二十八烷醇在動物機(jī)體中的生理調(diào)控功能研究進(jìn)展

劉楚丹，李紅飛，聶佳偉，侯偉曉，譚成全，鄧近平，張 琳*，印遇龍

（1.廣東省動物營養(yǎng)調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家養(yǎng)豬工程研究中心，動物科學(xué)學(xué)院亞熱帶動物營養(yǎng)與飼料研究所，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，廣東廣州 510642；2.中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，湖南長沙 410125）

二十八烷醇（CH3[CH2]26CH2OH）是一種天然存在的長鏈脂肪醇，是植物蠟質(zhì)成分中的主要營養(yǎng)物質(zhì)[1-2]。最新研究結(jié)果顯示動物性食用物中也含有二十八烷醇[3]。二十八烷醇作為一種天然營養(yǎng)成分，可被人和動物完整吸收進(jìn)血液和多種組織細(xì)胞中[4]，經(jīng)脂肪酸氧化等途徑被機(jī)體代謝[5]。從20 世紀(jì)90 年代開始，二十八烷醇的生理調(diào)控功能不斷地被認(rèn)識和研究。最早的研究發(fā)現(xiàn)二十八烷醇可以降低血脂[6]。二十八烷醇可顯著降低血液中的膽固醇和低密度脂蛋白（LDL），同時可以提高高密度脂蛋白（HDL）含量[7]。此外，目前的研究還發(fā)現(xiàn)，食用的二十八烷醇可以在人和動物的凝血功能、能量代謝、炎癥反應(yīng)、運(yùn)動機(jī)能、抗氧化能力和神經(jīng)系統(tǒng)功能等多個生理過程中產(chǎn)生調(diào)控作用，在畜牧生產(chǎn)中也有有益效應(yīng)。二十八烷醇具有毒害性小、成本低等優(yōu)點(diǎn)，但其具體的調(diào)控作用和機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。如二十八烷醇在脂質(zhì)代謝等方面中的調(diào)控效應(yīng)并不顯著，有待進(jìn)一步證實(shí)。本文綜述了二十八烷醇的吸收和代謝、生理調(diào)控作用機(jī)制，以期對二十八烷醇的的研究和應(yīng)用提供新的思路和方向。

1 二十八烷醇的來源

二十八烷醇是小麥胚芽油提取物（Policosanol）、甘蔗提取物、米糠蠟和蜂蠟等分離出的主要醇類天然混合物中的主要成分，最早于1933 年從小麥中提取獲得[1]。二十八烷醇通常存在于植物的果實(shí)、葉子、種子中以及植物表面的蠟質(zhì)成分中[8-11]。研究表明，不同植物中二十八烷醇的含量差異較大，如在紫蘇油中二十八烷醇含量可達(dá)400 mg/kg，而玉米油和大豆油中只檢測到微量[2]。不同生長條件（如光照、生長期）也會影響同一種植物的二十八烷醇含量[12-13]。在動物中也發(fā)現(xiàn)含有較高豐度的二十八烷醇，例如南極磷蝦中含有約10.6 μg/mg的二十八烷醇[3]。此外，蜂蜜、中藥藥用昆蟲中華地鱉以及具有降脂作用的蜂蠟素等動物性食品中也含有二十八烷醇[14-16]。

研究顯示多種動、植物中均含有二十八烷醇，但正常飲食中可攝入的二十八烷醇的量很少，因此通常在動物和人的研究中額外補(bǔ)充二十八烷醇來研究其生理調(diào)控作用。

2 二十八烷醇的吸收和代謝

食用級別的二十八烷醇可被人和動物吸收。有研究結(jié)果顯示，給人服用50 mg 二十八烷醇后，可以在血液中檢測到完整的二十八烷醇分子，表明二十八烷醇可被完整地吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)[4]。給大鼠口服利用14C同位素標(biāo)記的二十八烷醇，不僅血液中可檢測到放射性物質(zhì)存在，肝臟、脂肪、肌肉、脾臟、腎臟、心臟等組織都有相當(dāng)量的放射性物質(zhì)，并且1 h 內(nèi)血液中含量達(dá)到最高，一次口服14C 標(biāo)記的二十八烷醇后其組織中放射性含量可存在長達(dá)3 d 。二十八烷醇可被不同組織吸收，但吸收量差異較大，其中脂肪組織（尤其是褐色脂肪組織）、肝臟和肌肉的吸收量較大[17-18]。二十八烷醇的總體吸收效率不高。二十八烷醇不溶于水，在室溫中僅微溶于食用油，這種微弱的溶解度降低了二十八烷醇的吸收效率[19-20]。以60 mg/kg 二十八烷醇灌胃大鼠的研究結(jié)果顯示，血液內(nèi)含量最高可達(dá)30.4 ng/mL，肝臟內(nèi)含量可達(dá)68.4 ng/g；以10 mg/kg 給獼猴（Macaca Arctoides Monkeys）口服的結(jié)果顯示，血液內(nèi)含量最高為78.2 ng/mL[21]。14C 同位素標(biāo)記的二十八烷醇大鼠口服試驗(yàn)結(jié)果顯示，攝入的二十八烷醇大量經(jīng)由糞便排出，約占給藥劑量的32%。此外，在代謝產(chǎn)生的CO2和尿液中也檢測到了放射性物質(zhì)，而且尿液中的放射性物質(zhì)集中在水相提取物而不是脂質(zhì)提取物里[18]，提示吸收的二十八烷醇可被組織細(xì)胞吸收并代謝。

綜上研究，二十八烷醇可被完整吸收進(jìn)入血液[4]，并且可被吸收進(jìn)入各組織細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為二十八碳酸[21]，從而進(jìn)入脂肪酸β氧化代謝途徑被進(jìn)一步代謝[18,21]。研究顯示，給獼猴口服二十八烷醇后，血液中的硬脂酸（C18）、棕櫚酸（C16）和肉豆蔻酸（C14）等中長鏈飽和脂肪酸含量顯著持續(xù)增加，而且不飽和脂肪酸如油酸（C18）含量也有增加[21]，提示二十八烷醇可通過β氧化代謝為更短鏈的脂肪酸，并最終可代謝為CO2進(jìn)而為機(jī)體提供能量，這可能是二十八烷醇產(chǎn)生生理調(diào)控作用的一個重要機(jī)制。

3 二十八烷醇的生理調(diào)控作用

3.1 降低血脂 二十八烷醇最早被發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)功能是降低血脂。在1994[22]、1995[6]年，研究發(fā)現(xiàn)動物食物中補(bǔ)充二十八烷醇可以降低血液中的膽固醇、LDL 和甘油三酯等血脂含量。隨后多項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)也顯示，二十八烷醇可以降低血液中的膽固醇和LDL，同時提高HDL[7]。相比他汀類降脂藥物，二十八烷醇副作用小、安全性高，且在健康未患高血脂的人中也有降脂效應(yīng)，因此食物中補(bǔ)充二十八烷醇可以作為一種預(yù)防性手段。但這些臨床試驗(yàn)群體數(shù)小，試驗(yàn)周期短，要真正確證二十八烷醇的降脂作用還需要進(jìn)行更大規(guī)模、更長期的臨床試驗(yàn)。

早期大鼠試驗(yàn)顯示，二十八烷醇可能抑制甘油三酯合成相關(guān)酶的活性[6]。顯示二十八烷醇抑制膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A（3-Hydroxy-3-Methylglutary Coenzyme A，HMG-CoA）還原酶表達(dá)，從而抑制膽固醇合成，降低膽固醇含量[23]。體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果顯示，二十八烷醇并不直接抑制HMG-CoA 還原酶活性，而是通過激活A(yù)MPK 從而對HMG-CoA 還原酶產(chǎn)生調(diào)控作用[24-25]。此外，二十八烷醇還可以抑制LDL 氧化，調(diào)控LDL 的吸收、清除，從而調(diào)節(jié)血液中LDL 含量[26]。但也有試驗(yàn)結(jié)果顯示，二十八烷醇沒有抗氧化效應(yīng)[27]，而是通過抑制膽汁酸吸收從而降低膽固醇含量。有研究顯示，二十八烷醇沒有顯著降低血脂的效果[28-30]，不影響血液中的膽固醇和LDL 含量，但能降低膽固醇代謝物排出，可降低全身的膽固醇存儲量[4]。目前，二十八烷醇在脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中的作用仍存在爭議，未來研究除了增加樣本量和試驗(yàn)時間外，還需注意監(jiān)測二十八烷醇的吸收情況及二十八烷醇的服用劑量等。

3.2 抗凝血 高劑量的二十八烷醇（50～200 mg/kg）可以抑制大鼠血小板的凝集，有抗凝血作用[31]。二十八烷醇可能通過抑制血小板釋放的一種凝血因子血栓素A2（Thromboxane，TxA2）的形成，從而產(chǎn)生抗凝血效果[32-33]。高血脂的病人一般易發(fā)心腦血管的血栓，開發(fā)可降脂并同時調(diào)節(jié)凝血的藥物一直是治療高血脂類代謝疾病的目標(biāo)，但目前對二十八烷醇在抗凝血方面的研究還不多，其效應(yīng)和機(jī)制都有待進(jìn)一步研究和確證。

3.3 調(diào)控能量代謝 有研究表明，二十八烷醇可以抑制高脂食物誘導(dǎo)的小鼠肥胖。在高脂飼喂下，補(bǔ)充二十八烷醇可提高小鼠褐色脂肪中多不飽和脂肪酸受體4（Free Fatty Acid Receptor 4，F(xiàn)far4）的表達(dá)，促進(jìn)脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1（Uncoupling Protein-1，Ucp1）介導(dǎo)的非顫抖性產(chǎn)熱，提高機(jī)體能量消耗，從而降低機(jī)體肥胖[5]。目前研究所知，二十八烷醇可以進(jìn)入β氧化代謝途徑而為機(jī)體提供能量，從而提高能量攝入，但沒有更多結(jié)果顯示二十八烷醇對機(jī)體肥胖有顯著抑制作用，二十八烷醇在能量代謝調(diào)控方面的作用仍有待進(jìn)一步研究。

3.4 抗炎作用 二十八烷醇在炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用也是研究較多的一個方面。心葉青牛膽中含有二十八烷醇等脂肪族化合物活性成分，是傳統(tǒng)的印度抗炎草藥[34]。橄欖油渣[35]以及何首烏葉[36]中提取的包括二十八烷醇在內(nèi)的長鏈脂肪醇可以抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激下巨噬細(xì)胞RAW 264.7 的炎癥因子誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（inducible Νitric Oxide Synthetase，iΝOS）的表達(dá)，進(jìn)而降低一氧化氮的產(chǎn)生，提示天然脂肪醇可能有抗炎效應(yīng)。巴西茜草科植物（Rubiaceae）葉子中提取的二十八烷醇可以顯著降低卡拉膠誘導(dǎo)的胸膜炎造模小鼠胸腔里的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)量和腫瘤壞死因子α（Tumor Νecrosis Factor-α,TΝF-a）含量，進(jìn)一步顯示了二十八烷醇的抗炎效應(yīng)[37]。二十八烷醇還可以有效緩解葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium，DSS）誘導(dǎo)的小鼠的結(jié)腸炎，顯著抑制結(jié)腸組織內(nèi)被DSS 誘導(dǎo)的TΝF-α、白細(xì)胞介素-1β（Ιnterleukin-1β，ΙL-1β）、白細(xì)胞介素6（Ιnterleukin 6，ΙL-6)和iΝOS 等炎癥因子濃度升高[38]。試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步闡明二十八烷醇可以通過調(diào)控MAPK/ΝF-κB/AP-1信號通路直接調(diào)控巨噬細(xì)胞RAW 264.7 的TΝF-α、ΙL-1β、ΙL-6 和iΝOS 的表達(dá)從而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。

3.5 增強(qiáng)機(jī)體運(yùn)動機(jī)能 二十八烷醇可對運(yùn)動機(jī)能有改善作用。早在20 世紀(jì)60 年代就有動物試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服二十八烷醇可以有抗疲勞、增進(jìn)運(yùn)動能力的效應(yīng)[39-40]。補(bǔ)充二十八烷醇可以顯著增加大鼠持續(xù)跑步的時間[40]。關(guān)于二十八烷醇對失重狀態(tài)下機(jī)體運(yùn)動機(jī)能影響的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充二十八烷醇可以改善倒懸大鼠的股骨特征，增加胸腺質(zhì)量，提示二十八烷醇可被用于宇航員的營養(yǎng)補(bǔ)充以改善失重狀態(tài)對機(jī)體運(yùn)動機(jī)能的損傷[41]。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充二十八烷醇和支鏈氨基酸、限制性氨基酸、肉毒堿、維生素混合營養(yǎng)劑可以加速緝毒犬（德國牧羊犬）運(yùn)動后的心率回復(fù)，減少運(yùn)動造成的肌肉損傷[42]。二十八烷醇可顯著提高運(yùn)動時間，在運(yùn)動后體力耗盡狀態(tài)時補(bǔ)充二十八烷醇組大鼠的血糖和肌內(nèi)糖原含量與對照組無顯著差異[43]，提示補(bǔ)充二十八烷醇可能通過節(jié)約肌糖原使用來提高運(yùn)動機(jī)能；同時血液中的肌酸磷酸激酶、肌肉中檸檬酸合成酶活性高于對照組，提示二十八烷醇提高了肌肉的氧化磷酸化能力。同位素示蹤試驗(yàn)結(jié)果顯示，運(yùn)動大鼠的肌肉組織里二十八烷醇累積高于非運(yùn)動大鼠[44]，肌肉運(yùn)動主要的能量來源就是脂肪酸β氧化供給[45]，二十八烷醇可進(jìn)入脂肪酸β氧化代謝途徑產(chǎn)生能量[21]，提示二十八烷醇可能通過提高肌肉能量供給而增強(qiáng)運(yùn)動能力。此外，運(yùn)動員短期試驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)充二十八烷醇可以提高高強(qiáng)度運(yùn)動后血液中的超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GPx）活性，同時降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，提示二十八烷醇緩解高強(qiáng)度運(yùn)動產(chǎn)生的氧化應(yīng)激[46]。

3.6 抗氧化 二十八烷醇的抗氧化效應(yīng)除了肌肉組織外，在肝臟組織中也有發(fā)現(xiàn)。在四氯化碳誘導(dǎo)的肝急性損傷大鼠模型中，補(bǔ)充二十八烷醇可以緩解四氯化碳造成的血液中轉(zhuǎn)氨酶活性的增加和肝臟中髓過氧化物酶（Myeloperoxidase）、黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase）活性、過氧化脂質(zhì)（LPO）含量的增加，同時緩解肝臟中SOD 和分解酶活性的降低以及谷胱甘肽含量的下降[47]。二十八烷醇甚至可以降低正常未經(jīng)四氯化碳處理大鼠的肝臟LPO 含量，增加谷胱甘肽含量[47]。此外，在小鼠模型中二十八烷醇可以緩解氧化應(yīng)激造成的壓力，進(jìn)而改善壓力對睡眠的有害影響[48]。

3.7 二十八烷醇對神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)退行性疾病的作用有研究顯示，口服二十八烷醇7 d 可以縮短人大腦的反應(yīng)時間[49]，提示二十八烷醇可能對神經(jīng)系統(tǒng)功能有有益效應(yīng)。用6-羥基多巴胺（6-Hydroxydopamine，6-OHDA）誘導(dǎo)帕金森小鼠模型，給小鼠補(bǔ)充二十八烷醇處理14 d 后其行為損傷有改善。二十八烷醇處理可抑制黑質(zhì)紋狀體中酪氨酸羥化酶陽性（Tyrosine Hydroxylase（TH）-Positive）神經(jīng)元減少，降低紋狀體內(nèi)的細(xì)胞凋亡[50]。二十八烷醇可通過調(diào)控促神經(jīng)生長因子（Pro Νerve Growth Factor，pro-ΝGF）和神經(jīng)生長因子（Νerve Growth Factor，ΝGF）通路產(chǎn)生以上效應(yīng)。同時二十八烷醇對1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6 Tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型也有緩解作用，并且是通過調(diào)控p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen-Activated Protein Kinase，p38 MAPK）和絲氨酸蘇氨酸激酶（c-Jun Ν-terminal Kinase，JΝK）信號通路產(chǎn)生的[51]。

4 二十八烷醇在畜牧生產(chǎn)中的應(yīng)用

在畜牧動物生產(chǎn)中，補(bǔ)充二十八烷醇可以提高肉雞的生產(chǎn)性能。飼料中添加24 mg/kg 二十八烷醇可使肉雞每日生長速率顯著增高，雞胸肉產(chǎn)率等生產(chǎn)指標(biāo)也顯著提高，提示二十八烷醇可成為一種提高畜牧動物生產(chǎn)效率的安全添加物質(zhì)[52]。二十八烷醇也可以提高雞的產(chǎn)蛋量和雞蛋的質(zhì)量[53]。二十八烷醇可以提高產(chǎn)蛋雞血清中促卵泡激素（Follicole Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇等含量，同時可以提高卵泡內(nèi)促卵泡激素受體（Follicole Stimulating Hormone Receptor，F(xiàn)SHR）、黃體生成素受體（Luteinizing Hormone Receptor）和催乳素受體（Prolactin Receptor）的mRΝA 表達(dá)，卵巢組織重量也有顯著增加，提示二十八烷醇可提高雞的繁殖性能，從而影響產(chǎn)蛋等生產(chǎn)性能[54]。在仔豬上的研究結(jié)果表明，二十八烷醇可以調(diào)節(jié)血清中三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）、生長激素（Growth Hormone，GH）、胰高血糖素（Glucagon，GU）和腎上腺素（Adrenaline，AD）含量[55]。但在大鼠和兔上的研究表明，含有二十八烷醇的長鏈脂肪醇混合物對父代和子代沒有毒性，對子代數(shù)量等繁殖指標(biāo)也沒有顯著影響[56-57]。因此，二十八烷醇可能在畜牧生產(chǎn)中有良好的應(yīng)用前景，但其具體作用以及機(jī)制仍有待大量研究。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，二十八烷醇是一種具有多種有效生理調(diào)控作用且安全性高的天然營養(yǎng)物質(zhì)，在畜牧生產(chǎn)中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。但目前國內(nèi)外對于二十八烷醇的提純試驗(yàn)較少，研究其生理功能的試驗(yàn)中，二十八烷醇多為天然提取物且成分一般為混合物，因此，在未來的研究和應(yīng)用中需要考慮二十八烷醇的來源，更加深入地探究其生理功能及分子機(jī)制，挖掘二十八烷醇潛在的特點(diǎn)和作用，從而促進(jìn)工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，也可進(jìn)一步精確二十八烷醇與其他長鏈脂肪醇混合使用的營養(yǎng)策略研究，為人類疾病的預(yù)防和治療以及動物安全高效生產(chǎn)等方面提供理論指導(dǎo)。