肝素對(duì)先天性心臟病患兒介入治療后血小板及凝血功能的影響

李源欣+劉曉燕+呂鐵偉

【摘要】 目的 觀察肝素對(duì)先天性心臟病患兒介入治療后血小板及凝血功能的影響。方法 回顧性分析308例行心導(dǎo)管介入治療的先天性心臟病患兒的臨床資料， 按照術(shù)中肝素的用量將患兒分為高劑量肝素組（148例）和低劑量肝素組（160例）。比較手術(shù)前后及不同劑量組患兒的血小板計(jì)數(shù)、凝血五項(xiàng)及D-二聚體水平。結(jié)果 308例患兒， 平均年齡（5.6±8.4）歲， 其中<1歲患兒占18.83%， 男性患兒148例， 占48.05%。入組患兒中， 以動(dòng)脈導(dǎo)管未閉最為常見， 占43.18%；而肺動(dòng)脈及主動(dòng)脈瓣狹窄較為少見， 僅占2.92%。術(shù)后患兒的血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體水平均低于術(shù)前， 凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比、活化部分凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間均高于術(shù)前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高劑量肝素組凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比均高于低劑量肝素組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組其他指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 肝素對(duì)先天性心臟病介入治療后患兒的血小板及凝血功能具有不同程度的影響， 但不同劑量的肝素使用對(duì)于患兒抗血栓的有效性和出血風(fēng)險(xiǎn)的安全性并無(wú)顯著的影響。肝素在先天性心臟病介入治療患兒中的使用安全有效。

【關(guān)鍵詞】 肝素；先天性心臟?。恍膶?dǎo)管介入術(shù)；凝血功能

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.27.009

【Abstract】 Objective To observe the effect of heparin on platelet and coagulation function after interventional therapy in children with congenital heart disease. Methods The clinical data of 308 congenital heart disease children treated with cardiac catheterization were retrospectively analyzed. The children were divided by heparin dosage during operation into high-dose heparin group （148 cases） and low-dose heparin group （160 cases）. The platelet count， five items of blood coagulation and D-dimer levels were compared before and after operation between different dose groups. Results 308 children had average age as （5.6±8.4） years old. Among them， 18.83% were infants under 1 year old and 148 cases were male children， accounting for 48.05%. Among the children enrolled， the patent ductus arteriosus was the most common， accounting for 43.18%， while the pulmonary artery and aortic valve stenosis were rare， only accounting for 2.92%. After operation， children had lower platelet count， fibrinogen， D-dimer level than before operation， and higher prothrombin time， prothrombin time-international normalized ratio， activated partial thromboplastin time and thrombin time than before operation. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The high-dose heparin group had higher prothrombin time and prothrombin time-international normalized ratio than low-dose heparin group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Both groups had no statistically significant difference in other indicators （P>0.05）. Conclusion Heparin has different effects on platelet and coagulation function in patients with congenital heart disease after interventional treatment， but different doses of heparin have no significant effect on the effectiveness of antithrombotic and bleeding risk in children. Heparin is safe and effective in the interventional therapy of congenital heart disease.endprint

【Key words】 Heparin； Congenital heart disease； Cardiac catheterization； Coagulation function

在經(jīng)皮心導(dǎo)管介入治療中， 為了預(yù)防動(dòng)脈損傷部位血栓形成， 必須使用肝素進(jìn)行抗凝治療。肝素是兒童預(yù)防血栓發(fā)生的最常用抗凝藥物[1]。然而， 肝素的藥效和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較為復(fù)雜， 往往在不同個(gè)體間存在不同的反應(yīng)， 造成較為嚴(yán)重的出血反應(yīng)[2]。因此， 本研究擬以本院2012年1月～

2016年1月因先天性心臟病行心導(dǎo)管介入治療的患兒作為研究對(duì)象， 探討肝素對(duì)先天性心臟病患兒介入治療后血小板及凝血功能的影響， 從而為肝素在兒童心導(dǎo)管介入術(shù)中的療效和安全性提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析本院2012年1月～2016年1月因先天性心臟?。ò}導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損及肺動(dòng)脈瓣狹窄）行心導(dǎo)管介入治療308例患兒的臨床資料， 所有患兒納入標(biāo)準(zhǔn)均符合2004年《先天性心臟病介入指南》[3-5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能異常， 栓塞病史、感染、腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病、糖尿病、心肌病等疾?。虎诖嬖谑中g(shù)禁忌；③術(shù)前2周服用過(guò)抗血小板或抗凝血酶類藥物。

1. 2 治療方法 患兒于術(shù)前2 d行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖血常規(guī)、凝血五項(xiàng)、免疫全套、血生化、胸片、心電圖等檢查。心導(dǎo)管介入治療包括動(dòng)脈導(dǎo)管未閉介入堵閉術(shù)、房間隔缺損介入堵閉術(shù)、室間隔缺損介入堵閉術(shù)和肺動(dòng)脈及主動(dòng)脈瓣狹窄球囊擴(kuò)張術(shù)， 手術(shù)過(guò)程如常規(guī)。在術(shù)中動(dòng)脈穿刺成功后經(jīng)鞘管給予肝素。術(shù)畢送返冠心病重癥監(jiān)護(hù)室（CCU）， 并于術(shù)后6 h內(nèi)復(fù)查凝血五項(xiàng)， 于術(shù)后1 d內(nèi)復(fù)查血常規(guī)。所有患兒于術(shù)后3 d出院， 出院后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖的隨訪， 檢查是否存在殘余分流封堵器移位、封堵器血栓、心律失常等。其中， 發(fā)生房間隔缺損和室間隔缺損的患兒同時(shí)服用抗血小板藥物阿司匹林。阿司匹林的使用自術(shù)前1 d開始， 持續(xù)使用6個(gè)月， 維持劑量為3～5 mg/（kg·d）， 最大劑量≤100 mg/d。按照術(shù)中肝素的用量將患兒分為高劑量肝素組（148例）和低劑量肝素組（160例）；高劑量肝素組初始劑量為100 U/kg， 其后以

20 U/（kg·h）維持治療；低劑量肝素組初始劑量為50 U/kg， 其后以10 U/（kg·h）維持治療。

1. 3 觀察指標(biāo) 分析患兒的臨床資料， 比較手術(shù)前后及不同劑量患兒的血小板、凝血五項(xiàng)和D-二聚體水平。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患兒的一般資料情況分析 308例患兒， 平均年齡（5.6±8.4）歲， 其中<1歲患兒占18.83%， 男性患兒148例， 占48.05%。入組患兒中， 以動(dòng)脈導(dǎo)管未閉最為常見， 占43.18%；而肺動(dòng)脈及主動(dòng)脈瓣狹窄較為少見， 僅占2.92%。見表1。

2. 2 手術(shù)前后患兒血小板、凝血五項(xiàng)和D-二聚體水平變化 術(shù)后患兒的血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體水平均低于術(shù)前， 凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比、活化部分凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間均高于術(shù)前， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 不同劑量肝素對(duì)血小板、凝血五項(xiàng)和D-二聚體水平的影響 高劑量肝素組凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比均高于低劑量肝素組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組其他指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

隨著導(dǎo)管材料以及介入技術(shù)的不斷發(fā)展， 對(duì)心血管介入手術(shù)后血栓或出血發(fā)生的判斷越發(fā)的顯得重要。而肝素的使用則需要在血栓和出血之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)。兒童先天性心臟病患兒介入封堵治療容易引起血液高凝狀態(tài)， 導(dǎo)致介入治療后系統(tǒng)栓塞形成[6]。因此， 兒童先天性心臟病介入術(shù)后肝素使用的相關(guān)研究具有重要的價(jià)值。

先天性心臟病介入治療會(huì)導(dǎo)致患兒血液處于高凝狀態(tài)， 即所謂的血栓前狀態(tài)。相關(guān)研究顯示， 先天性心臟病介入治療術(shù)后， 血小板a顆粒膜蛋白140（DMP140）即刻激活， 進(jìn)一步引起血小板激活， 促進(jìn)血栓形成， 而術(shù)前和術(shù)后給予抗栓藥物， 可顯著抑制DMP140表達(dá)水平[7]。有研究顯示[8]， 無(wú)論對(duì)于何種先天性心臟病患兒， 肝素的使用可顯著降低患兒的血小板數(shù)量， 對(duì)凝血功能有明顯的抑制作用。這一影響存在劑量依賴性， 高劑量的肝素使用延長(zhǎng)了凝血酶原時(shí)間和增高了凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比。但相關(guān)研究顯示， 不同劑量肝素對(duì)于血栓和出血的發(fā)生率上并無(wú)顯著的差異， 即有效性和安全性方面一致[9， 10]。在本文研究中， 使用50 U/kg作為一個(gè)較低劑量在介入術(shù)后使用， 在有效性上已經(jīng)得到了驗(yàn)證。而導(dǎo)管手術(shù)的開展總是無(wú)法避免的對(duì)于血管壁存在損傷， 無(wú)論何種劑量肝素的使用均不能完全控制術(shù)后血栓的形成[11]。就肝素使用的安全性而言， 在先天性心臟病的不同類型以及肝素的不同劑量上均沒(méi)有顯著的差別。前期研究也認(rèn)為就一般使用的劑量與出血的危險(xiǎn)性之間沒(méi)有關(guān)系。在手術(shù)患兒中， 嬰兒發(fā)生術(shù)后出血的危險(xiǎn)性大于年級(jí)較大的患兒， 但這亦與肝素的使用劑量沒(méi)有較為明確的相關(guān)性。對(duì)于不同年齡患兒肝素使用的最優(yōu)劑量尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)， 仍需要大樣本的研究建立循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

綜上所述， 肝素對(duì)先天性心臟病介入治療后患兒的血小板及凝血功能具有不同程度的影響， 但不同劑量的肝素使用對(duì)于患兒抗血栓的有效性和出血風(fēng)險(xiǎn)的安全性并無(wú)顯著的影響。肝素在先天性心臟病介入治療患兒中的使用安全有效。endprint

參考文獻(xiàn)

[1] Monagle P， Chan AKC， Goldenberg NA， et al. Antithrombotic Therapy in Neonates and Children ： Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis， 9th ed： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest， 2012， 141（2 Suppl）：e737S.

[2] Hirsh J， Anand SS， Halperin JL， et al. AHA Scientific Statement： Guide to anticoagulant therapy： heparin： a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2001， 21（7）：E9-E11.

[3] 周愛卿， 蔣世良. 先天性心臟病經(jīng)導(dǎo)管介入治療指南. 中華兒科雜志， 2004， 42（3）：234-239.

[4] 周愛卿， 王榮發(fā)， 高偉，等. 復(fù)雜性先天性心臟病的介入治療. 中華兒科雜志， 2004， 42（11）：813-816.

[5] 李?yuàn)^， 周愛卿， 高偉，等. 經(jīng)導(dǎo)管介入治療復(fù)合型先天性心臟病八例分析. 中華心血管病雜志， 2003， 31（5）：334-336.

[6] 張宏偉， 李丁揚(yáng)， 尚小珂，等. 多中心卵圓孔未閉合并反常栓塞介入封堵近期隨訪觀察. 中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志， 2015， 23（10）：555-558.

[7] Chung HT， Chang YS， Liao SL， et al. The effects of corrective surgery on endothelial biomarkers and anthropometric data in children with congenital heart disease. J Int Med Res， 2017， 45（2）：493-503.

[8] Rizza A， Ricci Z， Pezzella C， et al. Kaolin-activated thromboe?lastography and standard coagulation assays in cyanotic and acyanotic infants undergoing complex cardiac surgery： a prospective cohort study. Paediatric Anaesthesia， 2017， 27（2）：170-180.

[9] 黑鳳榮， 王彩云， 劉志國(guó)，等. 探討低劑量低分子肝素鈉預(yù)防食管癌患者發(fā)生深靜脈血栓的效果. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥， 2015， 10（23）：164-165.

[10] 于紅春， 楊偉， 蘇莉. 低劑量低分子肝素鈉預(yù)防腦出血患者下肢深靜脈血栓形成臨床體會(huì). 腦與神經(jīng)疾病雜志， 2015（4）：299-301.

[11] 肖麗梅， 谷青， 胡國(guó)春，等. 在導(dǎo)管室使用依諾肝素的臨床體會(huì). 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥， 2015， 10（27）：170-171.

[收稿日期：2017-04-21]endprint