基于近紅外光譜技術(shù)和多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制的五味子提取生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)測(cè)方法

徐敏　張磊　岳洪水　龐洪偉　葉正良　丁黎

[摘要]將近紅外光譜分析技術(shù)與多變量數(shù)據(jù)分析技術(shù)相結(jié)合，建立注射用益氣復(fù)脈（凍干）組方藥材五味子提取過(guò)程的在線監(jiān)測(cè)方法。采用生產(chǎn)上5個(gè)正常批次建立了五味子提取過(guò)程的多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（multivariate statistical process control， MSPC）模型，并利用PC scores，DModX和Hotelling T2 3種控制圖對(duì)2個(gè)測(cè)試批次進(jìn)行監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，MSPC模型對(duì)提取過(guò)程具有良好的監(jiān)測(cè)性能。將所建立的MSPC模型應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)中，能夠有效地實(shí)現(xiàn)對(duì)五味子提取過(guò)程的在線監(jiān)測(cè)，并實(shí)時(shí)反映生產(chǎn)過(guò)程中物料屬性的變化。該文建立的監(jiān)測(cè)方法為過(guò)程分析技術(shù)在中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制領(lǐng)域的應(yīng)用提供了參考。

[關(guān)鍵詞]多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制； 近紅外光譜分析技術(shù)； 五味子提取過(guò)程； 注射用益氣復(fù)脈（凍干）

[Abstract]To establish an online monitoring method for extraction process of Schisandrae Chinensis Fructus， the formula medicinal material of Yiqi Fumai lyophilized injection by combining near infrared spectroscopy with multivariable data analysis technology The multivariate statistical process control （MSPC） model was established based on 5 normal batches in production and 2 test batches were monitored by PC scores， DModX and Hotelling T2 control charts The results showed that MSPC model had a good monitoring ability for the extraction process The application of the MSPC model to actual production process could effectively achieve online monitoring for extraction process of Schisandrae Chinensis Fructus， and can reflect the change of material properties in the production process in real time This established process monitoring method could provide reference for the application of process analysis technology in the process quality control of traditional Chinese medicine injections.

[Key words]multivariate statistical process control； near infrared spectroscopy （NIR）； extraction process of Schisandrae Chinensis Fructus； Yiqi Fumai lyophilized injection

注射用益氣復(fù)脈（凍干）是基于傳統(tǒng)中藥古方生脈散發(fā)展起來(lái)的一種新型凍干粉針制劑，由紅參、麥冬、五味子3種藥材組成，具有益氣復(fù)脈，養(yǎng)陰生津的功效。其生產(chǎn)制造過(guò)程分為2個(gè)階段，首先將3種藥材單獨(dú)加工成提取物（即原料藥），再將提取物經(jīng)過(guò)混合、配制、超濾、冷凍干燥等一系列工序制得最終產(chǎn)品。五味子作為其組方藥材之一，具有收斂固濕、補(bǔ)腎寧心的功效[12]。五味子提取物的生產(chǎn)過(guò)程包括提取、濃縮、醇沉、過(guò)濾等多步工序，其中水煎煮回流提取是獲得提取物的關(guān)鍵工藝單元，其工藝控制水平將直接影響提取液中有效成分的含量和質(zhì)量一致性。五味子水提過(guò)程中涉及的參數(shù)眾多，原料藥材的質(zhì)量、提取溫度和提取時(shí)間的變化等都會(huì)對(duì)中間體以及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。然而，現(xiàn)行生產(chǎn)中主要依靠工藝參數(shù)管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)分析，缺乏快速分析方法，無(wú)法實(shí)時(shí)獲得提取過(guò)程中物料屬性的變化，對(duì)提取過(guò)程中出現(xiàn)的情況不能及時(shí)作出響應(yīng)。因此，亟需建立一種在線監(jiān)測(cè)方法，對(duì)其進(jìn)行更為嚴(yán)格的控制。

近紅外光譜技術(shù)作為一種在線分析工具，由于其無(wú)損、高效等特點(diǎn)，已經(jīng)應(yīng)用于制藥領(lǐng)域的各個(gè)方面[35]。各個(gè)國(guó)家藥品管理部門(mén)也相繼出臺(tái)了一系列與近紅外應(yīng)用相關(guān)的指導(dǎo)文件，如2012年歐洲醫(yī)藥管理局頒布的《歐盟制藥工業(yè)近紅外光譜技術(shù)應(yīng)用、申報(bào)和變更資料要求指南（草案）》對(duì)近紅外光譜分析方法的開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、維護(hù)和應(yīng)用等提出了一系列指導(dǎo)原則，進(jìn)一步規(guī)范了近紅外光譜技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用[6]。近年來(lái)，隨著中藥現(xiàn)代化的大力推進(jìn)，近紅外光譜技術(shù)在中藥制藥工業(yè)也得到了迅速發(fā)展。

從近紅外光譜技術(shù)在中藥制藥過(guò)程監(jiān)測(cè)的運(yùn)用情況來(lái)看，主要是通過(guò)建立定量校正模型，在線監(jiān)測(cè)過(guò)程中少數(shù)幾個(gè)有效成分的含量[79]。但中藥體系復(fù)雜，生產(chǎn)過(guò)程受諸多因素影響，僅通過(guò)對(duì)個(gè)別指標(biāo)的監(jiān)測(cè)無(wú)法全面反映過(guò)程的運(yùn)行狀態(tài)；而且，采用近紅外光譜技術(shù)對(duì)中藥制藥過(guò)程進(jìn)行在線測(cè)量時(shí)，得到的是大量復(fù)雜的光譜信息，如何從上述釆集到的信息中提取出與生產(chǎn)過(guò)程和物料屬性相關(guān)的數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)工藝單元過(guò)程的快速監(jiān)測(cè)，還需要借助有效的過(guò)程數(shù)據(jù)分析技術(shù)。隨著統(tǒng)計(jì)科學(xué)、化學(xué)計(jì)量學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)等多門(mén)學(xué)科的發(fā)展，多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（MSPC）方法得到重視。目前，該方法已經(jīng)被引入到中藥制藥的過(guò)程監(jiān)測(cè)中，并取得了部分成果。黃紅霞等[10]將該技術(shù)應(yīng)用于丹參注射液醇沉過(guò)程的在線監(jiān)控，所建MSPC模型能準(zhǔn)確區(qū)分正常批次和人為設(shè)定的異常批次；程志偉等[11]建立了痰熱清注射液生產(chǎn)過(guò)程中熊膽粉提取物配液過(guò)程的MSPC模型，并對(duì)測(cè)試集批次進(jìn)行了在線監(jiān)控；陳厚柳等[12]利用在線采集的可見(jiàn)光近紅外光譜結(jié)合MSPC技術(shù)建立了銀杏葉提取物柱色譜洗脫過(guò)程的在線監(jiān)測(cè)模型；陳國(guó)權(quán)等[13]以感冒靈顆粒醇沉液的濃縮過(guò)程為研究對(duì)象，建立了基于過(guò)程光譜數(shù)據(jù)的定性MSPC監(jiān)控模型，并對(duì)模型的性能進(jìn)行了考察。endprint

注射用益氣復(fù)脈（凍干）制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，僅通過(guò)成品檢驗(yàn)只能保證產(chǎn)品質(zhì)量滿(mǎn)足現(xiàn)有法定標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量。目前針對(duì)該產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法研究還不夠深入，且未出現(xiàn)將MSPC技術(shù)應(yīng)用于其生產(chǎn)過(guò)程的相關(guān)報(bào)道，所以本文以注射用益氣復(fù)脈（凍干）組方藥材五味子提取過(guò)程為研究對(duì)象，將近紅外光譜分析技術(shù)與多變量數(shù)據(jù)分析技術(shù)相結(jié)合，建立提取過(guò)程的MSPC模型，并探討所建模型在提取過(guò)程在線監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用，從而確保提取過(guò)程平穩(wěn)可控。

1材料

MATRIXF型傅里葉變換近紅外光譜儀（德國(guó)BRUKER公司）。

五味子藥材（遼寧鑫泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。

2方法

21五味子提取過(guò)程樣收集

所有數(shù)據(jù)均采集于注射用益氣復(fù)脈（凍干）商業(yè)批次生產(chǎn)過(guò)程。在注射用益氣復(fù)脈（凍干）生產(chǎn)工藝中，五味子單獨(dú)加水回流提取，煎煮3次得到水提取液，一煎60 min，二煎45 min，三煎30 min。

采用近紅外光譜技術(shù)監(jiān)測(cè)五味子提取工序，水提過(guò)程每1 min采集1次近紅外光譜。共進(jìn)行7批次實(shí)驗(yàn)，其中前5個(gè)批次用于MSPC模型的建立，后2個(gè)批次用于過(guò)程監(jiān)測(cè)。

22NIR光譜采集

在室溫環(huán)境下，以?xún)?nèi)部空氣作為參比，采用透射模式采集光譜，光程為2 mm，分辨率為8 cm-1，掃描范圍12 000～4 000 cm-1，掃描次數(shù)32次。采集裝置見(jiàn)圖1。

23數(shù)據(jù)處理與軟件

本研究采用SIMCAP+130軟件（美國(guó)Umetrics公司）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

MSPC是將多變量數(shù)據(jù)分析理論和傳統(tǒng)單變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制方法相結(jié)合，對(duì)采集到的NIR光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，將大量高度相關(guān)的過(guò)程變量投影到由少數(shù)潛變量定義的低維空間，并通過(guò)過(guò)程運(yùn)行軌跡，用正常批次所建立的統(tǒng)計(jì)模型來(lái)判斷生產(chǎn)上的批次是否處于正常波動(dòng)范圍以及及時(shí)檢測(cè)異常狀況，以實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量監(jiān)測(cè)。

在建立MSPC模型時(shí)，常采用的過(guò)程控制圖有PC scores，Hotelling T2和SPE等。其中主成分得分是將高維變量空間進(jìn)行降維處理轉(zhuǎn)換到低維主成分空間。Hotelling T2統(tǒng)計(jì)量是所有主成分的歸一化得分共同累加得到的，可以達(dá)到同時(shí)監(jiān)測(cè)多個(gè)主成分的目的，其主要反映采樣點(diǎn)偏離模型中心的程度，是對(duì)模型內(nèi)部數(shù)據(jù)變化的一種測(cè)度。第n個(gè)采樣點(diǎn)的Hotelling T2統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式如下[14]。

T2n=（tn-） λ-1（tn-）T（1）

其中，tn（1×A）是采樣點(diǎn)Xn的A個(gè)主成分得分構(gòu)成的向量，是由每個(gè)主成分在所有采樣點(diǎn)上的得分均值構(gòu)成的向量，λ是由A個(gè)主成分對(duì)應(yīng)的特征值組成的對(duì)角矩陣。

在SIMCAP+130軟件中以DModX（Distance to the Model X）統(tǒng)計(jì)量代替SPE進(jìn)行分析，其主要反映每個(gè)采樣點(diǎn)到模型的距離，是對(duì)模型外部數(shù)據(jù)變化的一種測(cè)度。第n個(gè)采樣點(diǎn)的DModX統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式如下[15]。

DModXn=eneTn/（K-A）=∑kk=1（xnk-nk）2/（K-A）

其中，en是采樣點(diǎn)Xn殘差項(xiàng)，xnk是采樣點(diǎn)Xn第k個(gè)變量的觀測(cè)值，nk是采樣點(diǎn)Xn第k個(gè)變量的預(yù)測(cè)值。

3結(jié)果與討論

31MSPC模型建立

311提取過(guò)程近紅外光譜分析五味子提取過(guò)程（正常操作批次）的原始近紅外光譜圖見(jiàn)圖2。4 500～4 000 cm-1波段吸收雜亂，主要為光纖吸收，應(yīng)予以去除，12 000～9 000 cm-1包含大量冗余信息，目標(biāo)信息較少，也應(yīng)予以去除。所以，最后選擇波段范圍為9 000～4 500 cm-1進(jìn)行建模。為了消除光譜中的干擾信息，選擇矢量歸一化、SavitzkyGolay和一階導(dǎo)數(shù)組合的方法對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理。

312三維光譜分解五味子提取過(guò)程的NIR光譜數(shù)據(jù)可以表示為一個(gè)三維矩陣X（I×J×K），其中I為批次，J為光譜變量，K為時(shí)間。在建立MSPC模型之前，需要將三維的數(shù)據(jù)展開(kāi)成二維，在MSPC模型中有2種展開(kāi)方式，即按批次展開(kāi)和按變量展開(kāi)。本研究中保留光譜變量的方向，采用多向主成分分析的方法將批次變量和時(shí)間變量結(jié)合在一起，展開(kāi)后的二維矩陣X（K×IJ）中每一列代表的是一個(gè)光譜變量在所有批次每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的信息，可以對(duì)批次生產(chǎn)過(guò)程中所有時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)[14]，見(jiàn)圖3。

313監(jiān)測(cè)模型建立采用5批NOC批次的一煎、二煎和三煎全部過(guò)程光譜數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，首先將訓(xùn)練集數(shù)據(jù)矩陣按照變量展開(kāi)方式展開(kāi)為二維矩陣，再采用PLS法建立MSPC模型。所建模型的PC scores，DModX和Hotelling T2控制圖見(jiàn)圖4，可用于生產(chǎn)中對(duì)提取批次的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

圖4a為提取過(guò)程的主成分得分圖，采用±3SD作為控制圖的上下限，表示每一批次樣本在PC1上的得分隨時(shí)間變化的趨勢(shì)。得分控制圖可以直觀的反映整個(gè)提取過(guò)程的光譜變化情況。從圖中可以看出各批次得分軌跡都處于控制限內(nèi)且相互重疊，說(shuō)明批次間具有良好的一致性和質(zhì)量穩(wěn)定性。

圖4b為提取過(guò)程的DModX控制圖，采用±3SD作為控制圖的上下限。DModX統(tǒng)計(jì)量主要用來(lái)監(jiān)測(cè)輸入的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)是否發(fā)生了變化[1617]，當(dāng)DModX值超出統(tǒng)計(jì)限時(shí)，表明樣本不能用已建立的模型來(lái)描述。從圖中可以看出，5個(gè)批次的得分均處在控制限內(nèi)，表明在不同批次的提取過(guò)程中光譜波動(dòng)情況保持一致。

圖4c為Hotelling T2控制圖，采用95%為控制限。Hotelling T2統(tǒng)計(jì)量表主要用來(lái)考察模型內(nèi)部變量的波動(dòng)是否異常[1819]。若某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣本值超出控制限，說(shuō)明該樣本在模型內(nèi)部的投影變化較大，即該時(shí)間點(diǎn)樣本中多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的組分含量有了較大的變化。根據(jù)圖中可以看出5個(gè)批次的得分隨時(shí)間變化的趨勢(shì)基本一致且處于控制限內(nèi)，表明不同批次的提取過(guò)程藥液中組分含量未發(fā)生明顯變化。endprint

32模型應(yīng)用

在實(shí)際應(yīng)用中，每個(gè)被監(jiān)測(cè)變量的信息都在DModX統(tǒng)計(jì)量中得到了反映，當(dāng)DModX值超限時(shí)，說(shuō)明輸入的過(guò)程變量之間的相關(guān)關(guān)系發(fā)生了改變，

a主成分得分控制圖；bDModX控制圖；cHotelling T2控制圖（圖5同）。

且與統(tǒng)計(jì)模型所代表的正常運(yùn)行狀態(tài)的相關(guān)關(guān)系相差較大。而Hotelling T2統(tǒng)計(jì)量主要是在變量相互關(guān)系結(jié)構(gòu)未發(fā)生變化的前提下監(jiān)測(cè)系統(tǒng)工作點(diǎn)的變化，超出統(tǒng)計(jì)限的Hotelling T2值說(shuō)明該點(diǎn)的生產(chǎn)運(yùn)行狀態(tài)發(fā)生了改變。

將Hotelling T2和DModX相互結(jié)合，用于生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)測(cè)。當(dāng)批次的統(tǒng)計(jì)量在控制限內(nèi)時(shí)，認(rèn)為批次是正常范圍內(nèi)的波動(dòng)；當(dāng)批次的任一統(tǒng)計(jì)量超出控制限時(shí)，說(shuō)明這個(gè)批次出現(xiàn)異常狀況。

將批次6和批次7（五味子提取商業(yè)生產(chǎn)批次）的一煎、二煎和三煎全部過(guò)程光譜作為測(cè)試批次，來(lái)驗(yàn)證所建MSPC模型的監(jiān)測(cè)能力，批次6和批次7的PC scores，DModX和Hotelling T2控制圖見(jiàn)圖5。在PC scores控制圖中，2個(gè)批次得分軌跡基本保持一致，在DModX和Hotelling T2控制圖中，2個(gè)批次過(guò)程光譜數(shù)據(jù)均落在控制限內(nèi)，說(shuō)明這2個(gè)批次在提取過(guò)程中均未出現(xiàn)異常情況。

33討論

在中藥制藥過(guò)程中，變量數(shù)目繁雜且存在較高的相關(guān)性，很難通過(guò)對(duì)個(gè)別變量的單獨(dú)控制來(lái)實(shí)現(xiàn)提高產(chǎn)品質(zhì)量的目的。目前在生產(chǎn)中，五味子提取過(guò)程的開(kāi)始和結(jié)束都由提取溫度和提取時(shí)間控制，且固定不變。在主要依靠固定參數(shù)控制生產(chǎn)過(guò)程的模式下，無(wú)法對(duì)各種過(guò)程參數(shù)和質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與記錄，容易引起批次之間質(zhì)量的不穩(wěn)定?；诮t外光譜技術(shù)的MSPC方法可以直接獲得分析對(duì)象的整體信息，并從中提取出關(guān)鍵的過(guò)程光譜數(shù)據(jù)，建立正常提取狀態(tài)下的模型，對(duì)提取過(guò)程質(zhì)量的穩(wěn)定性進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)和分析。由于實(shí)驗(yàn)中所有批次樣本均來(lái)自于商業(yè)生產(chǎn)，在收集數(shù)據(jù)的過(guò)程中未出現(xiàn)異常狀況，所以本文在此基礎(chǔ)上論述了所建模型在提取過(guò)程中的應(yīng)用。

現(xiàn)今，藥品質(zhì)量控制的國(guó)際主流技術(shù)理念已經(jīng)從“質(zhì)量源于生產(chǎn)”（quality by production，QbP）模式邁入“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（quality by design，QbD）時(shí)代，以事前控制的方式保障藥品質(zhì)量。通過(guò)透徹分析制藥過(guò)程，識(shí)別質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素，建立過(guò)程控制模型，生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的藥品[20]。中藥工業(yè)作為我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域中具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的朝陽(yáng)工業(yè)，其產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來(lái)，不斷有研究者將QbD 理念引入到中藥質(zhì)量控制技術(shù)領(lǐng)域中，提出中藥生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制策略并對(duì)其開(kāi)展相關(guān)研究[21]。目前，近紅外光譜等分析檢測(cè)方法和以過(guò)程建模為核心的過(guò)程分析技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中藥制藥領(lǐng)域的質(zhì)量控制，且取得了巨大的發(fā)展。但是，我國(guó)中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)整體水平仍比較落后，大部分產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程缺乏有效管控，中藥生產(chǎn)依舊面臨制藥過(guò)程數(shù)據(jù)未合理采集利用，工藝參數(shù)與藥品質(zhì)量關(guān)系不清，關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)不明等諸多挑戰(zhàn)和難題。為了進(jìn)一步提升中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，使其得到國(guó)際的認(rèn)可，必須創(chuàng)新發(fā)展中藥生產(chǎn)全程質(zhì)量控制技術(shù)，綜合利用在線檢測(cè)、自動(dòng)控制及統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制等技術(shù)建立符合中藥生產(chǎn)特點(diǎn)的全程質(zhì)量控制體系，實(shí)現(xiàn)中藥工業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)的健康持續(xù)發(fā)展。

4結(jié)論

五味子提取工藝環(huán)節(jié)流程較長(zhǎng)，生產(chǎn)過(guò)程中不穩(wěn)定因素多，目前缺乏有效的在線檢測(cè)手段，無(wú)法即時(shí)反饋過(guò)程數(shù)據(jù)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行調(diào)控。本文基于近紅外光譜分析技術(shù)和多變量數(shù)據(jù)分析技術(shù)，建立的MSPC模型可以對(duì)提取全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，實(shí)時(shí)反映物料的質(zhì)量信息和生產(chǎn)過(guò)程的變動(dòng)情況，通過(guò)主成分得分、Hotelling T2和DModX 這3種控制圖可以對(duì)過(guò)程進(jìn)行異常診斷，有利于分析異常狀況出現(xiàn)的原因，為工藝參數(shù)的調(diào)整和優(yōu)化提供了科學(xué)依據(jù)，進(jìn)一步確保生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、均一的產(chǎn)品。

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[責(zé)任編輯孔晶晶]endprint