Meta分析：洗必泰預(yù)防化療誘導(dǎo)致口腔黏膜炎的作用

路燕燕，姜元喜

（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065）

Meta分析：洗必泰預(yù)防化療誘導(dǎo)致口腔黏膜炎的作用

路燕燕，姜元喜

（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065）

口腔黏膜炎；化學(xué)療法；洗必泰；口腔護(hù)理；Meta分析

有40%的惡性腫瘤患者在化療后會(huì)發(fā)生口腔黏膜炎，嚴(yán)重的口腔黏膜炎會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量的顯著下降、營(yíng)養(yǎng)攝入不足甚至需要延期化療［1］。因此，預(yù)防化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生對(duì)于改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后有重要作用［2］。漱口液漱口是有效預(yù)防口腔黏膜炎的重要手段之一。目前，臨床應(yīng)用的漱口液多種多樣，洗必泰是最常應(yīng)用的漱口液之一［3］。此外，還有小蘇打溶液、生理鹽水溶液等。然而，盡管洗必泰漱口在臨床上廣為應(yīng)用，但其確切的作用尚未得到研究證實(shí)。一些小樣本研究認(rèn)為洗必泰預(yù)防化療患者口腔黏膜炎優(yōu)于其他漱口液，但由于樣本量較小，其可信度受到質(zhì)疑。本研究通過(guò)Meta分析的方法，對(duì)既往的多項(xiàng)研究進(jìn)行整合分析，探討洗必泰在預(yù)防化療患者口腔黏膜炎中的作用。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：按照PICOD原則，研究對(duì)象為因惡性腫瘤需要化療的患者，干預(yù)措施為洗必泰漱口液，對(duì)照措施為安慰劑或其他漱口液，結(jié)局評(píng)估為口腔黏膜炎的程度。研究設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②資料不全或無(wú)法獲取完整資料的研究；③病例報(bào)道；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床前研究?？谇火つぱ椎某潭韧ㄟ^(guò)口腔評(píng)估指南（oral assessment guide，OAG）［4］或 WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行評(píng)估。OAG共有“聲音”、“吞咽”、“口唇”、“唾液”、“口腔黏膜”、“齒齦”、“牙齒”、“舌頭”8個(gè)評(píng)估項(xiàng)目，每項(xiàng)分為3級(jí)，每級(jí)1分，總分24分，其評(píng)分越高，說(shuō)明口腔黏膜炎越重。WHO口腔黏膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照黏膜炎的程度分為5級(jí)，0級(jí)為正常，1級(jí)為口腔黏膜局限性充血，2級(jí)為彌漫性充血、點(diǎn)狀潰瘍，可以進(jìn)食固體食物，3級(jí)為彌漫性充血、片狀潰瘍，僅能進(jìn)食流質(zhì)，4級(jí)為口腔大面積潰瘍、劇痛，無(wú)法進(jìn)食。一般認(rèn)為0～1級(jí)為輕度黏膜炎，2～4級(jí)為嚴(yán)重黏膜炎。

1.2 檢索策略 聯(lián)機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞包括“mucositis”，“oral mucositis／stomatitis”，“chemotherapy”，“prevention”，“mouthwashes”和“chlorhexidine／CHG”。中文檢索詞包括“洗必泰／口泰”、“化療”、“口腔黏膜炎／口腔潰瘍”。發(fā)表時(shí)間無(wú)限制。語(yǔ)言限制為中英文。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的隨機(jī)對(duì)照研究采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括6個(gè)方面：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏方案；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥無(wú)其他偏倚來(lái)源［6］。針對(duì)每1項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條分別作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷［7］。

1.4 數(shù)據(jù)提取 收集納入文獻(xiàn)的資料來(lái)源、干預(yù)方法、樣本量、OAG評(píng)分、WHO分級(jí)等信息。

1.5 資料分析統(tǒng)計(jì) 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行合并分析。OAG評(píng)分采用權(quán)重的均數(shù)差（WMD）表示，WHO口腔黏膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用OR值表示。區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（95%CI）。首先，對(duì)各納入研究進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析：若P≥0.1、I2≤50%，則說(shuō)明各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1且I2＜50%，說(shuō)明研究間具有異質(zhì)性但在可接受的范圍內(nèi)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若P＜0.1、I2＞50%，則說(shuō)明各研究間異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

初檢出5 135篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)閱讀摘要和全文后，有10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)［8-17］，其中4篇文獻(xiàn)采用OAG評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［8-10，13］，4篇文獻(xiàn)采用 WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［14-17］，另2篇文獻(xiàn)則分別采用了不同的評(píng)估方法，無(wú)法進(jìn)行合并分析，故排除［11-12］。最終納入 8篇文獻(xiàn)［8-10，13-17］，其中7篇為英文文獻(xiàn)，1篇為中文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表1。納入研究中除1篇為洗必泰凝膠外［15］，其余均為洗必泰漱口液，對(duì)照組包括對(duì)照組漱口液包括混合液、鹽水、清水、制真菌素、芐達(dá)明、碳酸氫鈉等。有 3篇文獻(xiàn)［9，10，14］可同時(shí)提取出兩組數(shù)據(jù)。研究對(duì)象均為患有血液腫瘤或?qū)嶓w腫瘤并需行化療的患者，從化療開始使用洗必泰或?qū)φ辗椒A(yù)防口腔黏膜炎。納入研究的基本特征，見表2。

2.1 口腔黏膜炎OAG評(píng)分 共有4篇文獻(xiàn)采用OAG評(píng)分評(píng)估口腔黏膜炎的程度［8-10，13］，其中2篇文獻(xiàn)可同時(shí)提取出兩組數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性存在（P＝0.69，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。洗必泰組共有283例，對(duì)照組252例。Meta分析結(jié)果顯示，洗必泰組OAG評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.56，WMD 0.12，95%CI：-0.28～0.51），見圖1。其中1篇文獻(xiàn)洗必泰濃度為0.2%［13］，而其余文獻(xiàn)中洗必泰濃度均為0.12%，去除該篇文獻(xiàn)后再進(jìn)行整合分析，結(jié)果無(wú)改變（P＝0.29，WMD 0.09，95%CI：-0.08～0.27）。

表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 納入研究基本特征

2.2 口腔黏膜炎WHO分級(jí) 共有4篇文獻(xiàn)采用WHO分級(jí)評(píng)估口腔黏膜炎的程度［14-17］，其中1篇文獻(xiàn)可同時(shí)提取出兩組數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.0005，I2＝80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。洗必泰組共有199例，對(duì)照組185例。Meta分析結(jié)果顯示，洗必泰組WHO分級(jí)重度口腔黏膜炎患者比例（74／199，37.2%）與對(duì)照組（62／185，33.5%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.79，OR 1.57，95%CI：0.51～4.81），見圖2。其中1篇文獻(xiàn)洗必泰為0.2%凝膠［15］，而其余文獻(xiàn)中洗必泰均為0.1%漱口液，去除該篇文獻(xiàn)后再進(jìn)行整合分析，結(jié)果沒有改變（P＝0.34，OR 1.78，95%CI：0.54～5.89）。

圖1 洗必泰與對(duì)照組對(duì)于預(yù)防化療患者口腔黏膜炎的對(duì)比（OAG評(píng)分）

圖2 洗必泰與對(duì)照組對(duì)于預(yù)防化療患者口腔黏膜炎的對(duì)比（WHO分級(jí)）

3 討論

化療患者極易發(fā)生口腔黏膜的損傷而導(dǎo)致口腔黏膜炎。口腔黏膜的損傷主要是由于化療藥物直接作用于口腔黏膜而引起，多發(fā)生于化療后的第4～7天。病變主要以局部發(fā)紅、水腫以及潰瘍形成為特點(diǎn)，可以產(chǎn)生痛感，甚至影響進(jìn)食。1項(xiàng)多中心的調(diào)查研究顯示，化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生與住院時(shí)間、住院費(fèi)用甚至病死率均有相關(guān)性［18］。因此，有效預(yù)防化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生是改善化療患者生活質(zhì)量的重要措施之一。為減少化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生，減輕炎癥程度，緩解癥狀，各種漱口水、凝膠等被廣泛應(yīng)用。洗必泰是臨床常用的藥物，可以有效預(yù)防牙菌斑的積聚和牙齦炎的發(fā)生［19］。并且，由于它具有較強(qiáng)的口腔表面結(jié)合能力及廣譜抗菌活性，被廣泛用于口腔黏膜炎的預(yù)防，但其確切作用仍然存在較大爭(zhēng)議，多為經(jīng)驗(yàn)性用藥，而僅有的幾項(xiàng)臨床研究也多為小樣本研究。此外，應(yīng)用洗必泰漱口還存在著一些缺點(diǎn)，如牙齒變色、口感較苦甚至?xí)a(chǎn)生不愉快的感覺，系統(tǒng)評(píng)價(jià)洗必泰對(duì)化療患者口腔黏膜炎的預(yù)防作用，對(duì)更好的預(yù)防化療患者的口腔黏膜炎，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后，具有重要意義。本研究將既往多項(xiàng)研究進(jìn)行整合分析，系統(tǒng)探討洗必泰在預(yù)防化療誘發(fā)口腔黏膜炎中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床診療提供理論依據(jù)。除了洗必泰之外，臨床常用的預(yù)防化療患者口腔黏膜炎的藥物還包括碳酸氫鈉、0.9%氯化鈉、芐達(dá)明、制霉菌素、洋甘菊等，但臨床應(yīng)用不如洗必泰廣泛，并且臨床療效不確切。

本研究中口腔黏膜炎的程度采用公認(rèn)的OAG評(píng)分和WHO分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。盡管兩種評(píng)價(jià)系統(tǒng)均為公認(rèn)的評(píng)級(jí)方法，但評(píng)價(jià)條目存在較大區(qū)別，無(wú)法進(jìn)行整合，故各自進(jìn)行。此外，應(yīng)用不同的評(píng)級(jí)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，也可以避免評(píng)級(jí)方法本身的局限性，使結(jié)果更加全面、可靠。

納入的研究中，除1篇洗必泰劑型為凝膠外［15］，其余研究中洗必泰均為漱口液，這與臨床應(yīng)用習(xí)慣相符合。而對(duì)照組則包括混合液、碳酸氫鈉溶液以及安慰劑（清水、生理鹽水）等不同藥物和劑型。合并分析顯示，無(wú)論應(yīng)用OAG評(píng)分還是應(yīng)用WHO分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，洗必泰對(duì)化療患者口腔黏膜炎的預(yù)防作用均與對(duì)照組無(wú)明顯差異，并不優(yōu)于對(duì)照組。納入研究中洗必泰濃度包括0.1%、0.12%、0.2%，將相同濃度、相同劑型的研究進(jìn)行整合分析，洗必泰與對(duì)照組相比仍沒有差異。因此，臨床上對(duì)于因各種惡性腫瘤需要行化療的患者，洗必泰在預(yù)防口腔黏膜炎方面并不具有優(yōu)勢(shì)，需要積極探索其他的預(yù)防方法，以預(yù)防口腔黏膜炎的發(fā)生，減輕患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。

對(duì)漱口液的使用方法進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在漱口次數(shù)相同的情況下，每次漱口60 s的OAG評(píng)分要明顯低于每次漱口20 s［8-10］，提示延長(zhǎng)漱口時(shí)間或增加漱口次數(shù)有可能增加療效，但由于缺乏對(duì)比，無(wú)法進(jìn)行進(jìn)一步分析，將來(lái)還需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究。

本研究的優(yōu)點(diǎn)在于采用了不同的評(píng)估方法，避免了單純一種評(píng)估方法的局限性，使結(jié)果更加全面、可靠。對(duì)不同濃度、不同劑型的洗必泰進(jìn)行亞組分析，更有利于臨床應(yīng)用。同時(shí)，納入研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究質(zhì)量有保障，使整合結(jié)果更加可靠。當(dāng)然，我們的研究也存在一定的局限性。各研究中納入的患者包括血液系統(tǒng)腫瘤及各部位的實(shí)體腫瘤，原發(fā)疾病的不同導(dǎo)致化療方案各異，化療藥物、化療時(shí)限及聯(lián)合用藥等差異均會(huì)對(duì)口腔黏膜炎的程度產(chǎn)生影響。因此，將來(lái)的研究中需要針對(duì)特定的腫瘤及化療方案進(jìn)行分析，以尋求最適合的預(yù)防方案。

本研究顯示，洗必泰并不能有效預(yù)防化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生，臨床上需要積極探索其他的預(yù)防方法，針對(duì)不同的腫瘤及化療方案也需要進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探討。

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R473.78

B

1009-8399（2017）05-0067-05

2015-03-18

路燕燕（1985—）女，護(hù)師，本科，主要從事臨床護(hù)理。

（本文編輯：張夢(mèng)佳）