三十烷醇滴丸的制備工藝研究

武鴻萍+樊獻俄+李來偉+孫繼福+段銀+張偉

[摘要]目的 研究三十烷醇滴丸的最佳制備工藝條件。方法 以PEG4000和PEG6000為輔料、液體石蠟和植物油為冷凝液制備三十烷醇滴丸。采用單因素考察法確定冷凝液配比、基質質量比，采用L9（34）正交試驗法考察藥液溫度、冷凝液溫度、滴距、滴速對制備工藝的影響，確定最佳工藝。結果 三十烷醇滴丸的最佳制備工藝條件為：PEG4000：PEG6000=1：4；藥液：基質=1：10；滴距3 cm，溫度80～85℃，滴速30滴/min，冷凝溫度10～15℃。該工藝制備的滴丸外觀圓整度良好，硬度較好，色澤均一。結論 本法篩選的三十烷醇滴丸制備工藝可行，符合2010版《中國藥典》中滴丸劑的質量規(guī)定。

[關鍵詞]三十烷醇滴丸；成型工藝；單因素法；L9（34）正交試驗法

[中圖分類號] R945.14 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）09（c）-0004-04

[Abstract]Objective To determine the optimum preparation process of 1-Triacontanol Dropping Pills.Methods 1-Triacontanol Dropping Pills were prepared by PEG 4000 and PEG 6000 as excipient，proportional fluid wax and vegetable oil were used as condensate.Single factor test was used to screen the mass ratio of matrix and condensate.The L9（34） orthogonal test was used to screen the drug-soup temperature，condensate temperature，dropping distance，dropping speed and to decide the best preparation process.Results m（PEG4000）：m（PEG6000）=1：4，m（API）：m（matrix）=1：10，the temperature of drug was 80～85℃，the dripping speed was 30 drops per minute，the condensate temperature was 10～15℃，the dropping distance was 3 cm were the optimum preparation technology of 1-Triacontanol Dropping Pills.The preparation of the Drop Pills had a good roundness，a good hardness and a uniform color.Conclusion This method is feasible for the preparation of 1-Triacontanol Drop Pills，which is in accordance with the quality of the Dropping Pills in Pharmacopoeia of the People′s Republic of China （2010 edition）.

[Key words]1-Triacontanol Drop Pills；Preparation process；Single factor test；L9（34） orthogonal test

三十烷醇普遍存在于植物蠟質中，常以蜂蠟和米糠蠟為原料制取，對光、空氣、堿穩(wěn)定，在水中的溶解度<9×10-14g/L，幾乎不溶于水，難溶于冷乙醇、甲醇、苯，可溶于正己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷及熱苯、熱乙醇中[1]。經(jīng)抗癌藥效試驗篩選，對多種實體癌具有抑制作用[2-3]。本研究旨在制備出一種能增加三十烷醇溶出度和生物利用度的制劑——三十烷醇滴丸。

文獻記載三十烷醇在農(nóng)業(yè)上作為植物生長促進劑，對農(nóng)作物、水果、蔬菜有促進發(fā)芽、提高結實率、使其干粒重和提高曬干率等優(yōu)點[2]。在隨后的實驗中，首次發(fā)現(xiàn)三十烷醇對多種實體瘤，如肝癌、腸癌、肺癌等有不同程度的抑制作用。三十烷醇是本研究研制的具有自主知識產(chǎn)權的候選新藥，藥效穩(wěn)定[3-4]，其制備方法成熟，曾成功從土瓜狼毒中分離出三十烷醇[5]，工業(yè)上主要通過米秕糠醇提——皂化——分餾步驟，最終獲得大量高純度三十烷醇，其制備方法穩(wěn)定，可作為原料藥大量生產(chǎn)[6]。由于其特殊的低脂溶性、低水溶性、低熔點等特點，要將其做成藥用制劑并不容易。為了解決三十烷醇的制劑問題，本研究制備了三十烷醇滴丸，滴丸劑的質量與基質及冷卻劑的選擇、藥物與基質的比例、油浴溫度、滴速、滴距、冷凝液溫度等因素有關[7]，本試驗對三十烷醇滴丸的成型條件進行了考察，現(xiàn)報道如下。

1儀器與試藥

1.1儀器

LAB-1型滴丸機（大連鈺鑫化學試劑有限公司）；BS2 10S型塞多利斯電子分析天平（美國雙杰兄弟（集團）有限公司）；ZB-1E型智能崩解儀（天津天大天發(fā)有限公司）。

1.2試藥

三十烷醇（湖州圣濤植物科技有限公司，批號：20140716）；聚乙二醇（PEG）4000，藥用級（南京威爾化工有限公司，批號：20160203）；聚乙二醇（PEG）6000，藥用級（南京威爾化工有限公司，批號：20160402）；精制玉米油（江西益普生藥業(yè)有限公司，批號：20160106）；二甲基硅油（自貢鴻鸛制藥有限責任公司，批號：150705）；液體石蠟（江西德成制藥有限公司生產(chǎn)，批號：150702）；石油醚（重慶川東化工集團有限公司，批號：20160102）。endprint

2方法與結果

2.1處方與工藝

三十烷醇，其設計用量基于與基質的不同配比；PEG4000、PEG6000的設計用量基于與藥物的不同配比[8]。按照設計的處方量投入PEG4000和PEG6000，再將設計處方量的三十烷醇，置于滴丸機中攪拌、加熱、熔化成液體，滴制，靜置0.5 h，收集冷卻液中的滴丸，用石油醚洗去滴丸上附著的植物油，干燥即可。

影響滴丸成型的因素較為復雜，藥液、冷凝液性質與它們的種類及配比密切相關。藥物與基質的比例影響滴丸的成形，如果藥物占的比例較大，則不易成形，滴丸不圓整；增大基質的比例，雖然一定程度上能夠改善滴丸的圓整度，但同時也會增大服藥量，所以選擇合適的比例尤為重要[9]，本研究根據(jù)影響因素的初步試驗結果，選擇適宜的冷卻劑、藥物與基質的最佳配比、滴制速度以及熔融液的保溫溫度等為主要考察因素，以冷凝柱的長度、滴管口徑、滴距、冷凝液的溫度為次要因素，以滴丸的成型及丸重差異為篩選指標，對制備工藝進行優(yōu)選。

2.2冷卻劑與滴丸成型的關系

本試驗分別采用甲基硅油、液體石蠟、植物油等三種與基質和藥物不相溶的液體作為冷卻劑[10]。試驗顯示，藥物在二甲基硅油中成型性不好，不易下沉。在液體石蠟和植物油中成型性較好，且由于其相對密度較小，藥物下沉適中，但精制玉米油與液體石蠟相比較為經(jīng)濟實惠且無毒，在大生產(chǎn)中更占有優(yōu)勢，所以本研究最終選取精制玉米油作為冷卻劑（表1）。

2.3基質配比與溶散時限的關系

滴丸中常用的水溶性基質包括聚乙二醇、甘油明膠、硬脂酸鈉等。聚乙二醇類聚合物溶散性能好、無生理活性、化學性質穩(wěn)定，并且可容納液體藥物，是一類較為理想的水溶性基質[11]。當用PEG4000作基質時黏度好、滴丸光澤度好、不易拖尾，但硬度不夠、流動性差、耐熱性差；當用PEG6000作基質時，流動性、硬度、耐熱性較好，但滴丸光澤度、黏度不好，且易拖尾。為解決滴丸的這些問題，可將PEG4000和PEG6000適當混合[12]。經(jīng)過反復試驗，最終發(fā)現(xiàn)當兩者比例為1：4時最好（表2）。

2.4藥物、基質的配比與滴丸成型的關系

由于原料藥特殊的理化性質，當藥物與基質在熔融狀態(tài)時，因藥物與基質的密度不一樣，若比例不當時會產(chǎn)生一定的分層現(xiàn)象。因此，本試驗采用6種藥物與基質的配比制備的滴丸，結果發(fā)現(xiàn)，當藥物與基質的比例≤1：9時，滴丸的滴速與下沉速度適中，滴丸成型性較為理想，所得滴丸為圓球型，表面光滑，色澤一致。結合藥物的含量與使用情況，選擇藥物與基質的比例為1：10（表3）。

2.5滴距、藥液溫度、滴速、冷凝溫度對丸型的影響

以植物油為冷卻劑滴制滴丸，進行最佳工藝設計[13]（表4）。滴丸的質量考核項目可采用外觀質量的指標，如硬度、圓整度、拖尾等進行判定。硬度由軟至硬分為l～5級，圓整度由不圓整至圓整共分為1～5級，拖尾情況由差至好分為1～5級。外觀質量評分為三者評分結果之和。但這種指標往往帶有一定的主觀性，不能全面反映滴丸的質量。因此我們還需采用一些較為客觀的定量指標，如溶散時間、丸質量差異進行判定。滴丸溶散時間按《中國藥典》2015年版一部崩解時限項目來進行。進行綜合評分計算，綜合評分=[（丸質量差異/最大丸重差異）+（溶散時間/最大溶散時間）+（外觀質量/最大外觀質量）]/9，其數(shù)值越小越好[14]。丸質量差異檢測為取20粒滴丸，稱定其質量，并計算變異系數(shù)。

由表5可知，正交試驗中各因素重要性為A>D>B>C，即滴距>冷凝溫度>溫度>滴速。由于三十烷醇在85～90℃時有可能因溫度稍顯過高而影響其穩(wěn)定性，滴速中等時可加強其控制性，為中試做好準備，同時結合云南地區(qū)氣候特點，常溫冷凝水通常不會達到25～30℃，為節(jié)約經(jīng)濟，將冷凝水溫度定為10～15℃，即三十烷醇滴丸最佳滴制工藝為A1B2C2D2，即滴距3 cm，溫度80～85℃，滴速30滴/min，冷凝溫度10～15℃。

滴制過程中滴距過大，液滴容易被跌散，從而產(chǎn)生細小顆粒，滴距太小，液滴來不及收縮進入冷凝液，滴丸容易產(chǎn)生拖尾或不圓整，不能很好地成型；滴制口徑的大小也直接影響滴丸的大小及成型，口徑過小，容易堵塞滴口，口徑過大，液滴不容易收縮成丸；冷凝柱高度不夠，在結丸器中易出現(xiàn)粘連、結團。正交試驗結果及方差分析見表5、6。

2.6驗證試驗

以最佳滴制成型工藝條件，驗證三十烷醇滴丸滴制試驗3次。按處方比例PEG4000∶PEG6000=1：4，三十烷醇：基質=1∶10，稱取PEG4000、PEG6000與藥物混勻，倒入滴制罐中，滴距3 cm，溫度80～85℃，滴速30滴/min，冷凝溫度10～15℃，以精制玉米油為冷凝劑，進行滴制，檢驗結果見表7。

十烷醇滴丸三次驗證結果表明，滴丸外觀質量好、溶散時限均在30 min內、變異系數(shù)小、成品率穩(wěn)定，工藝是穩(wěn)定可行的。

3討論

由于滴丸的成型性和質量受滴速、滴距、藥液溫度、冷凝液種類及溫度等多種因素的影響，因此，在優(yōu)選滴丸制備工藝時，難以用單一指標來衡量，必須綜合考察多種指標。本實驗采用正交試驗優(yōu)選制備工藝時，采用可量化指標的溶散時限與丸質量變異系數(shù)，以及滴丸的硬度、圓整度、拖尾在內的外觀質量的評分來綜合評定工藝的優(yōu)劣，結果更加合理、可信。

在滴丸的滴制過程中，滴丸成型性的好壞取決于滴丸的內聚力是否大于藥液與冷凝液間的黏附力。本實驗選用的冷凝液為植物油，所制滴丸成型良好，此外，冷凝液的種類、黏度、密度也會影響滴丸的圓整度。冷凝液的黏度、密度越大，滴丸沉降越慢，滴丸也易變成扁圓形，精制玉米油經(jīng)濟、易得，且對環(huán)境污染小，是理想的冷凝液[15]；經(jīng)過多次試驗研究，在三十烷醇滴丸制備過程中，選用的基質為PEG6000：PEG4000=4：1，三十烷醇與基質的重量比為1：10，冷卻劑采用精制玉米油，冷凝液溫度為0℃左右，熔融液的保溫溫度為85～90℃，滴管口徑在1.4～1.6 mm，滴距為5 cm，為最佳制備工藝條件。在此工藝條件下制備的滴丸，圓整度好，重量差異小，色澤光滑均勻，質地軟硬適中，成型率高。endprint

腫瘤是危脅人類健康的巨大殺手。據(jù)統(tǒng)計，到2012年，國內腫瘤中標率為191.89/10萬[16]?？鼓[瘤藥物具有復雜的藥理學特征，治療窗狹窄、劑量毒性曲線陡峭，是一類高風險藥物[17]，常常發(fā)生嚴重的不良反應，主要表現(xiàn)為對機體消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等的損害[18]，使本就罹患腫瘤的患者更加雪上加霜。三十烷醇具有良好的抗腫瘤活性和安全性[19]，對人體安全無毒。但由于其特殊的理化性質，其溶解度和生物利用度都較低，這也在很大程度上制約了三十烷醇的成藥性，給新藥研發(fā)帶來一定難度。滴丸的制備主要利用固體分散技術，藥物以分子、微晶等形態(tài)高度分散于基質中，藥物的溶出速度會隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減小藥物粒度，使表面積增加，可以加快藥物的溶出速度，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，具有溶解速度快、作用迅速、生物利用度高等優(yōu)點[20-21]，這在一定程度上解決了三十烷醇口服吸收困難的問題。

此方法與傳統(tǒng)方法比較，具有設備簡單、易操作、工序少、成本低、效率高等特點，適合連續(xù)化生產(chǎn)，并在一定程度上拓寬了滴丸的工業(yè)化生產(chǎn)，在臨床應用方面也具有一定的實際價值。后續(xù)還將對原料藥和制劑在藥效學與生物利用度上進行對比，推進系統(tǒng)全面的研究。

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