小兒侵襲性肺部曲霉菌感染并類(lèi)白血病反應(yīng)一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

史長(zhǎng)松++++++李潔++++++聶超群++++++張美慧

[摘要]通過(guò)回顧性分析1例侵襲性肺部曲霉菌感染（IPAI）并類(lèi)白血病反應(yīng)患兒的診療經(jīng)過(guò)及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，可以看到IPAI主要發(fā)生于基礎(chǔ)疾病程度重，機(jī)械通氣、抗生素、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)的患兒，其可以并發(fā)類(lèi)白血病反應(yīng)，要注意結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查及早診斷和治療IPAI。

[關(guān)鍵詞]侵襲性肺部曲霉菌感染；曲霉菌；類(lèi)白血病反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）09（c）-0124-03

[Abstract]Through retrospective analysis of the diagnosis and treatment of a case of invasive pulmonary Aspergillus infection （IPAI） complicated with leukemoid reaction in children and review of the related literature，it can be seen that IPAI mainly occurs in children with heavy underlying disease and long-time use of mechanical ventilation，antibiotics and glucocorticoids，which can be associated with leukemoid reaction.Attention should be paid to combine the clinical and laboratory examinations，early diagnosis and treatment of IPAI.

[Key words]Invasive pulmonary Aspergillus infection；Aspergillus；Leukemoid reactions

侵襲性肺部曲霉菌感染（invasive pulmonary Aspergillus infection，IPAI）是一種肺部嚴(yán)重的感染性病變，近年來(lái)隨著糖皮質(zhì)激素與抗菌藥物的大量使用、腫瘤化療、器官移植、免疫抑制劑應(yīng)用、重癥患者應(yīng)用人工呼吸機(jī)、留置導(dǎo)管等治療方法，導(dǎo)致深部真菌感染持續(xù)增加，IPAI感染也逐漸增多，AIDS的肺曲霉病發(fā)病率正在上升[1]，侵襲性曲霉菌感染是肺移植受者最常見(jiàn)的侵襲性真菌感染[2]。IPAI合并類(lèi)白血病反應(yīng)少見(jiàn)。IPAI早期診斷困難，易導(dǎo)致延誤治療.本文總結(jié)IPAI合并類(lèi)白血病反應(yīng)1例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高本病的早期診斷水平，及早治療，改善預(yù)后。

1臨床資料

患兒，女，7個(gè)月，以“咳嗽10 d，加重伴喘息1周”由外院于2015年12月20日轉(zhuǎn)入我院。10 d前患兒可能因受涼出現(xiàn)輕微咳嗽，在診所用藥2 d（具體量及劑量不詳），咳嗽減輕。8 d前受涼后出現(xiàn)張口呼吸，口唇發(fā)紺，入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）給予抗感染及大劑量激素（具體不詳）治療，2 d前患兒血氧飽和度下降，呼吸不規(guī)整給予氣管插管、機(jī)械通氣，后以“重癥肺炎，呼吸衰竭，中度貧血”轉(zhuǎn)入我科?；純荷?8 d因“肺炎”在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診治療，有輸注“人免疫球蛋白”史。入院查體：體溫36.6℃，心率160次/min，呼吸45次/min，體重6.5 kg。神志清，呼吸機(jī)輔助通氣，四肢散在片狀瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口周及四肢無(wú)發(fā)紺，雙肺可聞及大量痰鳴音；心臟聽(tīng)診無(wú)異常；腹軟，肝右肋下5.5 cm，劍突下5.0 cm，質(zhì)稍韌，脾肋下未觸及，病理征陰性。血常規(guī)：WBC 16.32×109/L，N 0.796，L 0.145，Hb 90g/L，PLT 532×109/L；CRP 25.6 mg/L。免疫全套和T細(xì)胞亞群正常。診療經(jīng)過(guò)：入院后給予呼吸機(jī)輔助通氣，靜脈應(yīng)用亞胺培南、口服氟康唑抗感染治療，體溫、喘息逐漸好轉(zhuǎn)，第5天撤機(jī)。第6天（2015-12-26）外出檢查返回后出現(xiàn)呼吸困難、面部青紫，立即給予CPAP輔助呼吸，體溫38.5℃，復(fù)查血常規(guī)：WBC 42.66×109/L，N 0.814，L 0.138，LPS 29.87 pg/ml（<10 pg/ml），G試驗(yàn)115.1 pg/ml（<60 pg/ml），GM試驗(yàn)0.492 pg/ml（<0.5 pg/ml），白細(xì)胞較前明顯上升，考慮革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、真菌等混合感染，加用替考拉寧、口服氟康唑更改為伏立康唑抗真菌治療（亞胺培南+替考拉寧+伏立康唑），患兒體溫、呼吸困難、精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，于入院第12天（2015-12-30）撤離CAPA改為鼻導(dǎo)管吸氧。2015-12-31肺部CT示：雙肺彌漫小葉中心結(jié)節(jié)（圖1A）。入院第14天（2015-01-02）患兒再次出現(xiàn)呼吸困難，伴發(fā)熱，體溫高達(dá)39.9℃，肺部聽(tīng)診細(xì)濕啰音增多；考慮嚴(yán)重球菌感染，抗感染藥物改為利奈唑胺+伏立康唑，患兒仍發(fā)熱伴咳嗽，聽(tīng)診雙肺可聞及大量細(xì)濕啰音伴喘鳴音，入院第17天（2015-01-05）查血常規(guī)：WBC 43.4×109/L，N 0.933，L 0.49，CRP 185.7 mg/L，LPS 32.66 pg/ml（<10 pg/ml），G試驗(yàn)292 pg/ml（<60 pg/ml），GM試驗(yàn)0.612 pg/ml（<0.5 pg/ml），炎性指標(biāo)較前增高，考慮伏立康唑效差，兼顧抗桿菌，故抗感染改為利奈唑胺+兩性霉素B脂質(zhì)體+頭孢哌酮舒巴坦。體溫正常2 d后又升高，入院第21～31天（2015-01-09～2015-01-19）血常規(guī)：WBC （51.25～68.00）×109/L，N 0.819～0.882，CRP （148.9～200.0）mg/L，外周血及骨髓檢查未見(jiàn)幼稚細(xì)胞；體溫最高39.4℃，入院第27天（2016-01-15）肺部CT：雙肺多發(fā)空洞，可見(jiàn)新月征（圖1B）。為進(jìn)一步明確病因，給予患兒痰及血液培養(yǎng)，并請(qǐng)介入科醫(yī)生行肺穿刺術(shù)。痰培養(yǎng)出大腸埃希菌、曲霉菌生長(zhǎng)，血培養(yǎng)亦有曲霉菌生長(zhǎng)，未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，肺部組織培養(yǎng)未查見(jiàn)病原，至此明確診斷為侵襲性肺部曲霉菌感染并類(lèi)白血病反應(yīng)，抗感染改為替加環(huán)素+利福霉素+兩性霉素B脂質(zhì)體+伏立康唑。入院第34天（2016-01-22）肺部CT：雙肺空洞明顯減少（圖1C），體溫漸下降至正常，停用替加環(huán)素和利福霉素，繼續(xù)使用兩性霉素B脂質(zhì)體+伏立康唑抗真菌治療。入院第57天（2016-02-14）血常規(guī)：WBC 24.29×109/L，N 0.79，CRP 49.21 mg/L，血GM試驗(yàn)由2月10日的1.207 pg/ml（正常<0.5 pg/ml）降至0.999 pg/ml，肺部CT示雙肺空洞消失（圖1D），癥狀好轉(zhuǎn)，于第58天（2016-02-15）轉(zhuǎn)入普通病區(qū)繼續(xù)治療。endprint

2討論

根據(jù)兒童侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections，IPFI）診治指南（2009版）[3]，患兒存在以下因素。①宿主因素：機(jī)械通氣、激素及廣譜抗生素使用。②臨床證據(jù)：發(fā)熱、咳嗽和肺部體征經(jīng)抗菌藥物治療無(wú)好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽和肺部體征。影像學(xué)提示侵襲性肺曲霉病的影像學(xué)征象，早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影和（或）楔形實(shí)變影、團(tuán)塊狀陰影及后期的空洞或新月形空氣征。③有確診意義的微生物學(xué)證據(jù)：患兒血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)均有曲霉菌生長(zhǎng)，多次血培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，根據(jù)指南結(jié)合抗真菌治療有效，患兒可確診IPAI。

侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）未能及早診斷和治療者病死率為90%～100%[4]，目前已成為威脅重癥患兒生命的重要疾病，由于其臨床表現(xiàn)往往不典型，有時(shí)難以與其他病原體感染相鑒別，因此早診斷、早干預(yù)成為臨床工作的重點(diǎn)。真菌性肺炎主要見(jiàn)于繼發(fā)性血流播散、免疫功能障礙或機(jī)械通氣等情況下的醫(yī)院內(nèi)感染[5]。持續(xù)機(jī)械通氣、靜脈置管、長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素、中性粒細(xì)胞減少癥、惡性腫瘤性疾病、造血干細(xì)胞或骨髓移植均是IFD的高危因素[5-7]。本例患兒入院前即有大劑量激素使用病史，入院后又給予了廣譜抗生素治療，其真菌性肺炎的發(fā)生可能與此有關(guān)。患兒入本院后曾使用了氟康唑預(yù)防真菌感染，但效果不理想，原因可能是氟康唑?qū)Ψ吻咕腥緹o(wú)效[8]。

目前急需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明機(jī)械通氣、激素及抗生素使用多長(zhǎng)時(shí)間后給予經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防真菌感染以使患者有最大獲益。G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)都被推薦用于IFD的早期診斷[9]，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)更有意義。有報(bào)道磨玻璃影在早期診斷IPFI中也有很重要的意義[4]。侵襲性肺部曲霉感染X線主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣病灶和空腔，半月征和暈輪征兒科比成人少見(jiàn)，本例患兒病程中不同時(shí)期肺部CT出現(xiàn)上述表現(xiàn)，實(shí)屬罕見(jiàn)。肺活檢組織病理學(xué)檢查是確診IPFI的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)檢查，患者依從性較差，重癥患者常無(wú)法耐受。有研究報(bào)道，呼吸道咳出物組織病理診斷IPFI[10]、分子學(xué)方法[11]和在支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）液中使用半乳糖檢測(cè)診斷IPAI[2，12]、使用正五聚蛋白-3（PTX3）這樣的促炎標(biāo)志物有助于區(qū)分曲霉菌定植與感染[2]。只要提高警惕，早期診斷也是可能的[13]。

類(lèi)白血病反應(yīng)是除骨髓以外的其他病因?qū)е卵准?xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）>50×109/L[14]，病因較復(fù)雜，國(guó)外研究認(rèn)為成人類(lèi)白血病反應(yīng)主要病因?yàn)閲?yán)重感染、中毒、惡性腫瘤、嚴(yán)重失血或急性溶血等[14]，兒童類(lèi)白血病反應(yīng)的病因研究較少，有學(xué)者報(bào)道各種感染，尤其是細(xì)菌感染是兒童類(lèi)白血病反應(yīng)的主要原因[14-15]，真菌感染類(lèi)白血病反應(yīng)罕見(jiàn)。本例患兒侵襲性肺部曲霉菌感染診斷明確，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)（11 d）外周血WBC持續(xù)超過(guò)50×109/L，外周血及骨髓檢查未見(jiàn)幼稚細(xì)胞，經(jīng)積極治療后逐漸降至正常，診斷類(lèi)白血病反應(yīng)明確。類(lèi)白血病反應(yīng)的有些患者可同時(shí)伴有貧血和血小板減少[16-17]，尤其是嚴(yán)重感染時(shí)肝脾淋巴結(jié)腫大，與白血病更相似，極易誤診為白血病，此時(shí)骨髓檢查十分必要。因類(lèi)白血病樣反應(yīng)為一種自限性骨髓增生異常綜合征，其本身無(wú)需特殊治療，但類(lèi)白血病反應(yīng)的出現(xiàn)，提示預(yù)后不良[15-16，18]，故發(fā)生類(lèi)白血病反應(yīng)后，要積極尋找病因，制訂合理的治療方案，以取得好的療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Kaur R，Mehra B，Dhakad MS，et al.Pulmonary aspergillosis as opportunistic mycoses in a cohort of human immunodeficiency virus-infected patients：report from a tertiary care hospital in North India[J].Int J Health Sci （Qassim），2017， 11（2）：45-50.

[2]Kabbani D，Bhaskaran A，Singer LG，et al.Pentraxin 3 levels in bronchoalveolar lavage fluid of lung transplant recipients with invasive aspergillosis[J].J Heart Lung Transplant，2017， 36（9）：973-979.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南（2009版）[J].中華兒科雜志，2009，47（2）：96-98.

[4]劉冰，米瑞華，魏旭東，等.以磨玻璃影為首發(fā)改變的血液腫瘤伴肺部感染患者臨床特征分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016， 96（3）：163-166.

[5]張育才，任玉倩.PICU侵襲性真菌感染現(xiàn)狀[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2016，23（9）：577-580.

[6]Vogiatzi L，Ilia S，Sideri G，et al.Invasive candidiasis in pediatric intensive care in Greece：a nationwide study[J].Intensive Care Med，2013，39（12）：2188-2195.

[7]Brissaud O，Guichoux J，Harambat J，et al.Invasive fungal disease in PICU：epidemiology and risk factors[J].Ann Intensive Care，2012，2（1）：6.endprint

[8]趙順英，江載芳.兒童侵襲性肺部真菌感染[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2010，17（5）：397-399.

[9]孫于謙，黃曉軍.血液系統(tǒng)疾病侵襲性真菌病診治指南解讀[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2015，15（7）：761-763.

[10]牟向東，熊焰，余進(jìn)，等.呼吸道咳出物組織病理診斷侵襲性肺部真菌感染七例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志，2015， 54（10）：870-872.

[11]Buchheidt D，Reinwald M，Hofmann WK，et al.Evaluating the use of PCR for diagnosing invasive aspergillosis[J].Expert Rev Mol Diagn，2017，17（6）：603-610.

[12]Bhaskaran A，Kabbani D，Singer LG，et al.（1，3） β-D-glucan in bronchoalveolar lavage of lung transplant recipients for the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis[J].Med Mycol，2017，55（2）：173-179.

[13]Min Z，Veer M，Rali P，et al.Early-onset de novo invasive pulmonary aspergillosis in an orthotopic heart transplant recipient[J].Lung India，2017，34（4）：376-379.

[14]賈月明，翁景文，賈鑫磊.小兒類(lèi)白血病反應(yīng)的臨床分析[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2014，24（3）：54-56，59.

[15]Naaraayan A，Aleta M，Basak P，et al.Leukemoid reaction to Clostridium difficile infection[J].Anaerobe，2015，34：158-160.

[16]樸明玉.惡性腫瘤合并類(lèi)白血病反應(yīng)32例臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（35）：105-106.

[17]夏露，李鋒，盧水華.結(jié)核合并類(lèi)白血病反應(yīng)誤診為白血病一例[J].中華傳染病雜志，2015，33（10）：632-633.

[18]李俊霞.新生兒類(lèi)白血病反應(yīng)臨床分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2015，17（8）：18-20.endprint