苦黃注射液治療病毒性肝炎的有效性和安全性：隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和Meta分析

趙君　廖星　趙暉　楊靜　鄒雯　王樂　支英杰

[摘要]系統(tǒng)評價苦黃注射液治療病毒性肝炎的有效性和安全性。系統(tǒng)全面檢索國內(nèi)外8大電子數(shù)據(jù)庫及Clinical Trials，收集關(guān)于苦黃注射液治療病毒性肝炎的隨機對照試驗。根據(jù)Cochrane Handbook 51評價標(biāo)準(zhǔn)，2人進行文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價。對最終納入的文獻采用RevMan 53軟件進行Meta分析或僅做描述性分析。共計納入32篇文獻，涉及3 188例患者，男性1 951例（612%），女性859例（269%），未知男女比例378例（119%），所納入的臨床研究總體質(zhì)量偏低。由于研究疾病復(fù)雜，干預(yù)措施不盡相同，大部分研究按疾病分類進行描述性分析：重度黃疸型病毒性肝炎的試驗組總有效率優(yōu)于對照組；黃疸型肝炎試驗組在退黃、肝功能復(fù)常率方面優(yōu)于對照組；在少數(shù)Meta分析中，對于黃疸性病毒性肝炎，在苦黃注射液+綜合治療組對比綜合治療組中，前者總有效率高于后者（RR=135，95%CI=[110，166]，P=061）。另外，當(dāng)苦黃注射液滴速過快時會出現(xiàn)頭暈、心慌、惡心嘔吐及皮疹等不良反應(yīng)，減慢滴速可緩解。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，苦黃注射液對病毒性肝炎有一定的療效，但由于大部分研究未對病毒性肝炎進行病原學(xué)、臨床表現(xiàn)分類以及干預(yù)措施多樣性，導(dǎo)致臨床異質(zhì)性較大，各研究間的可比性較差，加之研究質(zhì)量普遍偏低，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，需更多設(shè)計嚴(yán)緊、高質(zhì)量、多中心隨機雙盲對照試驗以增加證據(jù)強度。

[關(guān)鍵詞]苦黃注射液； 病毒性肝炎； 黃疸； 系統(tǒng)評價

[Abstract]To systematically evaluate the effectiveness and safety of Kuhuang injection in treating viral hepatitis Eight electronic databases and clinic trials were searched to collect randomized controlled trials for the effect of Kuhuang injection in the treatment of viral hepatitis According to the Cochrane Handbook 51， two independent reviewers screened out the literatures， extracted data and assessed the quality of thestudies included RevMan53 software was used for the data analysis A total of 32 articles were included， involving 3 188 patients， including male 1 951 cases （612%）， female 859 cases （269%）， and 378 cases of unknown sex （119%）. All the clinical studies showed a low quality Due to the complication of diseases and difficulty in intervention measures， most trails were classified by the condition of diseases， and then a descriptive analysis was made The results showed that the test group was better than the control group in total efficiency of treating severe icteric viral hepatitis， and the test group was advantageous over the control group in jaundice removal and liver function recovery rate in treating icteric hepatitis In the Metaanalysis on the RCTs for icteric viral hepatitis， the total efficiency of Kuhuang injection + comprehensive treatment group was higher than that of the comprehensive treatment group （RR=135， 95%CI=[110，166]， P=061） In addition， when Kuhuang injection was dripped too fast， patients had such adverse reactionsas dizziness， palpitation， nausea， vomiting and skin rash， which could be relieved at a lower dripping speedBased on the existing evidences， Kuhuang injection had a certain effect in treating viral hepatitis Most clinic trails did not include viral hepatitis etiology， clinical classification and diversified intervention measures， which resulted in a high clinical heterogeneity and poor comparability between trails Besides， most trials had a low methodological quality， which affected the authenticity of the results Therefore， more highquality， multicenter， largesample， randomized doubleblind controlled trialsarerequired to prove the evidencesendprint

[Key words]Kuhuang injection； virus hepatitis； jaundice； systematic review

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。目前按病原學(xué)明確分類的有甲、乙、丙、丁和戊型，即A，B，C，D，E 5型。各型病毒性肝炎臨床表現(xiàn)相似，多以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例會出現(xiàn)黃疸[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)可以分為急性肝炎、慢性肝炎、重癥肝炎、瘀疸型肝炎、肝炎肝硬化，其中急性肝炎根據(jù)有無黃疸出現(xiàn)分為急性黃疸性肝炎和急性無黃疸型肝炎；慢性肝炎根據(jù)病情分為輕度、中度、重度；重癥肝炎根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度分為急性、亞急性、慢性加急、慢性，根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性和慢性加急肝炎可分為早、中、晚三期等[12]。隨著病情進展，若不加以干預(yù)，會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如肝性腦病、上消化道出血等危及生命。

病毒性肝炎具有流行面廣、發(fā)病率高等特點，已成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，每年有150萬患者因病毒性肝炎死亡，已高于艾滋病、結(jié)核病和瘧疾[3]。WHO于2016年5月第69次世界衛(wèi)生大會頒布了《2016—2021年全球控制病毒性肝炎戰(zhàn)略》，旨在將病毒性肝炎應(yīng)對工作置于2015之后的衛(wèi)生和發(fā)展議程，目的在于消除病毒性肝炎，該報告還顯示病毒性肝炎是全球第八大死亡原因。我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，全世界HBsAg攜帶者約35億，其中中國占1億左右，全球HCV感染者約185億，我國人群抗HCV陽性者占1%～3%，約3 000萬，因此對病毒性肝炎的防治尤為重要[1，45]。

現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)對病毒性肝炎尚無滿意的治療藥物及方法，主要根據(jù)不同病原、不同臨床類型及組織學(xué)損害區(qū)別對待。急性肝炎一般為自限性，以一般治療和對癥支持治療為主，不主張采用抗病毒治療，急性丙型肝炎例外[1]。慢性肝炎根據(jù)患者具體情況采用綜合治療方案，包括合理休息和營養(yǎng)，心理平衡，保肝、降酶、退黃等改善和恢復(fù)肝功能，調(diào)節(jié)免疫力，抗病毒，抗纖維化等治療。重癥肝炎因病情發(fā)展快，病死率高，應(yīng)積極搶救，其治療原則：依據(jù)病情發(fā)展的不同時期予以支持、對癥、促肝細(xì)胞再生、抗病毒治療等內(nèi)科綜合治療為基礎(chǔ)，早期免疫控制，中后期預(yù)防并發(fā)癥及免疫調(diào)節(jié)為主，輔以人工肝支持系統(tǒng)療法，爭取適當(dāng)時期進行肝移植[1，6]。

中醫(yī)學(xué)雖無病毒性肝炎病名，但有關(guān)“黃疸”、“脅痛”、“癥積”、“鼓脹”、“肝瘟”等病證的記載卻與病毒性肝炎臨床癥狀和體征相類似[7]。在中國使用中藥治療病毒性肝炎比較常見，且國家藥監(jiān)局也批準(zhǔn)了多種中成藥，苦黃注射液就是其中之一?？帱S注射液是江蘇省國營常熟制藥廠獨家研發(fā)的純中藥復(fù)方制劑[8]，于1992年經(jīng)衛(wèi)生部新藥評審，成為國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)生產(chǎn)的第1種專供肝炎患者退黃疸的新藥?？帱S注射液源于《傷寒論》的“茵陳蒿湯”（茵陳、大黃、山梔），是公認(rèn)的治療濕熱黃疸名方。鄒良才老中醫(yī)治療肝病改良“茵陳蒿湯”而得苦黃注射液，由苦參、大黃、茵陳、柴胡、大青葉組成，具有清熱利濕，疏肝退黃作用，主治濕熱型黃疸，也用于黃疸病毒性肝炎?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明苦黃注射液具有退黃降酶、利膽保肝作用，并進行了相關(guān)的臨床試驗，取得了相應(yīng)的療效[911]。

目前已有關(guān)于該藥有效性及安全性的系統(tǒng)評價發(fā)表[1214]，通過前期對這些系統(tǒng)評價的評價發(fā)現(xiàn)，尚存以下相關(guān)問題：①關(guān)于研究對象，既往的3項系統(tǒng)評價中，2個研究為病毒性肝炎患者[12，14]，1個研究為黃疸性病毒性肝炎患者[13]，均未對這些疾病進行亞型分類。病毒性肝炎在臨床實踐中根據(jù)病原、臨床類型的不同采取不同的治療措施，不能單純的混為一談。②關(guān)于干預(yù)措施，苦黃注射液有用量不同的要求，上述3項系統(tǒng)評價并沒有對此進行關(guān)注。另外有關(guān)病毒性肝炎的常規(guī)治療涉及退黃、降酶、護肝、抗纖維化、抗病毒等方面，且每個方面包含多種藥物，上述研究中，納入研究的干預(yù)措施中有單用或聯(lián)用2種或2種以上的，上述研究中研究者卻將其統(tǒng)稱為常規(guī)，并將研究結(jié)果進行合并分析。這種不考慮臨床異質(zhì)性，強行合并的做法并不符合臨床實際，因此所獲得合并結(jié)果也有待商榷。③關(guān)于研究偏倚方面，其中有原始研究提到抽樣隨機[15]，根據(jù)其相關(guān)信息，確定為回顧性研究，而有一系統(tǒng)評價卻將其納入[14]。④納入標(biāo)準(zhǔn)沒有嚴(yán)格執(zhí)行，系統(tǒng)評價中規(guī)定試驗組干預(yù)措施為苦黃注射液[1213]，卻將對照組為苦黃注射液的研究[1617]及試驗組組中混有其他中藥的研究[18]納入進來?？v觀3篇系統(tǒng)評價，最近的1篇發(fā)表于2012年，時隔5年，且其方法學(xué)和報告質(zhì)量均偏低，并不能起到有價值的臨床指導(dǎo)作用。為此，鑒于既往的經(jīng)驗和教訓(xùn)，同時在新增加的研究證據(jù)基礎(chǔ)上，重新按照系統(tǒng)評價的Amstar和Prisma標(biāo)準(zhǔn)，開展本系統(tǒng)評價，并在充分考慮臨床實際情況下，從不同環(huán)節(jié)評價苦黃注射液治療病毒性肝炎的療效及安全性，以為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

11納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：西醫(yī)診斷為病毒性肝炎；③干預(yù)措施：試驗組用苦黃注射液，或者在對照組的基礎(chǔ)上加苦黃注射液；對照組用中、西藥治療，不含苦黃注射液。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、肝功能變化、肝功能復(fù)常時間及復(fù)常率、不良反應(yīng)、膽紅素下降幅度、相關(guān)癥狀及體征的積分及其有效率等指標(biāo)。其中，肝功能變化指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL/SB）、直接膽紅素（DBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、r谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、γ轉(zhuǎn)肽酶（γGT）、白蛋白（A）、球蛋白（G）、白蛋白與球蛋白比值（A/G）等。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

12排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)不完整或有嚴(yán)重錯誤的研究；②無法獲取全文的研究；③重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究（保留最新、最全的，剔除重復(fù)的）。

13檢索策略endprint

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI），中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)版（SinoMed），重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）；外文數(shù)據(jù)庫：EMbase，Medline，Web of Science，Cochrane Library，并查詢ClinicalTrials。采用篇名、關(guān)鍵字、摘要及全文，結(jié)合的方式進行檢索，檢索詞主要為“苦黃”、“Ku huang”、“Kuhuang”。相關(guān)會議論文、學(xué)位論文等灰色文獻都在上述中文數(shù)據(jù)庫中均有檢索。

14資料提取

由2位研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料及質(zhì)量評價并交叉核對，如遇分歧，通過討論或由第3位研究者裁決。首先閱讀所獲得文獻的標(biāo)題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進一步閱讀全文進行復(fù)篩，以確定是否納入。采用Excel建立資料提取表提取資料，具體項目主要包括研究文獻的方法學(xué)特征、人口學(xué)基線、干預(yù)措施、結(jié)局測量和評價指標(biāo)等。

15文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

由2名研究者背對背獨立對文獻的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，如遇分歧通過討論解決。文獻質(zhì)量根據(jù)Cochrane評價手冊Handbook 510中的“偏倚風(fēng)險評估”工具進行評價：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象，治療方案實施者采用盲法；④對研究結(jié)果測量者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源（如樣本量估算、基線可比性）。最終對文獻做出“偏倚風(fēng)險低”、“偏倚風(fēng)險高”、“偏倚風(fēng)險不確定”的判斷。

16統(tǒng)計學(xué)分析

161多臂試驗的處理

當(dāng)研究具有1個或多個共同的干預(yù)組時，選擇Cochrane手冊推薦方法[19]：分組合并、將多臂試驗轉(zhuǎn)換成雙臂試驗。

162統(tǒng)計方法

采用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan53軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR），連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）作為治療效應(yīng)，兩者均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（confidence interval，IC）表示。各療效評定指標(biāo)的分析均遵循意向性分析的原則，若原始研究未提意向性分析的統(tǒng)計資料，則系統(tǒng)評價以符合方案的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。以I2檢驗評估統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：I2≤50%，認(rèn)為統(tǒng)計性同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型，若I2>50%，說明統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，進行敏感性分析或亞組分析，找出異質(zhì)性原因，如年齡、性別、病情嚴(yán)重程度及藥物的種類、用量、劑型、療程等，在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性不大的情況下再用隨機效應(yīng)模型。若研究不適合做 Meta分析，則進行描述性分析。若某結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻≥10篇，用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

21文獻檢索結(jié)果

初步檢索出2 402篇相關(guān)文獻，將其導(dǎo)入文獻管理軟件NoteExpress，自動查重后剩余1 423篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要后排除后，篩選出140篇，用于全文評估。對照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除108篇文獻：①干預(yù)措施不符合35篇；②非隨機對照試驗25篇；③病例系列13篇；④回顧性研究3篇：文中研究標(biāo)注為抽樣隨機，并不是真正地隨機，判斷為回顧性研究；⑤重復(fù)文獻7篇：其中有6篇英文文獻搜索英文數(shù)據(jù)庫無法獲取，卻與相應(yīng)入選的中文文獻重復(fù)，且其來源期刊為中文期刊的英文版，故考慮其為中文；⑥數(shù)據(jù)有誤1篇：文中數(shù)據(jù)出現(xiàn)3處錯誤；⑦混有非病毒性肝炎患者的研究2篇；⑧文中信息不足以判斷患者是否為病毒性肝炎4篇⑨隨機方法破壞7篇：研究者先隨機分組，隨后又在每組中按疾病分類；⑩無法獲取全文7篇；B11文中未標(biāo)明組別，通過標(biāo)題、研究目的等相關(guān)信息，判斷苦黃注射液為對照組3篇；B12文中未提及對照組干預(yù)措施及2組樣本量1篇。最終納入32篇文獻[2051]，均為中文文獻，具體篩選流程見圖1。

22納入研究的基本信息

221納入研究情況

共納入32篇文獻，33個研究，其中1個研究根據(jù)疾病分類[25]，再隨機對照，彼此之間獨立，故將其按照病種拆成2個研究，所有研究均為隨機對照試驗。3篇研究為多臂試驗[22，26，50]，具有共同的干預(yù)組，將其分組合并成雙臂試驗，其效應(yīng)量按照Cochrane手冊提供的方法進行計算；24個研究報告了各組基線具有可比性[2023，2530，3239，4143，48，50]，其他9個研究未提供相關(guān)信息[24，31，40，4447，49，51]，無法判斷，見表1，2。

李美瓊2005[40]5850T：43/15C：36/1417～68（412）-K苦黃注射液30 mL+5%或10% GS 500 mL ivgtt qd +護肝（肝泰樂、Vit、肌苷、甘利欣等）門冬氨酸鉀鎂40 mL+5% GS 250 mL ivgtt qd+護肝治療30C，D，E

叢長有2008[24]2020T：12/8C：15/5T：215C：218-K苦黃1st 10 mL+2nd 20 mL+3rd 30～40 mL+5% GS 500 mL ivgtt qd+基礎(chǔ)（Vit C，kcl）力甘清40 mL+5% GS 500 mL ivgtt qd+基礎(chǔ)（Vit C，Kcl）≥14A，B

侯世榮1966a[25]*100100T：72/28C：70/30T：307±81C：315±112均衡K苦黃1st 10 mL+2nd 20 mL+3rd 30～60 mL+10% GS 500 mL ivgtt qd+保肝藥（肌苷、Vit B、C等）Vit C 1 g+10% GS 500 mL ivgtt qd+保肝藥28B，C，F(xiàn)endprint

侯世榮1966c[25]*5050T：42/8C：39/11T：364±128C：380±142均衡K苦黃1st 10 mL+2nd 20 mL+3rd 30～60 mL）+10% GS 500 mL ivgtt qd+綜合治療（同對照組）Vit C 1 g+10% GS 500 mL ivgtt qd +綜合治療（人體白蛋白、復(fù)方氨基酸或支鏈氨基酸、促肝細(xì)胞生長素或核糖核酸）42B，C，F(xiàn)

姜冰2004[27]7058T：49/21C：44/14T：12～71（384）C：8～75（407）均衡K苦黃40 mL+5%GS 250 mL ivgtt qd+益肝靈，甘利欣等門冬氨酸鉀鎂40 mL+5%GS 250 mL ivgtt qd+益肝靈，甘利欣≥14B，C

楊洪2015[28]1918T：11/8C：10/8T：13～62（3552±612）C：13～60（3459±588）均衡K對照組+苦黃50～60 mL+10% GS 500 mL ivgtt qd10%門冬氨酸鉀鎂30～40 mL+10%GS 500 mL ivgtt qd+肌苷、復(fù)方AA、Vit輔助治療14B

唐慧2014[29]3232T：18/14C：17/15T：20～68（45）C：18～72（48）均衡K對照組+苦黃40 mL+10%GS 500 mL ivgtt qd聚乙二醇化干擾素a～2a 180 μg ih qw+利巴韋林08 g+10%GS 500 mL ivgtt qd90A

蔣明芹1999[30]3240T：20/12C：23/17T：18～65C：19～63均衡K5%GS 250 mL+苦黃30 mL ivgtt qd+（茵陳蒿湯加味150 mL bid+Vit C、B、肌苷、ATP、輔酶A、脈安定）5%GS 250 mL+清開靈30 mL+（茵陳蒿湯加味150 mL bid+Vit C、B、肌苷、ATP、輔酶A、脈安定）60G

陳曉1996[31]3030T：23/7C：21/9T：369C：4163-K苦黃30 mL+5%GS 500 mL ivgtt qd+維生素、肝泰樂等保肝藥，未用其他降酶退黃或抗病毒藥丹參16 mL+5% GS 500 mL ivgtt qd+維生素、肝泰樂等保肝藥，未用其他降酶退黃或抗病毒藥30A，B，C

張經(jīng)良2001[32]3530T：22/13C：20/10T：16～54C：17～53均衡K對照組+苦黃20～30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd綜合療法（門冬氨酸鉀鎂、能量合劑、六合氨基酸、茵梔黃、血制品、中藥等）>21A，B，C

錢引坤1999[33]6565--均衡K苦黃40 mL+5%GS 250 mL ivgtt qd+益肝靈、齊墩果酸片，慢性乙型肝炎（重度） 予支持治療等措施門冬氨酸鉀鎂40 mL+5% GS 250 mL ivgtt qd+益肝靈、齊墩果酸片，慢性乙型肝炎（重度） 予支持治療等15～45D，F(xiàn)

婁國強1996[34]3232--均衡-苦黃1st 10 mL+2nd 20 mL+3rd 30 mL+10% GS 500 mL ivgtt qd+常規(guī)治療茵梔黃+常規(guī)治療56A，C，D

曾昕2013[36]3434T：18/16C：19/15T：19～66（4237±124）C：20～67（4315±131）均衡-對照組+苦黃20～30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd復(fù)合氨基酸、門冬氨酸鉀鎂及茵梔黃等綜合療法治療-A，C

劉寧靜1997[36]383858/1815～68（375）均衡K苦黃30～60 mL+10%GS 500 mL ivgtt qd+維生素、肝泰樂等保肝藥，不加降酶退黃及抗病毒藥丹參16 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+維生素、肝泰樂等保肝藥，不加降酶退黃及抗病毒藥15～45A，C，F(xiàn)

陳翠瓊2003[38]3030T：21/9C：23/7T：12～63（35）C：13～65（34）均衡K苦黃常規(guī)-C，F(xiàn)

李樹廷1999[39]6160T：46/15C：43/17T：（322±133）C：（333±119）均衡K苦黃20～30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+常規(guī)治療（Vit B、C、益肝靈，重者支鏈氨基酸、血制品）門冬氨酸鉀鎂30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+常規(guī)治療（同試驗組）28A，B，C

付洪彥2011[41]3028T：21/9C：20/8T：386C：378均衡K苦黃40 mL +10%GS 250 mL ivgtt qd+甘利欣30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+護肝藥（Vit B、C、復(fù)方益肝靈）及對癥門冬氨酸鉀鎂30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+甘利欣30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+護肝藥（Vit B、C、復(fù)方益肝靈）及對癥28A，B，C

劉秀英1995[42]6040T：43/17C：28/12T：15～60（30）C：18～38（28）均衡K苦黃60 mL+10%GS 500 mL ivgtt qd+保肝藥（肌苷、能量合劑）Vit C 2～3 g+10%GS 500 mL ivgtt qd+田基黃肌注+保肝藥（肌苷、能量合劑）15～30A

施伯安2000[43]3030T：19/11C：22/8T：31～64（4524）C：25～60（4348）均衡K苦黃30 mL+5%GS 500 mL ivgtt qd門冬氨酸鉀鎂20 mL+5%GS 250 mL ivgtt qd+保肝藥物（Vit C、Vit Bco、肝泰樂tid）30A，Bendprint

張建生2001[44]8573T：49/36C：41/32T：19～61C：22～64-K

對照組+苦黃30～60 mL+10%GS 500 mL ivgtt qd降酶退黃、護肝藥如甘力欣、門冬氨酸鉀鎂、維生素28D

計沙1998[45]2424T：17/7C：13/11T：25～60（41）C：17～49（36）-K對照組+苦黃30 mL+10%GS 500 mL ivgtt qd強的松龍10 mg tid+肝炎靈注射液4 mL 肌肉注射 qd+阿卡明02 g tid+甘利欣30 mL ivgtt qd42D，H，I

鄒華忠2000[46]7272T：61/11C：60/12T：18～58（366±122）C：21～59（318±108）-K苦黃50 mL+10%GS 500 mL ivgtt qd+常規(guī)護肝（支鏈氨基酸、促肝細(xì)胞生長素）門冬氨酸鉀鎂注射液

30 mL+10%GS 500 mL ivgtt qd+常規(guī)護肝（支鏈氨基酸、促肝細(xì)胞生長素）60A，C

胡操寒1998[47]12060T：98/22C：42/12T：（352±116）C：（354±113）--苦黃60 mL+10%GS ivgtt qd+（氨基酸、新鮮血漿、白蛋白、維生素，均不用降酶退黃抗病毒藥）復(fù)方丹參20 mL+10%GS ivgtt qd+（氨基酸、新鮮血漿、白蛋白、Vit，均不用降酶退黃抗病毒藥）30A，C，D，E，F(xiàn)

馬真榮2012[48]1818T：12/6C：14/4T：（385±61）C：（424±63）均衡J苦黃30～50 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+拉米呋啶片100 mg qd拉米呋啶片100 mg qd28A，B，C

王軍2003[49]5046T：43/7C：40/6T：20～73C：21～69-K對照組+苦黃40 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd思美泰1 000 mg qd+5%GS 250 mL ivgtt qd+常規(guī)護肝降酶 （腺苷蛋氨酸）28A

劉紅1995[51]5040T：40/10C：32/8T：16～63（275）C：20～61（284）-K苦黃30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+肝安注射液250 mL ivgtt qd門冬氨酸鉀鎂20 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+肝安注射液250 mL ivgtt qd30A

陳世雄2016[35]6262T：28/36C：25/39 T：27～69（391±119）C：26～69（407±123）均衡K對照組+苦黃40 mL+5%GS ivgtt qd常規(guī)護肝（口服還原型谷胱甘肽400 mg tid+復(fù)方甘草酸苷25 mg tid+門冬氨酸鉀鎂36 mg tid15A，B，C

注：A 總有效率；B 肝功能變化；C 不良反應(yīng)；D 退黃和肝功能復(fù)常時間；E 膽紅素下降幅度；F 肝功能復(fù)常率；G 膽紅素復(fù)常時間；H 激素療程；I 停用激素黃疸復(fù)發(fā)率；J 《慢性乙型肝炎防治指南》；K學(xué)術(shù)會議；基線均衡（表2同）。* 侯世榮1966[25]包含2個研究，分別研究不同的疾病，侯世榮1966a研究急性黃疸型肝炎（ AIH ），侯世榮1966c研究慢性活動性肝炎（ CAH ）。

文獻來源干預(yù)措施樣本量男女比例年齡/歲療程/d結(jié)局指標(biāo)

邰伯軍2014[22]常規(guī)護肝抗病毒+苦黃40 mL+思美泰40 mL+5%GS 250 mL qd45 35/10387±8528B

常規(guī)護肝抗病毒+苦黃40 mL+5%GS 250 mL ivgtt qd2421/3391±103

常規(guī)護肝抗病毒+思美泰40 mL+5%GS 250 mL qd2824/4385±97

張寧2016[26]對照組+苦黃60 mL+10% GS 250 mL ivgtt qd10062/384303±5532A，B， C

對照組+苦黃30 mL+10% GS 250 mL ivgtt qd10060/404279±623

對照組：常規(guī)（甘利欣150 mg·d-1，門冬酸鉀鎂20 mg·d-1，維生素K20 mg·d-1及對癥治療）10061/394365±626

王輝2004[50]茵梔黃30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+肌苷、維生素類藥輔助治療，不用其他保肝、退黃、降酶藥3664/4215～50（265）28B，C

苦黃30 mL+10%GS 250 mL ivgtt qd+肌苷、維生素類藥輔助治療，不用其他保肝、退黃、降酶藥36

古拉定12 g+10%GS 250 mL ivgtt qd+肌苷、維生素類藥輔助治療，不用其他保肝、退黃、降酶藥34

222診斷標(biāo)準(zhǔn)

33個研究中，2個研究[20，48]以中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會頒布的《慢性乙型肝炎防治指南》[52]為診斷標(biāo)準(zhǔn)，5個研究未提及診斷標(biāo)準(zhǔn)[21，23，34，36，47]，26個研究根據(jù)病毒性肝炎的學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

223樣本量及研究對象

總樣本量為3 188例，男性1 951例（612%），女性859例（269%），未報告男女比例及無法統(tǒng)計男女比例共378例（119%）。研究中試驗組1 712例，對照組1 476例，最大樣本量為200例，最小樣本量為30例，研究平均樣本量為9661例。所有的研究對象均為病毒性肝炎患者，其中8個研究明確研究對象為慢性乙肝患者（有6個研究出現(xiàn)黃疸）[2022，4041，43，4849]，1個研究為丙肝患者[29]，1個研究為戊肝患者[29]，其他23個研究中有沒明確交代病原學(xué)原因，或包括2型及以上病毒性肝炎患者，或者含有重疊感染。23個研究中[2428，3039，42，4447，5051]，研究對象含有黃疸型和非黃疸型肝炎的研究1個[24]，未提及黃疸的研究2個[25，27]，其他20個研究均為黃疸型病毒性肝炎。研究的疾病情況見表3。endprint

224錯誤數(shù)據(jù)處理

有4個研究存在錯誤[22，26，35，47]，經(jīng)討論后做相應(yīng)處理。1個研究對照組男女人數(shù)之和與其樣本量有所差異[47]，但對照組、試驗組及研究樣本總量數(shù)據(jù)正確，不影響結(jié)果。1個研究文中各組男女人數(shù)與表格統(tǒng)計中有差異[26]，考慮為筆誤，以文中數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。1個研究2組樣本量文中摘要及結(jié)果處均為62例[35]，但在一般資料處又提到2組樣本量為64例，考慮為筆誤；且文中計算總有效率時找不到對應(yīng)的數(shù)據(jù)，懷疑有誤，例如研究痊愈37例、顯效18例、進步6例、無效1例，總有效數(shù)為59例。1個研究

對照組樣本量文中為28例[22]，但計算總有效率時其樣本量29例，并且計算結(jié)果均以29為分母計算，無法判斷錯誤數(shù)值。經(jīng)討論后決定，這2個研究的總有效率結(jié)果剔除。

225干預(yù)措施

本文先根據(jù)病原學(xué)分類，再根據(jù)臨床類型分類。各研究干預(yù)措施存在較大的差異，歸納為以下幾種模式：苦黃注射液與常規(guī)治療；苦黃注射液+常規(guī)與某西藥/中藥+常規(guī)比較；對照組+苦黃注射液與對照組比較。苦黃注射液尚有用量的不同；常規(guī)治療涉及退黃、降酶、護肝、抗纖維化、抗病毒等方面，而這些藥物又可以分類，如退黃藥物可分為中藥制劑（丹參、茵梔黃、茵陳蒿湯等）和西藥制劑（門冬氨酸鉀鎂、腺苷蛋氨酸等），而納入研究中有單用或聯(lián)用2種或2種以上作用的藥物，這些藥物也不盡相同。如果按照以上模式分組，勢必造成臨床異質(zhì)性。通過仔細(xì)觀察，暫時不考慮苦黃劑量的差異，黃疸性肝炎中2個研究干預(yù)措施均為苦黃注射液+綜合治療vs綜合治療[31，37]，綜合治療中包括門冬氨酸鉀鎂、能量合劑、復(fù)合氨基酸、茵梔黃等；另外2個研究干預(yù)措施均為苦黃注射液+保肝藥vs丹參注射液+保肝藥[32，36]，保肝藥均為維生素、肝泰樂等，不加降酶退黃及抗病毒藥，其2組干預(yù)措施基本一致，因此結(jié)果中，如有共同的結(jié)局指標(biāo)可將效應(yīng)量進行合并。其他研究因疾病類型、干預(yù)措施的差異，在結(jié)果中做描述性分析。

23納入研究的質(zhì)量評價

所有研究未交代試驗方案注冊信息、樣本量的估算、分配隱藏及盲法的實施。所有研究均提到了隨機，其中5個研究提到按就診順序?qū)嵤╇S機[21，2830，41]，其他28個研究僅僅提到了隨機，并未具體說明如何實施隨機方案。17個研究報告了預(yù)先指定的結(jié)局指標(biāo)[2021，23，25，2729，3132，35，37，39，41，43，46，48]，2個研究報告了文中未預(yù)先設(shè)定指標(biāo)[38，47]，其他研究因信息不全，不能判斷是否存在選擇性報告，另外2個研究存在數(shù)據(jù)不完整性偏倚[22，35]，1個研究報告脫落人數(shù)[50]，并做了ITT分析。偏倚風(fēng)險所占比值及偏倚風(fēng)險總結(jié)見圖2。

24Meta分析

由于病毒性肝炎病情的復(fù)雜性、干預(yù)措施多樣化、研究者關(guān)注的疾病結(jié)局指標(biāo)差異性大，上述納入研究中，僅有2個研究干預(yù)措施基本相同[31，37]，有相關(guān)共同結(jié)局指標(biāo)及另外2個研究干預(yù)措施也基本相同[32，36]，有相關(guān)共同結(jié)局指標(biāo)，符合Meta分析條件，故對其進行Meta分析。其他研究由于PICO之間存在較大差異，僅作描述性分析，采用RR，MD/SMD及其95%CI對各研究進行計算。納入研究有觀察退黃、降酶復(fù)常時間及復(fù)常率，有分別用SB或TBIL表示退黃，ALT表示降酶；也有用SB，TBIL，ALT來表示肝功能，按照研究者的研究目的及描述方式提取指標(biāo)。

241慢性乙型肝炎

8個研究評價了總有效率、肝功能指標(biāo)變化、降酶退黃復(fù)常時間、膽紅素下降幅度及不良反應(yīng)的情況[2022，4041，43，4849]。由于研究數(shù)量少且干預(yù)措施各異，予以描述性分析。

6個研究評價了總有效率[2021，41，43，4849]，由于干預(yù)措施均不同，采用描述性分析，結(jié)果顯示2個研究2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[20，48]，其RR[95%CI]分別為118[099， 140]，133[093， 192]。其他4個研究差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組總有效率優(yōu)于對照組，RR[95%CI]分別為156[108， 226]，128[101， 161]，221[136， 357]，136[104， 179]，見圖3。

6個研究評價肝功能改善情況[2022，41，43，48]，指標(biāo)有ALT，AST，TBIL，DBIL，GGT，ALP，A，G等，其中1個研究的療程為30 d[43]，其他研究的療程均為4周，為方便統(tǒng)計，將研究的療程歸為4周類[43]。結(jié)果顯示：① 2周：1個研究2周的ALT，AST，TBIL結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[43]；② 4周：6個研究報告了4周的ALT[2022，41，43，48]，3個研究報告了AST[22，43，48]，5個研究報告了TBIL[2022，41，43]，1個研究的ALT[41]及1個研究的ALT，AST，TBIL等[22]指標(biāo)2組無統(tǒng)計學(xué)院意義，其他研究均有統(tǒng)計學(xué)意義；③其他：1個研究報告了4周的DBIL，GGT，ALP[21]，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；1個研究報告了4周的A和G[43]，結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

納入1個研究評價退黃、降酶的情況[40]，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其效應(yīng)值MD[95%CI]分別為-1710[-2218， -1202]，-1720[-2284， -1156]，試驗組降酶退黃復(fù)常時間短于對照組。

1個研究評價了15，30 d膽紅素下降幅度[40]，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其效應(yīng)值MD[95%CI]分別為7400[4019， 10781]，4800[1989， 7611]，試驗組膽紅素下降幅度大于對照組。

共有4個研究報告不良反應(yīng)[20，4041，48]，其中2個研究報告無不良反應(yīng)[4041]，1個研究肝素治療組出現(xiàn)12例鼻和（或）牙齦少量出血[20]，4例注射部位瘀斑，復(fù)查凝血酶原時間（prothrombin time， PT）與治療前相比稍延長，給予維生素K1治療后復(fù)查正常。肝素和苦黃注射液聯(lián)合用藥組出現(xiàn)2例注射部位瘀斑，無鼻及牙齦出血，考慮為肝素導(dǎo)致的不良反應(yīng)。1個研究應(yīng)用苦黃注射液后有2例患者出現(xiàn)心悸、胸悶癥狀[48]，經(jīng)減慢輸液速度后，癥狀自行緩解，皮疹1例，自行消失。endprint

242丙肝、戊肝

共納入2個研究[23，29]，研究對象分別為戊肝、丙肝，均評價了總有效率，其中1個研究用AST，ATL，TBIL，DBIL指標(biāo)評價了肝功能變化[23]。結(jié)果顯示：在總有效率方面，2個研究2組差異無統(tǒng)計學(xué)顯著差異[RR（95%CI）L=117（088， 155），RR（95%CI）T=119（087， 162）]。在肝功能變化方面，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組優(yōu)于對照組MD[95%CI]AST=-2260[-4138， -382]，MD[95%CI]ALT=-6460[-7232， -5688]，MD[95%CI]TBIL=-2550[-3451， -1649]，MD[95%CI]DBIL=-2920[-3962，-1878]，見圖5。

243黃疸型肝炎

共納入20個研究[2526，28，3039，42，4447，5051]，由于黃疸型肝炎病情復(fù)雜，研究者從不同角度觀察苦黃注射液治療黃疸型病毒型肝炎的某些結(jié)局指標(biāo)。本研究根據(jù)文中報告的疾病特征大體分為4類進行分析，其中4個研究為急性黃疸性肝炎[25，28，5051]，3個研究為重度黃疸型肝炎[42，4647]，2個研究為瘀疸型肝炎[4445]，其他11個研究中有只提到為黃疸型肝炎、或有混合的，如急慢性黃疸型肝炎都納入。

2431急性黃疸型肝炎共納入4個研究[25，28，5051]，評價了總有效率、肝功能變化、退黃和降酶的復(fù)常率、不良反應(yīng)。

1個研究評價了總有效率[51]，其結(jié)果顯示：2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組療效高于對照組RR[95%CI]=121[101， 145]。1個研究報告了乏力、納差、黃疸等癥狀的有效率[50]，其結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6。

共納入3個研究評價肝功能變化[25，28，50]。1個研究報告了1，2，4周的ALT及SB[25]，結(jié)果顯示1，2，4周的ALT及2，4周的SB差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組優(yōu)于對照組，而1周的SB無統(tǒng)計學(xué)意義。1個研究報告了2，4周的AST，ALT，TBIL，A，G[50]，結(jié)果顯示均無統(tǒng)計學(xué)意義。1個研究報告了2周的TBIL，DBIL，ALT，AST，結(jié)果顯示2周的TBIL及DBIL差異有統(tǒng)計學(xué)意義[28]，試驗組優(yōu)于對照組；2周的ALT和AST差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。

1個研究報告了1，2，4周SB和ALT的復(fù)常率[25]，以SB，ALT分別代表退黃、降酶指標(biāo)，結(jié)果顯示2組SB，ALT復(fù)常率在治療1周后差異無明顯意義，而2，4周差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組，見圖8。

共有2個研究報告不良反應(yīng)[25，50]，其中1個研究報告茵梔黃組中有3例患者出現(xiàn)皮膚發(fā)紅、皮疹，2例患者因此中斷治療，不良反應(yīng)率為 8%[50]；苦黃治療組中有2例發(fā)生皮膚發(fā)紅、皮疹，1例患者因此停藥，不良反應(yīng)率為5%。1個研究報告?zhèn)€別患者在靜脈藥滴速較快時，出現(xiàn)輕度頭昏、心慌感，減慢滴速后即可消失，但未交待組別[35]。

2432瘀疸型肝炎共納入2個研究[4445]，評價了退黃、肝功能復(fù)常時間及復(fù)常率、激素療程及停用激素黃疸復(fù)發(fā)率。

在1個研究中用SB，ALT的復(fù)常時間分別表示退黃、肝功能復(fù)常時間及復(fù)常率[44]，結(jié)果顯示在退黃復(fù)常時間方面，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組短于對照組；在肝功能復(fù)常時間方面，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD[95%CI]SB=-2620[-3027，-2213]，MD[95%CI]ALT=-180[-399，039]）。納入1個研究中[45]，結(jié)果顯示4周的黃疸復(fù)常率2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組，6周的黃疸復(fù)常率及4，6周的肝功能復(fù)常率，2組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖9。

納入1個研究評價激素療程及停用激素黃疸復(fù)發(fā)率[45]，在激素療程方面，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組短于對照組（MD[95%]=-4100[-4604，-3596]），停用激素黃疸復(fù)發(fā)率2組差

異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組低于對照組（RR[95%CI]=005[0，086]）。

2433重度黃疸型肝炎共納入3個研究[42，4647]，評價了總有效率、肝功能變化及復(fù)常時間、不良反應(yīng)。

3個研究均報告了總有效率，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組，見圖10。

納入1個研究評價了退黃和肝功能ALT復(fù)常時間[47]，結(jié)果顯示2組退黃、ALT復(fù)常時間均有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組短于對照組（MD[95%CI]退黃=-2710[-3124，-2296]，MD[95%CI]ALT=-2840[-3427，-2253]）。

納入1個研究評價15，30 d的SB的下降幅度[47]，結(jié)果顯示2組治療后15，30 d SB下降幅度有

統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組（MD[95%C]=9500[6566，12434]，MD[95%CI]=1000[6900，1310]）。

2個研究報告無不良反應(yīng)的發(fā)生[4647]。

244黃疸性病毒性肝炎

共納入11個研究[26，3039]，評價了總有效率，肝功能變化、復(fù)常時間及復(fù)常率，不良反應(yīng)。

共納入7個研究評價了總有效率[26，3132，34，3637，39]，其中2個研究干預(yù)措施為苦黃注射液+綜合治療vs綜合治療[31，37]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，不存在異質(zhì)性（P綜= 061，I2=0%），由于干預(yù)措施中的綜合治療，藥物較多，可能存在差異性，故選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示在苦黃注射液+綜合治療vs綜合治療中，前者總有效率高于后者RR=135，95%CI=[110， 166]，P=061。其他5個研究采用描述性分析，其中1個研究差異無統(tǒng)計學(xué)意義[34]，4個研究差異有統(tǒng)計學(xué)意義[26，31，37，39]，試驗組總有效率高于對照組，見圖11，12。endprint

共納入5個研究評價了肝功能改善情況[26，3132，35，39]，其中1個研究報告了ALT，SBIL，A/G[39]；1個研究報告了ALT，SBIL[32]；1個研究報告了ALT，AST，TBIL[26]；1個研究報告ALT，AST，TBIL，DBIL，ALB，rGT[35]；1個研究報告了SALT及SBIL[31]，2組治療前SALT為（38213±3026），（1514±2343）；SBIL分別為（1322±122），（452±099），存在很大差異，而文中未提是否做了基線比較，經(jīng)討論，考慮造成的原因有樣本量太小或者研究中并未實施隨機，因此予以剔除。結(jié)果顯示：1個研究報告的ALT和SBIL[32]，1個研究報告的ALB和rGT[35]，1個研究報告的A/G[39]，均無統(tǒng)計學(xué)意義，其他研究差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組優(yōu)于對照組，見圖13。

共納入3個研究評價了退黃、肝功能復(fù)常時間[30，3334]，1個研究報告了SB[30]，1個研究報告了ALT，TBIL[33]，1個研究報告了ALT，SB[34]。結(jié)果顯示：1個研究在ALT，SB指標(biāo)中差異無統(tǒng)計學(xué)意義[34]，其他2個研究在SB，ALT，TBIL中差異有統(tǒng)計學(xué)意義[30，33]，即試驗組優(yōu)于對照組，見圖14。

納入3個研究評價了退黃、肝功能復(fù)常率[33，3738]，3個研究均報告了ALT，2個研究報告了TBIL[33，38]，1個研究報告了SB[37]。結(jié)果顯示納入研究中，在ALT，TBIL，SB指標(biāo)中，2組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組優(yōu)于對照組，見圖15。

9個研究報告了不良反應(yīng)[26，3132，3439]，其中2個研究報告無不良反應(yīng)[31，38]，7個研究交代了不良反應(yīng)[26，32，3437，39]。1個研究報告試驗組有3例患者[32]，因靜脈滴注速度過快而引起頭暈、惡心嘔吐等癥狀，經(jīng)減慢滴速及對癥治療后，癥狀消失，不影響療效；1個研究報告試驗組1例患者出現(xiàn)胸悶[34]，未經(jīng)處理6 h內(nèi)自行消失；1個研究報告?zhèn)€別病人在苦黃注射液滴速較快時有頭昏心慌[37]，減慢滴數(shù)后即可消失，但未具體報告人數(shù)；1個研究報告在滴注過程中[26]，苦黃注射液2組各有2例患者出現(xiàn)一過性潮紅，對照組l例患者出現(xiàn)頭暈、惡心，均在滴速減慢后消失；1個研究報告試驗組有2例患者出現(xiàn)上腹部不適[35]，但未停止用藥，上腹部癥狀自動消失；1個研究報告對照組1例患者出現(xiàn)上腹不適[36]，但未給出處理措施；1個研究報告試驗組1例患者出現(xiàn)皮疹[39]，2例因苦黃注射液靜滴速度過快出現(xiàn)惡心，對照組3例患者出現(xiàn)發(fā)生惡心，均未影響治療。

245其他

共納入3個研究報告了總有效率、肝功能相關(guān)指標(biāo)變化、肝功能改善情況及復(fù)常率、不良反應(yīng)[2425，27]。

納入1個研究評價總有效率[24]，評價了用藥2，4，6周的總有效率，結(jié)果顯示用藥2，4，6周2組的總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR（95%CI）2周=125（039，399），RR （95%CI）4周=118（071，197），RR（95%CI）6周=120（090，161）]。

共納入3個研究評價了肝功能指標(biāo)改善情況[2425，27]，其中2個研究報告了ALT，AST，TBIL[24，27]，1個研究報告rGT[27]，1個研究報告了2，4，6周的ALT和SB的復(fù)常率[25]。結(jié)果顯示1個研究報告的ALT[27]及1個研究報告的2，4，6周的ALT及2，4周的SB差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。其他研究指標(biāo)2組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組改善高于對照組，見表4。

納入1個研究評價肝功能復(fù)常率[25]，報告了2，

4，6周 SB和ALT的復(fù)常率，結(jié)果顯示：2，4周 SB和ALT復(fù)常率2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，6周的SB和ALT復(fù)常率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即試驗組SB和ALT復(fù)常率高于對照組，圖16。

2個研究報告不良反應(yīng)[25， 27]，其中1個研究報告無不良反應(yīng)發(fā)生[27]，1個研究報告?zhèn)€別患者于靜脈藥滴速較快時，出現(xiàn)輕度頭昏、心慌感，減慢滴速后即可消失，但沒有具體交代人數(shù)[25]。

其他結(jié)局指標(biāo)，如臨床癥狀積分[35]、中醫(yī)癥狀積分[26]、癥狀及體征療效[50]，研究數(shù)量少，且為復(fù)合結(jié)局評分指標(biāo)，主觀性比較大，難以得到國際公認(rèn)，本文中不一一分析。由于既往有關(guān)苦黃注射液隨機對照試驗的研究比較少，為了全面收集數(shù)據(jù)，提供參考，本文中將另一種中藥作為對照藥的臨床試驗研究[3031，34，37，47，50]納入。盡管這類研究歷來不建議納入進來，但文中僅對其進行描述性分析，并未將其結(jié)果作為主要評價苦黃療效治療指標(biāo)。

3討論

31療效總結(jié)

由于研究疾病復(fù)雜，干預(yù)措施不盡相同，大部分研究按疾病分類進行描述性分析，其中重度黃疸型病毒性肝炎的試驗組總有效率高于對照組；黃疸型肝炎試驗組退黃、肝功能復(fù)常率高于對照組；在少數(shù)Meta分析中，對于黃疸性病毒性肝炎，在苦黃注射液+綜合治療組與綜合治療組比較中，前者總有效率高于后者（RR=135， 95%CI=[110，166]，P=061）?？帱S注射液的不良反應(yīng)少，主要為滴速過快時出現(xiàn)頭暈、心慌、惡心嘔吐及皮疹，經(jīng)減慢滴數(shù)后可緩解。

32苦黃注射液治療病毒性肝炎的優(yōu)勢及依據(jù)

苦黃注射液主要成份為苦參、大黃，其次為茵陳、柴胡、大青葉，較其來源處方茵陳蒿湯更側(cè)重清

熱燥濕解毒，瀉下通腑，注重對病因的治療。將中藥湯劑改為靜脈注射液，不僅用藥量少，而且注射劑經(jīng)去除雜質(zhì)后有效成份濃度更高；通過靜脈給藥避免了首過效應(yīng)，提高了藥物生物利用度，同時對脾胃運化功能不佳的肝病患者避免了口服味苦并減少苦寒性中藥對消化道的刺激。

現(xiàn)有的現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床學(xué)研究表明：苦黃注射液具有誘生小鼠體內(nèi)血清干擾素，增加小鼠巨噬細(xì)胞功能，使DHBVDNA滴度下降，恢復(fù)環(huán)磷酞胺抑制的DTH反應(yīng)，產(chǎn)生多向性免疫調(diào)節(jié)作用；能降低ALT，AST，rGT，ALP等酶的水平達到保肝作用；能促進膽汁分泌和增強膽紅素從膽汁中排泄的作用[10， 5355]。此外它含有豐富的人體需要的氨基酸、多糖類物質(zhì)以及鋅、鎂、銅、磷等微量元素，這對肝炎病人的恢復(fù)起一定作用?？鄥?、大黃、大青葉等單味藥的化學(xué)成分，如多種生物堿、黃酮類、蒽醌衍生物等，具有抗病毒、抗炎、保肝、利膽、調(diào)節(jié)免疫等作用[5662]。這就為苦黃注射液臨床治療病毒性肝炎提供了依據(jù)。endprint

33納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

從目前苦黃注射液治療病毒性肝炎的隨機對照試驗證據(jù)看，其方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低。本系統(tǒng)評價納入的研究均無樣本量估算，樣本量偏低，所以即使獲得陽性結(jié)果，不能排除因隨機誤差因素造成的假陽性。所有研究均提到了隨機，5個研究提到按就診順序?qū)嵤╇S機，這種半隨機方法存在高風(fēng)險偏倚，其他28個研究僅僅提到了隨機，并未具體說明如何實施隨機方案。沒有研究提及分配隱藏及盲法的實施，這大大增加選擇性偏倚。僅1個研究報告了脫落人數(shù)，并做了ITT分析，其他研究未交代脫落、失訪的情況，這會造成減員偏倚。所有研究未報告試驗方案注冊信息，17個研究報告了預(yù)先指定的結(jié)局指標(biāo)，2個研究報告了文中未設(shè)定的指標(biāo)，其他研究因信息不全，不能判斷是否存在選擇性報告。2個研究文中報告出現(xiàn)筆誤。9個研究未提及基線是否具有可比性，這種情況不能排除混雜因素的影響。上述情況提示納入研究存在不同程度的選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚，在一定程度上影響了本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。

34診斷標(biāo)準(zhǔn)

5個研究未提及診斷標(biāo)準(zhǔn)，說明臨床研究在報告中對診斷標(biāo)準(zhǔn)的報告不夠重視；2個研究根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》診斷；26個研究根據(jù)學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以2000年9月在西安召開的第十次全國病毒性肝炎會議制定的《病毒性肝炎防治方案》為主。查閱相關(guān)資料除了第十二次全國病毒性肝炎會議召開隔了3年，基本上間隔2年召開1次，2017年計劃召開第十八次全國病毒性肝炎會議，但《病毒性肝炎防治方案》卻一直沒有更新。雖然研究的疾病沒變，疾病的流行病學(xué)和診療技術(shù)卻因時而變。例如，為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，由最初的2005年版，經(jīng)歷2010年版，到目前最新指南2015年版，不僅展示了新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，而且首次提出了臨床治愈的理念，強調(diào)了個體化治療的大趨勢，給予了特殊人群特別關(guān)注，提出了10個臨床待解決的問題。希望今年召開的第十八次全國病毒性肝炎會議能為《病毒性肝炎防治方案》提出新的理念，并將其更新，為將來的臨床研究提供新的參考。

35研究對象及干預(yù)措施

病毒性肝炎患者需依據(jù)按病原學(xué)、臨床類型進行完整診斷，再實施相應(yīng)的治療措施。而納入研究中，卻存在以下3個問題：①研究疾病未進行完整診斷，如有些研究[31，33]中研究對象診斷為病毒性肝炎，卻沒有交代何種病原學(xué)及臨床類型；②納入研究對象太過混雜，如研究[37]中研究對象診斷為黃疸型病毒性肝炎，臨床類型分為急性黃疸型肝炎、慢性活動性肝炎、淤疸型肝炎、慢性重型病毒性肝炎；按病原學(xué)分為甲型、乙型、甲乙型重疊感染及乙丙型重疊感染；③病情復(fù)雜，不考慮分類分期，予以統(tǒng)一治療，例如研究疾病為黃疸性病毒性肝炎，包含急性黃疸性肝炎、慢性重型黃疸性肝炎患者。之所以臨床實踐中細(xì)化病毒性肝炎的分類和分型，是為了更好地對因治療、對癥治療，所以在臨床研究中，應(yīng)該明確診斷，具體到哪一型，哪一階段，這樣才能更加突出中醫(yī)藥的補充/替代作用，而不是一概而論，這樣帶來的后果是中醫(yī)藥治療效果無突出優(yōu)勢，也無法獲得其療效亮點，更無從談起其臨床實踐的指導(dǎo)作用。

36結(jié)局指標(biāo)

苦黃的既往系統(tǒng)評價將結(jié)局指標(biāo)限定為總有效率、TBIL、ALT、不良反應(yīng)；本研究中還觀測了與肝功能相關(guān)的指標(biāo)（如AST，DBIL，ALP，GGT，rGT等）、SB下降幅度、退黃降酶復(fù)常時間及復(fù)常率及相關(guān)癥狀和體征的改善情況及改善率，以便為苦黃注射液治療病毒性肝炎的有效率提供全面的證據(jù)。本研究中有21個研究涉及黃疸，占總數(shù)的724%。另有6個研究對某些指標(biāo)進行了動態(tài)的觀察，這有利于臨床研究者把握患者的病情及療效的判斷。但這些研究中也存在不足：①某些研究只對單一結(jié)局指標(biāo)進行觀測，而這些指標(biāo)往往是病毒性肝炎的替代結(jié)局指標(biāo)，并不是臨床重要結(jié)局指標(biāo)，為此及時獲得療效，也并不能說明中藥在治療病毒性肝炎上有重要臨床價值。②某些研究對與肝功能相關(guān)的一些指標(biāo)、癥狀和體征指標(biāo)進行統(tǒng)計分析，能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢，但只是一部分病人，并不是所在組的整個樣本量，得出的結(jié)論有失偏頗。③所有研究均未對結(jié)局指標(biāo)進行長期的跟蹤隨訪，尤其是那些預(yù)后不良、易反復(fù)的病毒性肝炎，所以不能體現(xiàn)苦黃注射液的遠(yuǎn)期療效。值得注意的是，雖然肝臟生化學(xué)指標(biāo)中的ALT，AST等血清酶學(xué)指為常用臨床評價指標(biāo)，但是其升高并不能反映肝臟特定功能受損或障礙，僅能作為提示肝損傷的標(biāo)志，反映肝細(xì)胞損傷程度。而膽紅素、凝血酶原時間（prothrombin time， PT）和凝血酶原活動度（prothrombin time activity， PTA）、白蛋白、膽堿酯酶明顯異常，通常反映肝臟部分功能受損或障礙，如排泄功能和合成功能。疾病進展、出現(xiàn)慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭時，這些生化學(xué)指標(biāo)可出現(xiàn)顯著異常并進行性加重。

另外，西醫(yī)臨床實踐指南通常以抗病毒治療為首要目標(biāo)，旨在是通過長期、最大限度地抑制病毒而阻止疾病進展，延緩或減少失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）或死亡等終點事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期[63]。為此，中醫(yī)藥以后在治療病毒性肝炎的臨床或機理研究都應(yīng)該朝著這一方向去研究設(shè)計。

37安全性評價

病毒性肝炎本身是病毒對肝細(xì)胞的損傷，應(yīng)禁用或慎用肝損傷藥物；肝細(xì)胞損傷肝臟解毒作用減弱或消失，毒性藥物一方面繞過肝臟經(jīng)門靜脈進入體循環(huán)對機體造成損傷，另一方面將會加重肝臟損傷，因此需更加關(guān)注藥物的毒副作用。納入研究中8個研究（483%）未報告不良反應(yīng)及不良事件，另3個研究（103%）報告不良反應(yīng)，但未說明組別及人數(shù)，這顯然是對中藥的安全性不夠重視，沒有意識到試驗藥物的毒副反應(yīng)。

4對臨床研究的建議

根據(jù)本系統(tǒng)評價的結(jié)果，建議今后的研究者嚴(yán)格規(guī)范設(shè)計方案，并根據(jù)CONSORT聲明[64]規(guī)范報告隨機對照臨床試驗，同時本著科學(xué)研究者認(rèn)真負(fù)責(zé)的態(tài)度，確保研究實施過程的客觀、嚴(yán)謹(jǐn)，數(shù)據(jù)的真實可靠；積極采用國內(nèi)外公認(rèn)的最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照診斷標(biāo)準(zhǔn)明確病毒性肝炎的具體亞型和具體環(huán)節(jié)；在此種基礎(chǔ)上盡可能選擇病毒性肝炎重要的臨床結(jié)局指標(biāo)開展研究，并對相關(guān)結(jié)局指標(biāo)進行長期跟蹤隨訪。另外，在當(dāng)前西醫(yī)治療存在耐藥和安全性問題的方面應(yīng)該突出中醫(yī)藥在這方面的補充和替代作用。惟其如此，才能在高質(zhì)量研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，獲得可靠的研究結(jié)果，才可以為臨床實踐提供有價值的證據(jù)。endprint

5結(jié)論

綜上所述，苦黃注射液在治療病毒性肝炎上，在某些指標(biāo)上有一定的療效優(yōu)勢，但是由于所納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述陽性結(jié)果尚需更多高質(zhì)量的研究予以證實。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint