中度疼痛，疼痛明顯不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受干擾；7～10分：為重度疼痛，疼痛劇烈，可伴植物神經(jīng)功能紊亂，睡眠受到嚴重干擾，須服用止痛劑），然后按癌痛三階梯止痛原則進行止痛治療至NRS 0～3分。密切觀察疼痛程度及不良反應。疼痛控制穩(wěn)定后，椎體轉(zhuǎn)移灶采用美國瓦里安trilogy直線加速器的6MV-X線行三維適形/調(diào)強放射治療，照射劑量30Gy/10F/2W或36Gy/12Gy/2+W。每天對疼痛進行評估，鎮(zhèn)痛藥調(diào)整按三階梯原則調(diào)整，并記錄。放射治療過程中必要時可短時間加用地塞米松5～10 mg，放療結束時疼痛評估前停用地塞米松。

3. 療效評定

放療前后疼痛緩解情況: 0度為無緩解，放療結束時較放療前鎮(zhèn)痛藥無法減量，即疼痛無減輕；1度為輕度緩解，鎮(zhèn)痛藥未減量，NRS評分下降25%或NRS穩(wěn)定，而鎮(zhèn)痛藥劑量減少疼痛25%以上；2度為中度緩解，鎮(zhèn)痛藥未減量，NRS評分下降50%或NRS穩(wěn)定，而鎮(zhèn)痛藥劑量減少疼痛50%以上；3度為明顯緩解，鎮(zhèn)痛藥未減量，NRS評分下降75%或NRS穩(wěn)定，而鎮(zhèn)痛藥劑量減少疼痛75%以上； 4度為完全緩解，停用鎮(zhèn)痛藥，且疼痛徹底消失。放療后每周評價疼痛情況，若鎮(zhèn)痛藥劑量增加20%以上或放療后已停用鎮(zhèn)痛藥者因椎體轉(zhuǎn)移灶所致疼痛需重新服用才判定為放療后疼痛進展，記錄前后時間，為放療后疼痛控制時間。放療后疼痛緩解總有效率=（輕度緩解+中度緩解+明顯緩解+完全緩解）病人例數(shù)/總病人數(shù)。

4. 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0版軟件進行統(tǒng)計學處理。椎體轉(zhuǎn)移瘤放療有效率用例數(shù)和百分比（%）表示；放療后疼痛控制時間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評分、病種、病理類型、神經(jīng)是否受累、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)、疼痛出現(xiàn)至放療間隔時間、放療后疼痛緩解程度和放療照射劑量等因素進行Cox回歸分析，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1. 放療有效率

根據(jù)放療前后疼痛緩解評定標準，放療前后疼痛未緩解者6/51（11.8）；輕度緩解者，6/51（11.8）；中度緩解者，10/51（19.6）；明顯緩解者12/51（23.5）；完全緩解者17/51（33.3）。總有效率為88.2%。

2. 放療后疼痛緩解時間

放療后疼痛緩解時間從7天至248天，中位控制時間為117.29天（見圖1）。

圖1 疼痛緩解時間

3. 放療后疼痛控制時間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評分、病種、病理類型、神經(jīng)是否受累、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)、疼痛出現(xiàn)至放療間隔時間、放療后疼痛緩解程度和放療照射劑量等因素進行Cox回歸分析，結果示放療后疼痛控制時間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評分、病種、病理類型、神經(jīng)是否受累、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)和放療照射劑量無明顯相關(P＞ 0.05)，而與疼痛出現(xiàn)至放療間隔時間、放療后疼痛緩解程度有相關性（分別P= 0.011,P= 0.001，見表1）。

討 論

大部分的惡性腫瘤在其發(fā)展過程中將會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。椎體轉(zhuǎn)移在骨轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)的比例最高。椎體為承重部位，若病情不斷進展，會出現(xiàn)病理性骨折、脊髓壓迫征，甚至截癱等，嚴重影響病人的生活質(zhì)量。對椎體轉(zhuǎn)移引起的疼痛，放療后大約70%～90%病人可以獲得緩解，40%達到完全緩解[6～9]。本研究的結果顯示，總有效率88.2%，其中完全緩解率33.3%；放療后疼痛緩解時間范圍從7天至248天，中位控制時間為117.29天。這些結果與文獻報道相仿。

最近的一項關于骨轉(zhuǎn)移放射治療的Meta分析表明：單次放射治療(8Gy) 和多次分割方案在局部疼痛減輕(23%vs.24%) 和整體疼痛緩解率(60%vs.61%) 上差異無統(tǒng)計學意義(P＞ 0.05)。然而，單次放療再處理的可能性是多次分割方案的2.5倍，單次放射治療后的病理性骨折的概率更高[10～13]。因此本研究中的病例，照射方式選用30Gy/10F/2W或36Gy/12Gy/2+W，而不是單次大劑量分割。

隨著腫瘤綜合治療水平的提高，椎體轉(zhuǎn)移致疼痛的病人增多。臨床上，有些病例先采用癌痛三階梯口服止痛+全身治療，等待疼痛加劇后再配合局部放射治療；有些病例則選擇較早采用放射治療。何種方式對于疼痛的控制效果更優(yōu)，沒有明確的結論。本研究旨在通過分析在我科治療的此類病人的臨床資料，探討放療后疼痛控制時間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評分、病種、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)、疼痛出現(xiàn)至放療間隔時間、放療后疼痛緩解程度和放療照射劑量等因素的相關性。通過Cox回歸分析，結果顯示，放療后疼痛控制時間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評分、病種、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)和放療照射劑量無明顯相關(P＞ 0.05)，而與疼痛出現(xiàn)至放療間隔時間、放療后疼痛緩解程度有相關性（分別P=0.011，P=0.001）。也就是說，椎體轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)疼痛后應盡早行鎮(zhèn)痛性放射治療，越早放療，效果越好；放療后若疼痛明顯緩解，說明療效較好，控制時間較長。反之，放療后若疼痛緩解不明顯，則控制時間也短。當然，本研究總結的病例數(shù)較少，這影響了結果的可靠，以后將收集總結更多的病例資料，或開展隨機對照研究，來驗證該結果的可信性。

表1 疼痛緩解時間與各因素的Cox分析結果

近來，立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)也用于椎體轉(zhuǎn)移瘤的鎮(zhèn)痛治療中。一項關于立體定向放射外科治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的Mata分析，對納入的1028例病人資料進行了回顧性分析; 總體腫瘤局部控制率為92% (波動范圍82%～100%)，總體疼痛改善百分比83% (波動范圍36%～97%)，總體疼痛惡化百分比4% (波動范圍2%～7%)[14,15]。雖然有些證據(jù)支持SBRT用于椎體轉(zhuǎn)移瘤的治療，但都是回顧性資料或單中心研究，要廣泛應用于臨床還需更高更多高級別的循證學證據(jù)，因此，RTOG0631 (美國放射治療協(xié)會：RTOG的一個臨床試驗代碼)正在進行隨機多中心臨床試驗，對比非復雜椎體轉(zhuǎn)移瘤病人單次分割16～18GySBRT與單次分割8Gy常規(guī)照射的止痛效果和安全性，期望通過提高照射劑量來延長疼痛控制時間，結果拭目以待。另外，外科和放射治療相結合也是一種有前景的治療手段，如徐宏明[16]等采用經(jīng)皮椎體成形術聯(lián)合放射粒子植入術治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的疼痛，取得較好的效果，值得進一步研究。

[1]Sutcliffe P, Connock M, Shyangdan D,et al. A systematic review of evidence on malignant spinal metastases: natural history and technologies for identifying patients at high risk of vertebral fracture and spinal cord compression.Health Technol Assess, 2013, 17: 1 ～ 274.

[2]Kataoka M, Kunisada T, Tanaka M,et al. Statistical analysis of prognostic factors for survival in patients with spinal metastasis. Acta Med Okayama, 2012, 66:213 ～ 219.

[3]Tang C, Hess K, Bishop AJ,et al. Creation of a prognostic index for spine metastasis to stratify survival in patients treated with spinal stereotactic radiosurgery:secondary analysis of mature prospective trials. Int J Radiat Onol Biol Phys, 2015, 93:118 ～ 125.

[4]Laurens B, Yvette M, Willem P,et al. Prognostic factors associated with survival in patients with symptomatic spinal bone metastases: a retrospective cohort study of 1043 patients. Neuro-Oncology, 2014, 16: 991 ～ 998.

[5]Wolf RJ, Foerster R, Bruckner T,et al. Survival and prognostic factors in patients with stable and unstable spinal bone metastases from solid tumors: a retrospective analysis of 915 cases. BMC Cancer, 2016, 16: 528 ～ 535.

[6]Joshua JA, Charles B, Simone CB. Palliative radiotherapy for advanced malignancies in a changing oncologic landscape: guiding principles and practice implementation.Ann Palliat Med, 2014, 3:192 ～ 202.

[7]Ejima Y, Matsuo Y, Sasak R. The current status and future of radiotherapy for spinal bone metastases. J Orthop Sci, 2015, 20:585 ～ 592.

[8]Murphy JD, Nelson LM, Chang DT,et al. Patterns of care in palliative radiotherapy: a population-based study. J Oncol Pract, 2013, 9:e220 ～ 227.

[9]Nieder C, Haukland E, Mannsaker B,et al. Early palliative radiation therapy in patients with newly diagnosed cancer: Reasons, clinical practice, and survival. Pract Radiat Oncol, 2015, 5:e537 ～ 542.

[10]Rades D, Lange M, Veninga T,et al. Final results of a prospective study comparing the local control of shortcourse and long-course radiotherapy for metastatic spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79:524 ～ 530.

[11]Rades D, Panzner A, Rudat V,et al. Dose escalation of radiotherapy for metastatic spinal cord compression(MSCC) in patients with relatively favorable survival prognosis. Strahlenther Onkol, 2011, 187:729 ～ 35.

[12]Simone CB II, Jones JA. Multidisciplinary approaches to palliative oncology care. Ann Palliat Med, 2014, 3:126 ～ 128.

[13]Chow E, Zeng L, Salvo N,et al. Update on the systematic review of palliative radiotherapy trials for bone metastases.Clin Oncol (R Coll Radiol), 2012, 24:112 ～ 124.

[14]De Bari B, Alongi F, Motrellaro G,et al. Spinal metastases:Is stereotactic body radiation therapy supported by evidences? Crit Rev Oncol Hematol, 2016, 98:147 ～ 158.

[15]Guckenberger M, Mantel F, Gerszten PC,et al. Safety and ef fi cacy of stereotactic body radiotherapy as primary treatment for vertebral metastases: a multi-institutional analysis. Radiat Oncol, 2014, 9(1):226 ～ 234.

[16]徐宏明, 邵寶兒, 潘潔, 等. 經(jīng)皮椎體成形術聯(lián)合放射粒子植入術對脊柱轉(zhuǎn)移瘤的鎮(zhèn)痛研究. 中國疼痛醫(yī)學雜志, 2016, 22(4): 308 ～ 311.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.015

△通訊作者 13635294192@163.com