穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成研究進(jìn)展

駱瑜　邱慧　汪保林

[摘要]穿心蓮內(nèi)酯為爵床科植物穿心蓮的重要天然活性成分之一，穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗HIV、保肝活性以及α葡萄糖苷酶抑制等活性，由于其廣泛的藥理活性而備受研究者關(guān)注。該文對(duì)穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成進(jìn)行綜述，并簡(jiǎn)述其相關(guān)的藥理活性報(bào)道。

[關(guān)鍵詞]穿心蓮內(nèi)酯； 衍生物； 合成

[Abstract]Andrographolide is one of the major natural active constituents in Andrographis panniculata of Acanthaceae family Andrographolide and its derivatives are proved to posses a wide range of biological activities， such as antiinflammatory， antiviral， antitumor， antihuman immunodeficiency virus（HIV）， hepatoprotective and αglucosidase inhibition activity In this paper， the development of synthesis of rographolide derivatives and their related pharmacological activities were reviewed.

[Key words]andrographolide； derivatives； synthesis

穿心蓮內(nèi)酯（andrographolide），別名穿心蓮乙素、雄茸內(nèi)酯，為爵床科Acanthaceae植物穿心蓮Andrographis paniculata（Burmf） Nees的主要二萜內(nèi)酯類活性成分之一，臨床上主要用于清熱解毒、抗菌消炎，尤其是對(duì)上呼吸道感染的治療療效顯著[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有抗炎[23]、抗病毒[4]、抗腫瘤[56]、抗HIV[78]、保肝活性[9]以及α葡萄糖苷酶抑制[1011]等活性，臨床應(yīng)用廣泛且療效顯著，一直以來(lái)備受研究者關(guān)注。

穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中包含1個(gè)環(huán)外端烯鍵、3個(gè)羥基以及α，β不飽和γ丁內(nèi)酯，這些官能團(tuán)的構(gòu)成特點(diǎn)為穿心蓮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)修飾提供了多個(gè)有效的活性位點(diǎn)。本文主要從雙鍵加成反應(yīng)，酯化、氧化、還原、醚化反應(yīng)以及分子內(nèi)環(huán)化與內(nèi)酯環(huán)替換3個(gè)方面介紹其衍生物合成研究進(jìn)展。

1雙鍵加成反應(yīng)

20世紀(jì)70—80年代，秦國(guó)偉等[12]以穿心蓮內(nèi)酯或脫水穿心蓮內(nèi)酯為原料，通過(guò)與亞硫酸氫鈉加成，在穿心蓮內(nèi)酯的C12位上引入親水性基團(tuán)，制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯2a（圖1）（蓮必治注射液），臨床試驗(yàn)表明其對(duì)上呼吸道感染等疾病具有良好的療效。1981年，孟正木等[13]合成了3，19乙?；?2磺酸基脫水穿心蓮內(nèi)酯2b，三乙酰基穿心蓮內(nèi)酯3（圖1）。之后，唐春山等公開(kāi)專利水溶性穿心蓮內(nèi)酯磺化工藝，其相關(guān)臨床產(chǎn)品為“喜炎平”，并對(duì)“喜炎平”的生產(chǎn)原料穿心蓮內(nèi)酯總硫酸酯化物進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)研究，先后分離獲得多個(gè)穿心蓮內(nèi)酯衍生物4～7（圖1）[1416]。這種修飾與改造的目的主要有2個(gè)優(yōu)勢(shì)，一方面可以增加大分子多樣性，引入更多基團(tuán)，并探索這些基團(tuán)對(duì)母核活性的影響；另一方面，將α，β不飽和內(nèi)酯的雙鍵由環(huán)外改為環(huán)內(nèi)，使得分子相對(duì)穩(wěn)定而藥效延長(zhǎng)。

a化合物2a [①乙酸，乙酸酐，硫酸乙酸（3∶5）；②氯仿提?。虎蹥溲趸c，pH 65～70，95%乙醇]，化合物2b乙酸酐，丙酮，乙醇石油醚重結(jié)晶；b乙酸酐，氯化鋅，100 ℃，乙醇重結(jié)晶。

2005年，黃文龍課題組[1718]首次利用協(xié)同前藥原理在結(jié)構(gòu)中引入硝酸酯，旨在形成NO供體以產(chǎn)生抗癌活性，并合成了16個(gè)穿心蓮內(nèi)酯硝甲基衍生物8～20，并運(yùn)用Michael加成原理合成了化合物20a和20b；隨后又以化合物20a為反應(yīng)中間體，合成了一系列N乙?；?2氨基亞甲基14脫氧穿心蓮內(nèi)酯衍生物21～22 （圖2），并用MTT方法測(cè)定了目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性，結(jié)果顯示化合物22c對(duì)人肝癌細(xì)胞SMMC7721的抑制百分率超過(guò)穿心蓮內(nèi)酯。2006年，Srinivasa等[19]的體外抗癌研究顯示化合物8～10對(duì)MCF7（乳腺癌細(xì)胞系）及HCT116（結(jié)腸癌細(xì)胞系）具有一定的抑制作用，其中化合物8選擇性的抑制白血病癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞，化合物10可選擇性的抑制白血病，乳房以及腎癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。不同的使用劑量及時(shí)間間隔下，化合物8和10在非特異性階段對(duì)MCF7細(xì)胞生長(zhǎng)具有周期阻滯作用。2007年，黃文龍課題組[20]繼續(xù)以穿心蓮內(nèi)酯為原料，在無(wú)水甲醇中，經(jīng)氯化氫氣體醇解、酰胺化生成系列衍生物23～33（圖3），并采用蛋白質(zhì)印跡免疫分析法（Western blot）測(cè)試這些化合物對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞中COX2的表達(dá)抑制活性，結(jié)果表明化合物30，31，32a表現(xiàn)出與穿心蓮內(nèi)酯相當(dāng)?shù)囊种苹钚?，其他化合物由于水溶性增?qiáng)，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而表現(xiàn)出較弱的抑制活性，該部分內(nèi)容仍有待于進(jìn)一步研究。

a2，2二甲氧基丙烷，4甲基苯磺酸吡啶鎓，二甲基亞砜，苯；b乙酸酐；c乙酸，水；d發(fā)煙硝酸，乙酸酐，二氯甲烷；e濃鹽酸；f發(fā)煙硝酸，乙酸酐；g硼氫化鈉，氯化鎳六水合物，甲醇；h化合物20a硝基甲烷，甲醇鈉，化合物20b （①硝基甲烷，甲醇鈉，甲醇；②發(fā)煙硝酸，乙酸酐，二氯甲烷）；i鐵，乙酸酐，乙酸；jRCOOH，N，N′二環(huán)己基碳二亞胺，4二甲氨基吡啶。

a濃鹽酸；b鹽酸（氣態(tài)），無(wú)水甲醇；c氨，甲醇；d硼氫化鈉；氯化鎳六水合物，甲醇；eNH2R，甲醇；f丁胺，N，N′二基甲酰胺；g2，2′二甲氧基丙烷，二氯甲烷，對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓。endprint

駱瑜等：穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成研究進(jìn)展

關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯C12C13位雙鍵的加成，Mondal等[2123]利用靛紅衍生物或二氧化苊與肌氨酸、N芐基甘氨酸或脯氨酸作為反應(yīng)底物，與穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中的C12C13位雙鍵發(fā)生1，3偶極環(huán)加成反應(yīng)得到一系列具有雙螺結(jié)構(gòu)的穿心蓮內(nèi)酯衍生物34～36（圖4）。進(jìn)一步藥理活性研究表明，化合物35e～35g在部分癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒活性強(qiáng)于穿心蓮內(nèi)

酯，其中又以衍生物35f的活性最強(qiáng)，擁有著與穿心蓮內(nèi)酯相似的抗癌機(jī)理，如ROS依賴的線粒體途徑。 這一合成與活性研究具有十分重要的意義，不僅在很大程度上豐富了穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成設(shè)計(jì)思路，且極具合成價(jià)值，有望進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成為新的極具抗癌活性價(jià)值的先導(dǎo)化合物。

2酯化，氧化，還原，醚化反應(yīng)

1978年，我國(guó)四川省中藥研究所藥化室穿心蓮研究組[24]以穿心蓮內(nèi)酯為原料，利用酯化反應(yīng)與琥珀酸酐在負(fù)壓條件（520～ 620 mmHg）下首次合成了脫水穿心蓮內(nèi)酯的琥珀酸半酯單鉀鹽37d（圖5），提高了水溶性，增加生物利用度，藥效增強(qiáng)，并制成抗病毒抗感染良藥穿琥寧注射液，臨床上用于治療病毒性肺炎，上呼吸道感染以及急性菌痢，具有良好的療效。1991年，Chang等[25]的藥理研究顯示穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸單酯37b和37c（圖5）具有抗HIV活性，其對(duì)HIV1（IIIB）的最小抑制濃度為16～31 mg·L-1（均值為20 mg·L-1）。2006年，胡士高等[26]對(duì)脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，將原方法使用真空度520～620 mmHg條件下沸水浴改為在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入無(wú)水吡啶、琥珀酸酐、無(wú)水硫酸鈉，油浴控溫70～80 ℃反應(yīng)生成炎琥寧的重要中間體脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯，總收率417%，此法工序相對(duì)簡(jiǎn)單，且成本低，收率高。

試劑與條件：a微波照射，甲醇，100 ℃，15 min。

a丁二酸酐，亞硫酸鈉吡啶，真空（520～620 mmHg），回流。

2004年，Nandur課題組[27]對(duì)穿心蓮內(nèi)酯分別進(jìn)行了脫水、還原、氧化以及酯化等反應(yīng)，合成了一系列的穿心蓮內(nèi)酯類似物38～48（圖6），并進(jìn)行了抗腫瘤活性研究和構(gòu)效關(guān)系研究，結(jié)果表明穿心蓮內(nèi)酯的8，17位端烯鍵環(huán)氧化物（化合物43）抗腫瘤活性保持不變；對(duì)化合物43上的羥基進(jìn)行酯化可使其細(xì)胞毒活性增強(qiáng)；然而，該研究還指出化合物43的三乙酰化物（化合物45a）的抗細(xì)胞毒性較低。2006年，韓光等[28]以穿心蓮內(nèi)酯為底物合成了衍生物38，40，49（圖6）和14（圖2），并采用蛋清致大鼠足腫脹模型觀察這些化合物的抗炎活性，同時(shí)進(jìn)行小鼠碳粒廓清實(shí)驗(yàn)觀察其免疫活性，結(jié)果衍生物49的抗炎活性以及免疫抑制作用與穿心蓮內(nèi)酯相當(dāng)，表明五元環(huán)的打開(kāi)與否與抗炎免疫抑制作用無(wú)關(guān)。

a①2，2二甲氧基丙烷，苯，二甲基亞砜，4甲基苯磺酸吡啶鎓，回流，2 h，得率95%，②硼氫化鈉，氫氧化鈉，室溫，1 h，得率85%，③乙酸水（7∶3），室溫，15 min，得率90%，b①乙酸酐，氯化鋅，室溫，1 h，得率97%，②干燥吡啶，回流，4 h，得率80%，③10%鹽酸甲醇溶液，室溫，8 h，得率80%；c①乙酸酐，氯化鋅，室溫，1 h，得率97%，②硼氫化鈉，氫氧化鈉，室溫，1 h，得率85%，③10%鹽酸甲醇溶液，室溫，8 h，得率80%；d乙酸，70 ℃，6 h，得率40%；e①三苯基氯甲烷，吡啶，60 ℃，6 h，得率80%，②間氯過(guò)氧苯甲酸，二氯甲烷，室溫，2 h，得率70%；f間氯過(guò)氧苯甲酸，二氯甲烷，甲醇，室溫，8 h，得率90%；g氫氧化鈉水溶液，回流，1 h；h化合物45f間氯過(guò)氧苯甲酸，二氯甲烷，回流，4 h，得率70%；i化合物45d，45e，和45 g，①乙酸酐或丙酸酐，回流，30 min，②甲酸，二氯甲烷，室溫，30 min；j化合物45a～45b乙酸酐或丙酸酐，回流，30 min，得率70%；k2，2二甲氧基丙烷，苯，二甲基亞砜，4甲基苯磺酸吡啶鎓，回流，8 h，得率70%；l化合物45c （①乙酸，回流，1 h，得率80%；②乙酸水（7∶3），室溫，15 min，得率85%）；化合物45h和45k （①R1COOH，氯甲酸乙酯，二氯甲烷，回流，1 h，得率60～80%；②乙酸水（7∶3），室溫，15 min，得率85%；③乙酸酐或丙酸酐，回流，30 min，得率65%～75%）；m三氟化硼乙醚，二氯甲烷，0 ℃，10 min；n硼氫化鈉，甲醇，0 ℃，10 min；o氫氧化甲，乙醇，回流，鹽酸。

2004年，吳曉明課題組通過(guò)三苯甲醚保護(hù)伯醇、氧化仲醇、脫去保護(hù)基的方法合成了3酮基12羥基13，14烯穿心蓮內(nèi)酯54（圖7）[29]。2010年，黃文龍課題組[7]采用相似的方法，合成了穿心蓮內(nèi)酯衍生物56～58（圖7），并評(píng)價(jià)了其體外抗HIV活性，結(jié)果顯示化合物58h的活性最優(yōu)。

2006～2007年，劉宏民課題組[3033]通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究初步發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有α葡萄糖苷酶抑制活性，并且以穿心蓮內(nèi)酯為原料合成了53個(gè)新穿心蓮內(nèi)酯衍生物59～68（圖8），活性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明大多數(shù)化合物均顯示出對(duì)α葡萄糖苷酶的選擇性抑制活性，其中以γ亞烷基丁烯酸內(nèi)酯穿心蓮內(nèi)酯或者在3，19位引入芳香基團(tuán)的化合物活性較好，而這些化合物中又以59f，63c，68d對(duì)α葡萄糖苷酶的抑制活性最強(qiáng)，其IC50分別為16，83，6 μmol·L-1。隨后，該課題組[3]繼續(xù)考察了化合物38，59f，59i，67以及68d的抗炎活性，結(jié)果表明化合物68d的抗炎活性最強(qiáng)，其抗炎機(jī)制主要在于其能夠降低血液中iNOS活性并且抑制NO和PGE2的產(chǎn)生。2013年，該課題組[34]新合成了化合物69及其羧酸鹽，并對(duì)上述部分化合物進(jìn)行抗癌活性篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物59a，59e，59f以及59i具有潛在的抗SGC7901，PC3，A549，HT29以及Ec109癌細(xì)胞系遷移活性，其機(jī)制經(jīng)證實(shí)與MMPs的下調(diào)有關(guān)。endprint

2006年，Jada等[35]將穿心蓮內(nèi)酯C3，19位羥基與芳醛

a4甲基嗎啉，三苯甲基氯，N，N二甲基甲酰胺，38～40 ℃，42 h；b重鉻酸吡啶鎓，N，N二甲基甲酰胺，40 ℃，7 h；c甲酸，二氯甲烷，室溫，1 h；d鉻酸吡啶鎓，N，N二甲基甲酰胺，室溫，1 h；e濃鹽酸，室溫；f三苯甲基氯，N甲基嗎啉，二氯甲烷，室溫；g化合物56a～56c酸酐，4二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室溫，化合物58a～58g酸酐或苯甲酰氯，甲苯，回流，化合物58h～58i酸，二環(huán)己基碳二亞胺，4二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室溫；h甲酸，二氯甲烷，室溫。

偶聯(lián)形成1′，3′二氧六環(huán)結(jié)構(gòu)衍生物70～72（圖9），并研究其分別對(duì)MCF7乳腺癌細(xì)胞與HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制活性，結(jié)果表明大多數(shù)化合物均顯示出較為相近的抗癌活性，其中化合物71h對(duì)MCF7與HCT116的GI50分別為07，27 μmol·L-1，其抑制活性明顯優(yōu)于穿心蓮內(nèi)酯，同時(shí)毒性也相對(duì)更低。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步考察了衍生物70d～70g，70i，71k，71t～71u對(duì)九大類型腫瘤細(xì)胞的抑制活性，通過(guò)對(duì)GI50，TGI以及LC50進(jìn)行分析，指出在C3和C19位引入烷基或芳香基團(tuán)對(duì)其抗癌活性的提高有重要的促進(jìn)作用。2010年，Memon等[36]利用活性Amberlyst15@在非水系統(tǒng)中合成了系列穿心蓮內(nèi)酯衍生物65h～65j（圖8），71j，71v～71w，72a～72c（圖9），該報(bào)道還研究了這些衍生物對(duì)人肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549的體外抗癌活性，結(jié)果顯示衍生物71j，71v，71w活性最好，其IC50介于22～31 mg·L-1質(zhì)量濃度水平。

2007年，Li等[37]以穿心蓮內(nèi)酯為原料，合成了一系列的穿心蓮內(nèi)酯衍生物73～79（圖10），藥理活性實(shí)驗(yàn)研究表明這些化合物多數(shù)均顯示出對(duì)鼠巨噬細(xì)胞中THFα與IL6炎癥因子的釋放具有一定的抑制作用，其中化合物73c，73e以及79f抑制LPS誘導(dǎo)的TNFα表達(dá)強(qiáng)于穿心蓮內(nèi)酯，而化合物79g，79j，79k，79l以及79n則表現(xiàn)出對(duì)IL6炎癥因子更強(qiáng)的抑制作用。2009年，李爽風(fēng)等[38]以N，N′二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）為縮合劑，4二甲氨基吡啶（DMAP）為催化劑，合成了異穿心蓮內(nèi)酯3，19雙酯衍生物及單酯衍生物80a～80j（圖10），以期從中尋找新的具有抗細(xì)胞毒活性的先導(dǎo)化合物。

Jiang等[39]，選擇性地將穿心蓮內(nèi)酯C14位上的羥基與酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成衍生物84a～84c，85（圖11），并研究了其抗菌與抑制毒力因子的生成實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)衍生物84a～84c，85均可抑制金黃色葡萄球菌的生成；此外，01 μmol·L-1濃度水平的穿心蓮內(nèi)酯及衍生物84a～84c，85可有效抑制綠膿桿菌（PA）毒力因子綠膿菌素與蛋白酶的產(chǎn)生，其中衍生物84b的抑制效果最為顯著，它與紅霉素聯(lián)用可使PAO1菌株的存活力降至408%，接近環(huán)丙沙星/紅霉素聯(lián)用所致的存活率，有望被開(kāi)發(fā)為新的抗PA藥物。

2010年，Chowdhury課題組，以化合物8為反應(yīng)中間體，對(duì)穿心蓮內(nèi)酯C14位進(jìn)行選擇性的結(jié)構(gòu)修飾，引入琥珀酸苷、戊二酸酐、馬來(lái)酸酐以及鄰苯二酸酐，與C14位羥基成酯后獲得一系列穿心蓮內(nèi)酯類似物86～90（圖12），對(duì)人體白血病細(xì)胞系的體外毒性篩選實(shí)驗(yàn)顯示類似物87a和87d具有較穿心蓮內(nèi)酯更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，然而其對(duì)人正常細(xì)胞系毒性也較穿心蓮內(nèi)酯強(qiáng)，該研究還指出穿心蓮內(nèi)酯中α亞烷基γ丁內(nèi)酯基團(tuán)的存在對(duì)此類活性的提高扮演著十分重要的角色[40]；隨后在2014年，該課題組繼續(xù)以化合物8為反應(yīng)中間體，通過(guò)對(duì)端烯鍵環(huán)氧化并在C14位引入單鹵代化物成酯的方式合成一系列穿心蓮內(nèi)酯衍生物91～96（圖12），并通過(guò)多種抗癌藥理活性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物94a，94c以及96c對(duì)腎HEK293和乳腺M(fèi)CF7腫瘤細(xì)胞有明顯優(yōu)于穿心蓮內(nèi)酯的抑制活性[6]。

構(gòu)效關(guān)系研究顯示在穿心蓮內(nèi)酯C19位引入甲硅烷基醚或三苯甲醚結(jié)構(gòu)可增強(qiáng)其抗癌活性，Sirion等[41]通過(guò)對(duì)穿心蓮內(nèi)酯中的3個(gè)羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得了19個(gè)穿心蓮

a間氯過(guò)氧苯甲酸，三氯甲烷，回流，2 h；b甲醇，碳酸鈉，乙醛，回京戲；c二氧化鎳，甲醇，0～5 ℃，05 h；d吡啶，三氧化二鋁，甲苯，回流，6 h；e甲醇，碳酸鈉，回流，5～24 h；f甲醇；三乙胺，室溫，48 h；g硫酸，四氫呋喃，回流；h三氯甲烷，間氯過(guò)氧苯甲酸，室溫，2 h；i四氫呋喃，硫酸，多聚甲醛，回流，1 h；j醛類，碳酸鈉，甲醇，回流，3～5 h；k三氯甲烷，煙堿酸氯，三乙胺，回流，3 h；l乙醛，碳酸鈉，甲醇，回流，3～6 h；m甲醇，硼氯化鈉；n三氯甲烷，三乙胺，回流，3 h。

a氯化鋅，二甲基亞砜，室溫，5～6 h；b對(duì)甲苯磺酸吡淀鎓，二甲基亞砜，60～70 ℃，2～3 h。

內(nèi)酯類似物97～109（圖13），多數(shù)化合物對(duì)癌細(xì)胞，如P338，KB，COL2，MCF7，LU1以及ASK，均顯示出較穿心蓮內(nèi)酯更強(qiáng)的癌細(xì)胞毒性。其中19O三苯甲基穿心蓮內(nèi)酯醚（化合物107）顯示出了高于玫瑰樹(shù)堿的癌細(xì)胞毒性，此化合物可作為潛在的抗癌先導(dǎo)化合物。

范倩倩等[42]以穿心蓮內(nèi)酯為先導(dǎo)物，合成了一系列結(jié)構(gòu)為12N取代14脫氧穿心蓮內(nèi)酯衍生物111a～111h（圖14），并通過(guò)MTT篩選實(shí)驗(yàn)初步評(píng)價(jià)了這些衍生物的體外抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)化合物111d具有顯著的體內(nèi)抗人肝癌HepG2細(xì)胞和體外抗小鼠H22和S180皮下移植性

a濃鹽酸，室溫；b化合物73a～73c，73f乙酸酐，二氯甲烷，回流；化合物73d～73e R1COCl，二氯甲烷，回流；化合物80a～80s i）乙二酰氯，室溫，5 h，ii）銠，三乙醇胺，室溫，過(guò)夜；化合物80t～80u i）壬二酰氯或癸二酰氯，室溫，5 h，ii）甲醇，二乙胺，室溫，6 h；化合物81a～81j R1OH，N，N′二環(huán)己基碳二亞胺，4二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室溫，4～6 h；c氯化亞砜，回流；d三苯甲基氯，N甲基嗎啉，二氯甲烷，室溫；e（R1CO）2O，4二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室溫；f甲酸，二氯甲烷，室溫；g2二甲氧基丙烷，對(duì)甲苯磺酸吡淀NDFA1，二氯甲烷，回流；h重鉻酸吡啶NDFA1，二氯甲烷；i化合物78a～78c（RCO）2O，二氯甲烷，室溫；化合物78d RCOCl，二氯甲烷，室溫，化合物78e～78h RCOOH，N，N′二環(huán)己基碳二亞胺，4二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室溫；j乙酸/水，室溫。endprint

a2，2二甲氧基丙烷，苯，二甲基亞砜，4甲基苯磺酸吡啶，8 h；b化合物84a，N叔丁氧羰基甘氨酸，氯甲酸乙酯，三乙胺，二氧甲烷，2 h；化合物84h，阿爾法硫辛酸，氯甲酸乙酯，三乙胺，二氯甲烷，2 d；化合物84c，4硝基肉桂酸，氯甲酸乙酯，三乙胺，二氧甲烷，2 d；c乙酸，水，1 h；d鹽酸，乙酸乙酯，15 min。

腫瘤的作用，其機(jī)制可能與激活p53依賴性凋亡誘導(dǎo)途徑有關(guān)。

2005年，王秀萍等[43]對(duì)穿心蓮內(nèi)酯的C3位和C19位羥基進(jìn)行糖苷化，合成了多種穿心蓮內(nèi)酯糖苷衍生物112～113（圖15）。

3分子內(nèi)環(huán)化、內(nèi)酯環(huán)替換以及駢合成環(huán)反應(yīng)

2004年，Nanduri等[27]合成了含氧雜環(huán)的穿心蓮內(nèi)酯衍生物47，抗腫瘤活性測(cè)試表明其具有中等強(qiáng)度的抗腫瘤活性（GI50 30～50 μmol·L-1）（圖6）。2004 年，該課題組采用穿心蓮內(nèi)酯為原料，并以化合物114為重要反應(yīng)中間體，通過(guò)一系列酯化、環(huán)化等反應(yīng)，合成limonidilactone類似物118和126 [44]（圖16），進(jìn)一步豐富了穿心蓮內(nèi)酯衍生物的基本骨架。2005年，吳曉明課題組[45]以穿心蓮內(nèi)酯為原料，異構(gòu)化為異穿心蓮內(nèi)酯再草酰氯?；?、酯化和酰胺化方法以及長(zhǎng)鏈酸酰氯甲酯化合成了21個(gè)新的異穿心蓮內(nèi)酯衍生物80（圖10），初步體外藥理活性表明部分異穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有抗腫瘤活性。其中化合物3，19雙（二正丁胺基羰基酰氧基）異穿心蓮內(nèi)酯80p表現(xiàn)出和穿心蓮內(nèi)酯相近的抗HL60作用，且化學(xué)穩(wěn)定性要比穿心蓮內(nèi)酯高得多。

a2，2二甲氯基丙烷，對(duì)甲苯磺酸催化劑，丙酮，回流，2 h；b硼氫化鈉，甲醇，零攝氏度至室溫，1 h；c琥珀酸或戊二酸或馬來(lái)酸或鄰苯二甲酸酐，4二甲基氨基吡啶催化劑，二氯甲烷，室溫，4～6 h；d乙酸水（7：3），室溫；30 min；e氯乙酰氯，溴乙酰溴，吡啶，4二甲氨基吡啶干四氫呋喃，0 ℃，30 min；f間氯過(guò)氧苯甲酸，0 ℃，二氧甲烷，3 h，得率51%～54%；g乙酸水（7∶3），室溫，30 min；h碘化鈉，丙酮，室溫，3 h。

a叔丁基二甲基氯硅烷、吡啶，室溫，1 h；b乙酸酐，70 ℃，18 h；c叔丁基二苯基氯硅烷，吡淀，室溫，1 h；d乙酸酐，70 ℃，6 h；e三異丙基氯硅烷，吡淀，室溫，4 h；f乙酸酐，140 ℃，3 h；g①叔丁基二甲基氯硅烷，吡啶，室溫，1 h，②乙酸酐，70 ℃，18 h；h甲酸水（9∶1），四氫呋喃，0 ℃，30 min；i乙酸酐，80 ℃，1 h；j①叔丁基二甲基氯硅烷，吡啶，室溫，1 h， ②乙酸酐，145 ℃，1 h；k甲酸水（9∶1），甲氫呋喃，0 ℃，30 min；l三苯甲基氯，吡啶，70 ℃，25 h；m乙酸酐，140 ℃，1 h；n2，2二甲氧基丙烷，對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓，丙酮。

a二甲基亞磷酸，對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓，二氯甲烷/二甲基甲酰胺，回流，1 h；b甲基磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室溫，2 h；ci）胺類，二氯甲烷，回流，2 h，ii）對(duì)甲苯磺酰胺，甲醇，室溫，過(guò)液。

aBrR1，碳酸銀/吡啶；b碳酸鉀/甲醇。

穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中的五元內(nèi)酯環(huán)是其主要的活性部位之一，但對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的報(bào)道很少。2004年Nanduri等[46]首次對(duì)內(nèi)酯環(huán)進(jìn)行替換，通過(guò)對(duì)穿心蓮內(nèi)酯的C12，13位的雙鍵進(jìn)行選擇性的氧化降解，合成中間體128，然后以此為基礎(chǔ)合成14個(gè)穿心蓮內(nèi)酯類似物（圖17）；藥理研究表明，圖中化合物131a～131c對(duì)人類多種癌細(xì)胞有著廣泛的抗癌活性，其GI50浮動(dòng)于2～20 μmol·L-1；化合物134b具有潛在的抗前列腺癌細(xì)胞（DU145）活性，其相應(yīng)的GI50為078 μmol·L-1，化合物132和130c選擇性的對(duì)抗DU145的GI50分別為02，017 μmol·L-1，此外，化合物133對(duì)乳腺癌細(xì)胞（MCF7）的GI50可達(dá)001 μmol·L-1。

2006年，Mang等[47]從穿心蓮內(nèi)酯出發(fā)，通過(guò)臭氧氧化合成中間體136（圖18），合成了系列噻唑環(huán)化合物139～143，其中化合物142與R2中的AX可理論上組合形成360種不同的化合物，并通過(guò)液相色譜在215 nm下檢測(cè)到其中的298個(gè)類似物。

2015年，Xiao等[48]以穿心蓮內(nèi)酯為原料，使用過(guò)硫酸鉀為催化劑，進(jìn)行以自由基轉(zhuǎn)移為機(jī)制的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，合成了系列衍生物144～149（圖19）。2016年，汪豪課題組[49]對(duì)原料藥亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的相關(guān)物質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的水溶液在紫外光照射下即可生成144。這些化合物結(jié)構(gòu)新穎，為穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成提供了新的思路，然而缺乏相關(guān)的藥理活性研究，其潛在價(jià)值仍有待于進(jìn)一步挖掘。

4衍生物與藥理活性的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)

結(jié)合上述結(jié)構(gòu)改造研究成果，本文對(duì)衍生物及其藥理活性之間的構(gòu)效關(guān)系做一初步總結(jié)，分為以下幾個(gè)方面：第一，抗腫瘤活性方面，通過(guò)對(duì)C3，14和C19上的羥基進(jìn)行修飾（如引入烷基或芳香基團(tuán)）、內(nèi)酯環(huán)的替換反應(yīng)、C8，17烯鍵環(huán)氧化（圖 20），均有助于提高抗腫瘤活性，C12，13位雙鍵加氫還原可減弱其抗腫瘤活性，然而也有例外，如化合物130c，132，133（圖 17）；第二，抗炎抑菌活性方面，通過(guò)對(duì)C12，13位雙鍵進(jìn)行加成磺酸化、C3，19位羥基酯化引入親水性官能團(tuán)以及C14位的酯化反應(yīng)等均可保持其抗炎活性，且部分化合物水溶性增強(qiáng)，利于人體吸收利用，結(jié)構(gòu)方面，內(nèi)酯環(huán)C（圖 20）成環(huán)與否并不影響其抗炎抑菌活性，如化合物49（圖 6）；第三，α葡萄糖苷酶的抑制活性方面，γ亞烷基丁烯酸內(nèi)酯穿心蓮內(nèi)酯或者在C3，19位引入芳香基團(tuán)的化合物活性較好；第四，抗HIV活性方面，異穿心蓮內(nèi)酯衍生物以及C3，19位取代產(chǎn)物，如化合物37b，37c（圖 5）以及58h（圖 7），均有一定的抗HIV活性。endprint

綜上所述，有關(guān)穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成一直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)，衍生物的結(jié)構(gòu)修飾多樣化，包括引入極性官能團(tuán)以提高水溶性、引入NO供體、以自由基轉(zhuǎn)移為基礎(chǔ)的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)等等，這些衍生物均展現(xiàn)出不同程度的抗腫瘤、抗炎、抗HIV以及α葡萄糖苷酶抑制活性。由于各種原因，也有不少研究團(tuán)隊(duì)僅是停留在合成階段，缺乏后續(xù)藥物在體內(nèi)的活性或毒性方面的深入研究。

本文對(duì)穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成進(jìn)行綜述，旨在為廣大穿心蓮內(nèi)酯衍生物合成團(tuán)隊(duì)提供思路，從而篩選出低毒高效的先導(dǎo)化合物，像蓮必治注射液、喜炎平注射液以及穿琥寧注射液這樣成功上市銷售并創(chuàng)造社會(huì)價(jià)值。

a①2，2二甲氧基丙烷，對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓，二甲基亞砜，苯，回流，2 h，②重鉻酸吡淀，二氯甲烷，室溫，5 h，③叔丁基二甲基氯硅烷，咪唑，N，N二甲基甲酰胺，室溫，8 h，④乙酸，水，室溫，15 min；b乙酸酐，吡啶，室溫，6 h；c二氧化硒，過(guò)氧化氫叔丁醇，二氯甲烷，室溫，48 h；di）甲基磺酰氯，吡啶，二氯甲烷，室溫，1 h；ii）乙酸鈉，丙酮，水，回流，2 h；e碘苯二乙酸酯，甲基丙烯酸酯，二氯甲烷，室溫，1 h；f①20%二異丁基氫化鋁甲苯溶液，-78 ℃，2 h，②乙酸酐，吡啶，室溫，2 h；k紫外光照，氧，N，N二異丙基乙胺，孟加拉紅；g硼氫化鈉，四氫呋喃，0 ℃，2 h；h硼氫化鈉，四氫呋喃，0 ℃，2 h；i乙酸水（7∶3），室溫，24 h。

a2，2二甲氧基丙烷，對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓，苯/回流，得率95%；b乙酸酐，三乙胺，二氯甲烷，室溫，得率95%；4二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室溫，得率80%；c高錳酸鉀溶液，四氫呋喃，室溫，得率62%；d①繞丹寧，噻唑烷二酮；羥吲哚，β丙氨酸，苯，回流，②乙酸水（7∶3），室溫，e①乙酸水（7∶3），室溫，②芐基溴化物取代的維蒂格鹽，氫化鈉，苯，室溫；f①溴乙酸乙酯，鋅，苯，回流，得率70%，②重鉻酸吡淀鎓，二氯甲烷，室溫，得率90%；iii）鹽酸胍，甲醇鈉，甲醇，回流，得率60%；g①乙酰乙酸乙酯，四氯化鈦，吡啶，②硼氫化鈉，甲醇，③重鉻酸吡啶鎓，二氯甲烷，④鹽酸胍，甲醇鈉，甲醇，回流；h化合物129a～129b二異丙基氨基鋰，-80 ℃；化合物129c ①二異丙基氨基鋰，-78 ℃，②重鉻酸吡。

a①醋酸酐，吡啶，室溫，②臭氧，二氧甲烷，吡啶，-78 ℃，③過(guò)氧化氫；b①二甲氧基丙烷，鹽酸，②醋酸酐，吡啶；c十六烷基三甲基溴化銨，甲氫呋喃；d硫脲，吡啶，80 ℃；e酰氯或磷酰氯，吡啶；f取代的硫脲或硫代酰胺，吡啶或丁醇，回流；g氫氧化鈉，四氫呋喃/甲醇；h胺，向山試劑，4二甲氮基吡啶；N，N二異丙基乙胺，二氯甲烷。

a乙醇水（10∶1），亞硫酸氫鈉，回流，15 h，得率92%；b過(guò)硫酸鉀，水，35～40 ℃，21 h，得率75%；c乙酸酐，吡啶，100 ℃，05 h，得率99%；d二氯甲烷，二氯亞砜，二甲基甲酰胺，回流，3 h，得率96%；e氯化銅，三乙胺，鹽酸，甲苯，120 ℃，3 h；f氮?dú)猓S基醚，160 ℃，2 h，得率74%。

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[責(zé)任編輯丁廣治]endprint