塞來(lái)昔布對(duì)伴有關(guān)節(jié)炎的緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者的安全性評(píng)價(jià)

郭婧+楊福貴+任慶濤

【摘要】 目的 觀察塞來(lái)昔布對(duì)伴有關(guān)節(jié)炎的緩解期潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者的影響， 為指導(dǎo)臨床安全、合理用藥提供臨床依據(jù)。方法 61例伴有關(guān)節(jié)炎且處于緩解期UC患者， 使用前瞻性研究方法隨機(jī)分成治療組（32例）和對(duì)照組（29例）。治療組在綜合治療基礎(chǔ)上口服塞來(lái)昔布治療， 對(duì)照組在綜合治療基礎(chǔ)上加用安慰劑治療， 療程均為1個(gè)月， 治療前后分別對(duì)患者進(jìn)行Mayo評(píng)分及病理組織學(xué)分級(jí)， 評(píng)估兩組患者的腸道炎癥情況。結(jié)果 兩組治療前后組內(nèi)、組間Mayo評(píng)分中排便次數(shù)、便血量、結(jié)腸鏡下腸黏膜損害、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。病例分級(jí)：對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.489>0.05）；治療組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.794>0.05）；兩組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.931>0.05）；兩組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.531>0.05）。結(jié)論 口服塞來(lái)昔布1個(gè)月不增加伴有關(guān)節(jié)炎的緩解期UC患者腸道損害， 療效安全有效。

【關(guān)鍵詞】 塞來(lái)昔布；潰瘍性結(jié)腸炎；關(guān)節(jié)炎；Mayo評(píng)分

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.27.079

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）是一種病因尚不十分清楚的直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病。臨床表現(xiàn)為腹瀉、粘液膿血便、腹痛、里急后重， 病情輕重不等， 可以有皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼、肝膽等損害的腸外表現(xiàn)[1]。其中關(guān)節(jié)損害最為常見(jiàn)， 發(fā)生率可達(dá)35%[1]。臨床上對(duì)伴有關(guān)節(jié)炎的UC患者往往需要口服非甾體類(lèi)消炎藥（NSAIDs）。NSAIDs共同的作用機(jī)制是抑制體內(nèi)環(huán)氧合酶（cyclooxygenas， COX）活性。非選擇性COX抑制劑， 因其抑制COX-1， 減少胃腸道及腎臟等部位生理性前列腺素的產(chǎn)生， 從而表現(xiàn)出各種毒副作用。塞來(lái)昔布屬于COX-2抑制劑， 在抑制炎癥組織前列腺素的產(chǎn)生從而發(fā)揮抗炎、消腫和鎮(zhèn)痛的同時(shí)， 減少胃腸道損傷等副作用。為更好評(píng)估選擇性NSAIDs對(duì)伴有關(guān)節(jié)炎UC患者的安全性， 指導(dǎo)臨床合理用藥， 本文選取不同患者口服塞來(lái)昔布和安慰劑， 通過(guò)各種指標(biāo)了解其對(duì)UC患者的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年6月～2016年8月在棗莊市立醫(yī)院消化內(nèi)科住院并符合入選標(biāo)準(zhǔn)的61例伴有關(guān)節(jié)炎的緩解期UC患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合UC診斷標(biāo)準(zhǔn)， 經(jīng)過(guò)積極藥物治療后UC患者處于緩解期。②伴有關(guān)節(jié)損害：外周關(guān)節(jié)炎或脊柱關(guān)節(jié)炎。③需長(zhǎng)期口服NSAIDs維持治療。將患者隨機(jī)分成治療組（32例）和對(duì)照組（29例）。治療組：男18例， 女14例， 年齡18～65歲， 中位年齡36歲。對(duì)照組：男16例， 女13例， 年齡20～59歲， 中位年齡33歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患者治療前后均行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功、離子、腫瘤標(biāo)記物檢查， 同時(shí)了解排便次數(shù)、血便次數(shù)， 治療前后均行電子結(jié)腸鏡檢查， 同時(shí)取組織送病理。兩組處于緩解期UC患者繼續(xù)給予5-氨基水楊酸類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素、益生菌、匹維溴銨等藥物保留灌腸或口服以維持治療。治療組口服塞來(lái)昔布， 對(duì)照組口服安慰劑， 共1個(gè)月。

1. 3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行Mayo評(píng)分[1]， 了解UC的嚴(yán)重程度。②同時(shí)在治療前后分別行電子結(jié)腸鏡檢查， 進(jìn)行內(nèi)鏡下分級(jí)[2]：正常：無(wú)活動(dòng)性病變；輕度：血管像消失， 黏膜細(xì)顆粒狀， 發(fā)紅， 小黃點(diǎn)；中度：黏膜粗糙， 糜爛小潰瘍， 接觸出血， 附粘液膿性分泌物， 其他活動(dòng)期所見(jiàn)；重度：廣泛潰瘍， 顯著自發(fā)性出血?；顒?dòng)期：血便， 黏膜血管像消失， 易出血， 糜爛， 潰瘍；緩解期：血便消失， 活動(dòng)期所見(jiàn)消失， 血管像可透見(jiàn)， 假息肉， 黏膜橋形成。③結(jié)腸鏡檢查過(guò)程中取組織送病理， 明確潰瘍性結(jié)腸炎顯微鏡下表現(xiàn)[3]：0級(jí)：黏膜固有層無(wú)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；Ⅰ級(jí)：黏膜固有層有少量中性粒細(xì)胞（<10個(gè)/HPF）浸潤(rùn)， 累及少量隱窩；Ⅱ級(jí)：黏膜固有層有明顯中性粒細(xì)胞（10～50個(gè)/HPF）浸潤(rùn)， 累及50%以上隱窩；Ⅲ級(jí)：黏膜固有層有大量中性粒細(xì)胞（>50個(gè)/HPF）浸潤(rùn)， 伴有隱窩膿腫；Ⅳ級(jí)：黏膜固有層明顯急性炎癥伴潰瘍形成。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2 檢驗(yàn)；采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)；等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 治療前后Mayo評(píng)分 兩組患者組內(nèi)治療前后Mayo評(píng)分中排便次數(shù)、便血量、結(jié)腸鏡下腸黏膜損害、醫(yī)生總體評(píng)價(jià)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療前和治療后組間Mayo評(píng)分中各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 治療前后組織學(xué)病理學(xué)檢查 對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.489>0.05）；治療組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.794>0.05）；兩組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.931>0.05）；兩組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.531>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

UC是一種慢性非特異性炎癥性腸病， 臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀[1]。常見(jiàn)的腸外表現(xiàn)是關(guān)節(jié)病變、皮膚病變、口腔潰瘍、肝臟病變、肛門(mén)及肛周疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎、眼部疾病等 [4]。

我國(guó)UC伴發(fā)關(guān)節(jié)損害占腸外表現(xiàn)的首位（9.7%～11.65%）， 表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、中軸關(guān)節(jié)炎、指趾炎、附著點(diǎn)炎等癥狀[4]。其中以周?chē)P(guān)節(jié)炎發(fā)生率較高， 占86.8%， 其累計(jì)關(guān)節(jié)數(shù)目少， 呈游走性不對(duì)稱(chēng)性， 常以大、中關(guān)節(jié)受累為主[5]。endprint

UC關(guān)節(jié)損害主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)炎， 臨床上為緩解上述癥狀， 往往給予患者口服NSAIDs。NSAIDs分為非選擇性COX抑制劑及COX-2抑制劑（本實(shí)驗(yàn)中使用塞來(lái)昔布）。有文獻(xiàn)報(bào)道， 連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間服用非選擇性NSAIDs可出現(xiàn)非血性腹瀉或血性腹瀉、彌漫性腹痛、急性出血和穿孔， 以右半結(jié)腸為主， 電子結(jié)腸鏡下可見(jiàn)結(jié)腸及直腸彌漫性損害， 可見(jiàn)糜爛灶及潰瘍的形成， 黏膜皺襞潰瘍處可形成瘢痕， 導(dǎo)致橫膈膜樣狹窄。使用非選擇性NSAIDs栓劑的患者可導(dǎo)致直腸炎， 嚴(yán)重的發(fā)展為出血性直腸炎、直腸潰瘍、肛門(mén)直腸狹窄[6]。

環(huán)境、飲食、遺傳、心理等多種因素均可以誘發(fā)UC， 這些因素共同誘發(fā)一個(gè)連續(xù)的慢性免疫過(guò)程， 中性粒細(xì)胞、B和T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等參與了此過(guò)程， 它們釋放細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、抗體及炎性介質(zhì)（如白三稀、前列腺素）引起組織破壞和炎性改變、黏膜上皮發(fā)生炎癥性改變、結(jié)腸固有層單核細(xì)胞大量表達(dá)COX-2[7]。與UC關(guān)系比較密切的促炎因子是TNF-α， 處于炎癥狀態(tài)時(shí)巨噬細(xì)胞高表達(dá)COX-2， 抑制COX-2可抑制巨噬細(xì)胞的功能， 同時(shí)影響巨噬細(xì)胞對(duì)TNF-α等細(xì)胞因子等有害刺激的應(yīng)答反應(yīng)[8]。

塞來(lái)昔布屬COX-2抑制劑， 其通過(guò)選擇性的抑制炎癥期高表達(dá)的COX-2緩解炎癥反應(yīng)。白卉等[9]實(shí)驗(yàn)表明， 塞來(lái)昔布陽(yáng)性對(duì)照組， 可降低腸黏膜COX-2、TNF-α陽(yáng)性表達(dá)率。塞來(lái)昔布灌腸可達(dá)到防治UC相關(guān)腸黏膜上皮異性增生的作用， 機(jī)制可能與下調(diào)COX-2、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）的表達(dá)， 減少I(mǎi)L-6、TNF-α等炎性因子的生成有關(guān)[10-12]。

本次研究證明， 與口服安慰劑患者相比， 口服塞來(lái)昔布組患者M(jìn)ayo評(píng)分中各項(xiàng)指標(biāo)、病理結(jié)果分級(jí)組間治療前、治療后， 安慰劑與塞來(lái)昔布組組內(nèi)治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述， 口服塞來(lái)昔布對(duì)伴有關(guān)節(jié)炎處于緩解期的UC患者安全、有效， 可以在臨床上得到推廣。

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[收稿日期：2017-07-07]endprint