藥物特異質(zhì)肝損傷因素、機(jī)制及損傷病機(jī)探析

汪剛++劉瑩 侯雪峰++宋捷 邱輝輝

[摘要]藥物特異質(zhì)肝損傷是指發(fā)生在少數(shù)易感人群中間的一種與藥物藥理作用及臨床劑量無關(guān)且所占比例較高的特異質(zhì)性藥物不良反應(yīng)。其中由中藥所導(dǎo)致的特異質(zhì)性肝損傷的比例有逐年增加的趨勢。該文綜述了近年來藥物特異質(zhì)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制，分析中藥引起的特異質(zhì)肝損傷特點(diǎn)及研究現(xiàn)狀，探究中醫(yī)體質(zhì)與特異質(zhì)肝損傷的內(nèi)在聯(lián)系，以期為中藥特異質(zhì)肝損傷預(yù)防、診斷和治療提供借鑒。

[關(guān)鍵詞]特異質(zhì)肝損傷； 不良反應(yīng)； 影響因素； 發(fā)生機(jī)制

Discussion on influence factors， mechanism and traditional Chinese

medicine pathogenesis of idiosyncratic druginduced liver injury

WANG Gang1，2， LIU Ying1，2， HOU Xuefeng1，2， SONG Jie2， QIU Huihui2， ZHONG Qingxiang 2，

JIA Xiaobin2*， WANG Fujing1，2， JIANG Nan1，2， KE Zhongcheng2， FENG Liang2*

（1School of Pharmacy， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230012， China；

2Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial Academy of

Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）

[Abstract]Idiosyncratic druginduced liver injury （IDILI） is a kind of unique adverse drug reaction with relative high morbidity compared with other idiosyncratic diseases Its occurrence， however， has nothing to do with pharmacological effects and clinical dosage of drugs administered， and only a small number of susceptible individuals will suffer from it Especially to deserve to be mentioned， the proportion of TCMinduced IDILI showed an ascending trend year by year So in this article， the author has reviewed some facts related with TCMinduced IDILI， including the predisposing causes and occurrence mechanism， and tries to provide reference for the prevention， diagnosis and treatment of TCMinduced IDILI through the analysis of characteristics and research status of TCMinduced IDILI and exploration of the internal relationship between Chinese medicine constitution type and IDILI

[Key words]idiosyncratic drug induced liver injury； adverse drug reaction； influence factors； occurrence mechanism

隨著藥物性肝損傷臨床病例報(bào)道的日益增多，以及藥源性肝損傷導(dǎo)致上市藥物撤出市場或被標(biāo)注“黑框”警示[1]，藥物性肝損傷已引起廣泛的關(guān)注?；诎l(fā)生機(jī)制的不同，藥物性肝損傷通常分為固有性肝損傷和特異質(zhì)肝損傷。固有性肝損傷指的是藥物本身對肝臟的直接損害作用，而藥物特異質(zhì)肝損傷（idiosyncratic druginduced liver injury，IDILI）是發(fā)生在少數(shù)易感人群中間的一種與藥理作用及臨床劑量無關(guān)的不良反應(yīng)，是一種所占比例較高的藥物特異質(zhì)性反應(yīng)。兩者的差異主要存在于肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷方法3個(gè)方面[2]，固有性肝損傷具有可預(yù)測性，與藥物劑量相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著，IDILI具有難以預(yù)測性，與藥物劑量無關(guān)，潛伏期較長，個(gè)體差異顯著，動(dòng)物模型難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)差異性大[35]。

雖然IDILI發(fā)生的幾率較低，但在藥物的臨床前研究階段通常無法預(yù)測，臨床上發(fā)現(xiàn)的藥物性肝損傷主要發(fā)生類型、發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，存在潛在的致死性[67]。美國急性肝衰竭研究小組發(fā)現(xiàn)大約13%的急性肝損傷案例是由于IDILI所導(dǎo)致，IDILI和對乙酰氨基酚的過量使用已成為急性肝損傷的主要病因[8]。且不良反應(yīng)監(jiān)測顯示，可以產(chǎn)生IDILI的藥物種類和數(shù)量繁多。因此，IDILI是一類不容忽視的藥物不良反應(yīng)。

由美國胃腸病學(xué)會(huì)組織起草的關(guān)于特異質(zhì)性肝損傷診療指南特別指出，中草藥及膳食補(bǔ)充劑也是導(dǎo)致患者發(fā)生IDILI主要原因之一[9]，可見中藥特異質(zhì)性肝損傷在IDILI中占有較大比例。隨著研究的深入和監(jiān)測體系的完善，中草藥誘發(fā)的IDILI逐漸受到關(guān)注。國內(nèi)曾有臨床病例報(bào)道何首烏導(dǎo)致的家族性特異質(zhì)肝損傷，其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳性肝臟代謝酶缺陷有一定關(guān)系[10]。國外也有報(bào)道具有鎮(zhèn)靜止痛功效的中藥金不換可引起肝臟損害，且與藥物特異質(zhì)反應(yīng)有關(guān)[11]。中藥在我國的健康醫(yī)療事業(yè)中扮演著重要的角色，在防病治病方面有著悠久的歷史和卓越的成效，但同時(shí)需要重視中藥存在的潛在肝損傷問題，尤其是不可預(yù)測的中藥特異質(zhì)肝損傷，這是藥物性肝損傷研究和實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化過程中不可回避和需要迎接挑戰(zhàn)的問題。endprint

藥物特異質(zhì)性肝損傷評價(jià)是近年來國內(nèi)外毒理學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。但現(xiàn)有研究的范疇大多僅停留在化學(xué)藥物，針對中藥進(jìn)行的IDILI評價(jià)鮮有報(bào)道。本文系統(tǒng)歸納總結(jié)IDILI發(fā)生發(fā)展相關(guān)的影響因素，揭示IDILI的發(fā)生機(jī)制；進(jìn)一步分析由中藥引起的特異質(zhì)肝損傷特點(diǎn)及研究現(xiàn)狀，探討特異質(zhì)肝損傷發(fā)生的病機(jī)，并從中醫(yī)理論層面探析中醫(yī)體質(zhì)與特異質(zhì)肝損傷之間的相互關(guān)系，為深入研究中藥特異質(zhì)肝損傷提供參考。

1特異質(zhì)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素

大多數(shù)研究者從遺傳缺陷或特異質(zhì)的角度來分析藥物特異質(zhì)肝損傷發(fā)生發(fā)展的病因及危險(xiǎn)因素，但隨著多中心臨床病例分析以及科學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)IDILI的發(fā)生是藥物、個(gè)體、環(huán)境3個(gè)方面因素相互作用的結(jié)果，與遺傳因素、年齡性別、藥物因素、劑量療程、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況、生活方式等風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。這些因素對于IDILI的影響是多層次的，可在多個(gè)水平交互影響IDILI的易感性、臨床表型和結(jié)果[12]。

11遺傳因素由于極低的發(fā)生率和不可預(yù)測性，IDILI的發(fā)生發(fā)展一直被認(rèn)為與遺傳變異有關(guān)。有證據(jù)表明某些遺傳基因變異可增加IDILI易感性[13]。目前，國內(nèi)外對于IDILI遺傳因素的研究重點(diǎn)主要集中在肝臟藥物代謝酶和人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的基因多態(tài)性（表1）。OceteHita等[14]開展的一項(xiàng)關(guān)于兒童發(fā)生特異質(zhì)性肝損傷遺傳因素的多中心前瞻性研究指出，HLAC0401和HLADQB0603基因具有肝臟保護(hù)作用，而攜帶HLADQA0102和HLADR*12基因的兒童易發(fā)生藥物性肝損傷，且發(fā)現(xiàn)IL10基因多態(tài)性與IDILI相關(guān)。Daly等[15]運(yùn)用全基因組關(guān)聯(lián)分析方法研究發(fā)現(xiàn)HLAB*5701等位基因變異可使氟氯西林致特異質(zhì)性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加806倍。Singla等[16]研究發(fā)現(xiàn)CYP2E1雜合子基因型c1/c2可增加抗結(jié)核藥物發(fā)生IDILI的風(fēng)險(xiǎn)。雖然諸多研究表明遺傳多態(tài)性增加了IDILI的風(fēng)險(xiǎn)，但未能解釋使用相同藥物不能導(dǎo)致具有特定基因型的患者發(fā)生IDILI[17]。這說明單個(gè)基因的變異可能僅起到一小部分的作用，IDILI的發(fā)生可能是多個(gè)編碼基因紊亂的結(jié)果。另外，還應(yīng)考慮基因的表達(dá)受環(huán)境等因素的影響。

12年齡大多數(shù)研究認(rèn)為成年患者年齡越大，IDILI的發(fā)病率越高。有調(diào)查結(jié)果顯示隨著年齡的增加，由異煙肼引起肝損傷的可能性越大。當(dāng)患者年齡大于50歲時(shí)，發(fā)病率可達(dá)2083%[29]。MedinaCaliz等[30]對298例藥物性肝損傷患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)IDILI的平均發(fā)病年齡在53歲。Lucena等[31]對1994年到2007年西班牙所有藥物肝損傷患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)病人群主要集中在40～49歲和60～69歲2個(gè)年齡段。由于老年人細(xì)胞色素P450酶活力與表達(dá)發(fā)生改變[32]，腎血流量減少，肝代謝功能發(fā)生退化，并且使用藥物的頻率相對頻繁，因此老年人更易發(fā)生IDILI。

13性別國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)中草藥所致肝損傷患者女性明顯多于男性[33]。Fontana等[34]對660例藥物肝損傷患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)595%的患者為女性。但是也有資料顯示女性未必是IDILI的風(fēng)險(xiǎn)因素，如瑞典開展的關(guān)于他汀類藥物引起的IDILI調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)55%的患者為男性[35]。Shapiro等[36]研究也未發(fā)現(xiàn)女性比男性更易感藥物性肝損傷。分析上述情況的原因可能在于男性與女性機(jī)體免疫力、激素水平及肝腎微粒體藥酶活性不同，導(dǎo)致對不同種類的藥物敏感性各異。

14藥物因素引起IDILI的藥物種類繁多，在我國居于前三的主要是中藥、抗結(jié)核藥物以及抗菌藥物，其中中藥類別以治療骨關(guān)節(jié)病中藥和皮膚病中藥為主[37]。而在美國主要是抗菌藥、中草藥與膳食補(bǔ)充劑、心血管藥物以及中樞神經(jīng)藥物，其中單一藥物位于前三的是阿莫西林克拉維酸、異煙肼和呋喃妥英[38]。冰島的一項(xiàng)調(diào)查顯示引起藥物性肝損傷的藥物中單一處方藥占75%，膳食補(bǔ)充劑占16%，聯(lián)合用藥占9%[39]。

15劑量傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為IDILI的發(fā)生具有非劑量依賴性，絕大部分IDILI在常規(guī)劑量及正常用法下即可產(chǎn)生。然而有研究顯示藥物的劑量也是影響IDILI發(fā)生發(fā)展的重要因素，大多數(shù)因肝毒性而撤出市場或被標(biāo)記“黑框”標(biāo)志的藥物日常劑量均超過100 mg[40]。Lammert等[41]研究口服藥物劑量與IDILI發(fā)病率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)598例患者中日劑量≤10 mg占9%，日劑量在11～49 mg占142%，日劑量≥50 mg占77%。這充分表明大劑量地使用藥物引起的IDILI損傷程度更嚴(yán)重，預(yù)后更差。

16基礎(chǔ)疾病患者的基礎(chǔ)疾病也是影響IDILI的重要危險(xiǎn)因素，一些慢性肝病如乙肝、丙肝被認(rèn)為會(huì)增加發(fā)生IDILI的可能性。Ungo等[42]研究感染丙肝和人類免疫缺陷病毒是否會(huì)增加抗肺結(jié)核治療患者產(chǎn)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)感染丙肝患者與感染人類免疫缺陷病毒的患者發(fā)生藥物性肝損傷的幾率分別是非感染者的5倍和4倍。其他基礎(chǔ)疾病也會(huì)增加IDILI的風(fēng)險(xiǎn)，如高脂血癥患者容易發(fā)生慢性IDILI[43]，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者服用甲氨蝶呤發(fā)生藥物肝毒性的可能性遠(yuǎn)高于牛皮癬患者[44]。也有研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)、濕疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性基礎(chǔ)疾病患者更容易出現(xiàn)何首烏所致肝損傷。

2特異質(zhì)肝損傷發(fā)生機(jī)制

IDILI發(fā)生概率較低，通常無明顯的劑量依賴關(guān)系，與藥物藥理作用無關(guān)，且其動(dòng)物模型難以復(fù)制，故一般認(rèn)為IDILI的發(fā)生機(jī)制與個(gè)體遺傳或特異質(zhì)有關(guān)。目前對于IDILI機(jī)制的探索主要圍繞以下3個(gè)方面：①藥物代謝酶基因多態(tài)性造成相關(guān)代謝酶缺失、活力低下；②個(gè)體免疫應(yīng)答異常；③與炎癥應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。根據(jù)發(fā)生機(jī)制的不同，通常IDILI分為代謝特異質(zhì)肝損傷和免疫特異質(zhì)肝損傷。IDILI發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，具有多因素、多層面性，往往是以上多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果[45]。endprint

21代謝特異質(zhì)肝損傷肝臟是大多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化的場所，同時(shí)也是藥物毒性反應(yīng)的最主要靶器官。藥物在體內(nèi)的代謝過程大致分為兩相：第Ⅰ相反應(yīng)為氧化還原水解過程，主要在肝細(xì)胞微粒體光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上由細(xì)胞色素P450酶催化反應(yīng)，是藥物從機(jī)體清除的主要限速步驟，可引起解毒或增毒效應(yīng)；第Ⅱ相反應(yīng)為結(jié)合過程，增加藥物及代謝產(chǎn)物的水溶性，有利于隨膽汁或尿液排出體外，具有解毒作用，主要是通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、N乙酰轉(zhuǎn)移酶2（NAT2）和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）催化。

現(xiàn)代研究表明，藥物代謝酶基因多態(tài)性與IDILI密切相關(guān)。因正常人某一藥物代謝酶特異性基因的等位基因發(fā)生突變、缺失、插入以及融合突變等引起該基因產(chǎn)物（代謝酶）遺傳多態(tài)性，造成藥物代謝的個(gè)體差異。表現(xiàn)在不同人群中，即強(qiáng)（快）代謝者（extensive metabolizer，EM）、弱（慢）代謝者（poor metabolizer，PM）、介于二者之間的中間代謝者（intermediate metabolizer，IM）以及超快代謝者（ultrarapid metabolizer，UM）。我國漢族及回族人群中細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性存在差異，發(fā)現(xiàn)回族人群CYP2D6中間代謝型（*10/*10）頻率為134%，明顯低于漢族的331%[46]。與藥物代謝酶相關(guān)的IDILI產(chǎn)生機(jī)制主要是部分個(gè)體由于遺傳變異導(dǎo)致特異藥物代謝酶缺失或活力下降，藥物及其代謝物在機(jī)體內(nèi)大量蓄積導(dǎo)致中毒；或藥物本身不具有抗原性，在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化形成的中間代謝物與多種蛋白質(zhì)或DNA結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體，引起免疫性肝損傷。

細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）是生物體內(nèi)主要的Ⅰ相藥物代謝酶，同時(shí)也是IDILI研究的重要靶點(diǎn)。CYP系由一群基因超家族編碼酶蛋白組成。其中CYP2C9，CYP3A4，CYP1A2，CYP2D6，CYP2E1及CYP2C19為主要的6種亞型，約90%的藥物由這6種亞型代謝[47]。目前對于細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性誘導(dǎo)的藥物特異質(zhì)肝損傷發(fā)生機(jī)制研究較為深入。薛翔等[48]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素在P450酶基因敲出小鼠體內(nèi)的清除速率明顯減慢，在肝臟內(nèi)分布含量明顯升高，提示雷公藤肝毒性作用與P450酶系代謝能力降低有關(guān)。還有學(xué)者探索CYP1A2等位基因頻率與何首烏引起的急性肝損傷相關(guān)性[18]，發(fā)現(xiàn)CYP1A2*C變異導(dǎo)致藥物代謝酶活力下降，抑制了何首烏的代謝，從而導(dǎo)致急性肝損傷的發(fā)生。

22免疫特異質(zhì)肝損傷免疫介導(dǎo)的特異質(zhì)肝損傷具有一些典型的臨床特征，如免疫反應(yīng)啟動(dòng)延遲，用藥后常有1～8周潛伏期，并伴有皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多等肝外表現(xiàn)；存在藥物再激發(fā)反應(yīng)；血液中易出現(xiàn)免疫復(fù)合物或針對免疫復(fù)合物的特異性抗體[49]。免疫介導(dǎo)的IDILI發(fā)生機(jī)制常與半抗原假說相關(guān)，該假說認(rèn)為藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，形成具有抗原性的免疫復(fù)合物，在正常情況下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)因自身免疫耐受性而不會(huì)對此產(chǎn)生免疫應(yīng)答，但是對于某些特定的遺傳基因人群而言，這種免疫耐受機(jī)制可能相對缺乏或消失，則被自身免疫系統(tǒng)視為外源性抗原；抑或當(dāng)體內(nèi)發(fā)生急性炎癥刺激、肝細(xì)胞被破壞及死亡時(shí)，免疫復(fù)合物釋放到胞外，由抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cells，APC）如吞噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞吞噬分解成肽段，再經(jīng)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC） 顯示于細(xì)胞表面，被CD4+T細(xì)胞識別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些IL6，IL8，TNFα等細(xì)胞因子介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞，引起Fas蛋白、TNFα和穿孔素介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，最終造成免疫特異質(zhì)肝損傷。Liu等[50]成功制備出了阿莫地喹誘導(dǎo)的特異質(zhì)性肝損傷大鼠模型，免疫組化結(jié)果顯示肝臟中大量庫普弗細(xì)胞激活、凋亡和肝細(xì)胞增殖，血清中炎癥因子IL2，IL5，IL9，IL12，MCP1和TGFβ水平增加，相應(yīng)的血清ALT含量升高，肝臟CD4+T細(xì)胞、IL17分泌細(xì)胞TH17/Treg細(xì)胞數(shù)量增加，表明阿莫地喹引起的IDILI 是通過免疫介導(dǎo)的。另有氟烷類麻醉藥在肝臟藥物代謝酶的作用下，生成的代謝物三氟乙酸與肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的CYP2E1蛋白結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，并且在氟烷誘導(dǎo)的肝炎病人血清中，檢測出可識別抗此免疫復(fù)合物的抗體[51]。但是有研究發(fā)現(xiàn)一些IDILI患者雖然沒有出現(xiàn)藥物蛋白的免疫復(fù)合物，也發(fā)生了自身免疫反應(yīng)。對此，Pithier 等[52]提出的pi理論可以解釋這一現(xiàn)象，該理論認(rèn)為某些藥物能模擬配體的作用，直接與MHC連接形成藥物MHC復(fù)合物，再與T細(xì)胞受體結(jié)合并使T細(xì)胞活化，產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。近年來，危險(xiǎn)因子假說、炎性體激活假說、錯(cuò)誤折疊蛋白反應(yīng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激假說、免疫平衡打破假說等理論的提出補(bǔ)充和完善了免疫介導(dǎo)的特異質(zhì)損傷機(jī)制[53]。

遺傳因素引發(fā)個(gè)體對藥物的特異敏感性同樣也可造成免疫特異質(zhì)肝損傷。越來越多的研究表明免疫介導(dǎo)的特異質(zhì)肝損傷與人類白細(xì)胞抗原（human leukocytes antigen，HLA）基因多態(tài)性相關(guān)[5455]。HLA是MHC的別稱，基因位于人類第六號染色體上，在藥物基因組學(xué)的研究中具有特殊意義。一項(xiàng)包括75例阿莫西林克拉維酸引起IDILI的西班牙患者的研究發(fā)現(xiàn)，HLAA*3002和B*1801基因變異與肝細(xì)胞性IDILI有關(guān)，HLADRB1*1501DQB1* 0602可增加膽汁淤積性IDILI和混合性IDILI的風(fēng)險(xiǎn)[56]。Saag等[57]研究發(fā)現(xiàn)在美國白人和黑人中阿巴卡韋引起的超敏反應(yīng)與HLAB*5701基因高度相關(guān)，可以將HLAB*5701作為敏感性標(biāo)志物。并有研究驗(yàn)證了阿巴卡韋是通過特異性激活HLAB*5701基因攜帶者的CD8+細(xì)胞，使機(jī)體出現(xiàn)超敏反應(yīng)[58]。2012年，Ostrov等[59]解析獲得阿巴卡韋HLAB*5701肽段復(fù)合物的三維空間結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)阿巴卡韋的非共價(jià)結(jié)合改變了B*5701的抗原提呈特性，誘導(dǎo)產(chǎn)生一類新的抗原肽，激發(fā)特異T細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答。從而揭示了阿巴卡韋與B*5701的分子作用機(jī)制，同時(shí)也印證了pi理論。并且有學(xué)者基于上述發(fā)現(xiàn)提出了通過定量系統(tǒng)藥理學(xué)模型或檢測藥物HLA交互作用預(yù)測和探究IDILI的研究思路[6061]。盡管某些藥物誘導(dǎo)的特異質(zhì)肝損傷與HLA基因多態(tài)性密切相關(guān)，但是并非所有該基因型易感患者用藥過后發(fā)生肝損傷。針對這種現(xiàn)象，基于免疫耐受和細(xì)胞適應(yīng)性應(yīng)答的臨床適應(yīng)性假說隨后被提出，該假說認(rèn)為大多數(shù)易感患者連續(xù)用藥后肝損傷得以自發(fā)性修復(fù)只表現(xiàn)出輕度異常，這種自發(fā)性修復(fù)與臨床適應(yīng)性相關(guān)[62]。endprint

23炎癥應(yīng)激與特異質(zhì)肝損傷炎癥應(yīng)激也是特異質(zhì)肝損傷的重要誘因，Roth等[63]最早提出炎癥應(yīng)激狀態(tài)下的個(gè)體更容易出現(xiàn)IDILI，認(rèn)為輕度的炎癥刺激可以增加機(jī)體組織對毒性化合物的敏感性，降低機(jī)體對藥物產(chǎn)生肝毒性的應(yīng)答閾值，即藥物在一個(gè)較低的劑量范圍內(nèi)便可產(chǎn)生毒性。IDILI患者臨床癥狀常伴有中性粒細(xì)胞及其他細(xì)胞炎性浸潤，且炎癥出現(xiàn)的時(shí)程與IDILI的發(fā)生相吻合，這也間接驗(yàn)證了此種假說。

雖然特異質(zhì)肝損傷評價(jià)模型建立存在一定難度，但是目前與炎癥應(yīng)激相關(guān)的IDILI模型的研究較為深入，在篩選特異質(zhì)肝損傷藥物中有一定的應(yīng)用，并建立了一系列的體內(nèi)體外評價(jià)模型。體外模型常采用LPS及TNFα，IL6，IL1α等細(xì)胞因子誘導(dǎo)肝原代細(xì)胞或HepG2細(xì)胞輕度炎癥模型，來研究藥物的潛在特異質(zhì)肝損傷。Lea等[64]在LPS和TNFα共同誘導(dǎo)HepG細(xì)胞炎癥應(yīng)激狀態(tài)下，考察IDILI藥物對肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體外排活力的影響，研究發(fā)現(xiàn)炎癥狀態(tài)下IDILI藥物曲伐沙星、尼美舒利及奈法唑酮可以抑制肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP2的外排作用，泰利霉素和奈法唑酮對肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR1外排活力的抑制作用明顯減弱，從而表明IDILI潛在機(jī)制可能與炎癥狀態(tài)下藥物影響肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體外排活力有關(guān)。

另有學(xué)者基于炎癥應(yīng)激學(xué)說制備輕度炎癥動(dòng)物模型，通過大鼠尾靜脈注射LPS使其處于輕度炎癥應(yīng)激狀態(tài)，然后給予受試藥物，來模擬臨床上藥物特異質(zhì)肝損傷發(fā)生時(shí)的狀況，進(jìn)一步地探究與炎癥相關(guān)IDILI發(fā)生的潛在機(jī)制。Deng等[65]發(fā)現(xiàn)非中毒性劑量的雙氯芬酸在LPS誘導(dǎo)的炎癥動(dòng)物模型上發(fā)生了IDILI，分析發(fā)現(xiàn)主要是通過激活免疫系統(tǒng)所誘導(dǎo)的。Wei等[66]研究LPS與蘇靈大聯(lián)合使用產(chǎn)生IDILI的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)LPS可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在肝臟內(nèi)蓄積，使用蘇靈大之后，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）與纖溶酶原激活劑抑制物1（plasminogen activator inhibitor1，PAI1）激活中性粒細(xì)胞，釋放胰蛋白酶導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，并且PAI1促進(jìn)纖維蛋白沉積進(jìn)一步造成肝損傷。

3中藥特異質(zhì)肝損傷特點(diǎn)及研究現(xiàn)狀

中藥引起的患者特異質(zhì)肝損傷不良反應(yīng)的臨床報(bào)道早已屢見不鮮，但如何去界定中藥特異質(zhì)肝損傷以及探究其潛在的肝損傷成分和發(fā)生機(jī)制仍是一個(gè)全新的課題。雖然符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南的發(fā)布，對于指導(dǎo)臨床合理使用中藥，明確中草藥相關(guān)肝損傷診斷，改善中草藥相關(guān)肝損傷治療效果，具有重要的指導(dǎo)意義。但該指南對中藥所引起的特異質(zhì)肝損傷未進(jìn)行詳細(xì)的闡述，且現(xiàn)有的中藥特異質(zhì)肝損傷相關(guān)大數(shù)據(jù)文獻(xiàn)相對較少，目前對中藥特異質(zhì)肝損傷的研究仍處于初步階段。

與西藥相比，由中藥所引起的IDILI具有以下特點(diǎn)：中藥應(yīng)用于臨床多為復(fù)方制劑，藥味繁多，成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)廣泛，且多與其他化學(xué)藥物聯(lián)用，使得中藥與特異質(zhì)肝損傷關(guān)聯(lián)性較難判斷；中藥作用較為緩和，一般潛伏期較長，部分病例發(fā)病較為隱匿，甚至無明顯臨床癥狀及體征，以致于難以明確診斷；引起中藥特異質(zhì)肝損傷的中藥種類繁多，主要以防治骨關(guān)節(jié)病、皮膚病類藥物及保健品為主（表2）；中藥的種植條件、采收季節(jié)、加工炮制、劑型配伍等因素影響著特異質(zhì)肝損傷的發(fā)生發(fā)展；另外，中藥特異質(zhì)肝損傷研究剛起步，多數(shù)潛在易致IDILI的中藥尚未發(fā)現(xiàn)，特異質(zhì)肝損傷物質(zhì)基礎(chǔ)不清，其發(fā)病機(jī)制研究也處于摸索階段（表3）。

大黃素當(dāng)機(jī)體處于炎癥應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可能會(huì)降低大黃素的毒性閾值，增加特異性個(gè)體對大黃素的敏感性，進(jìn)而導(dǎo)致特異質(zhì)肝損傷的發(fā)生[68]

雷公藤甲素 機(jī)體細(xì)胞色素P450酶缺乏或功能異常，導(dǎo)致雷公藤甲素?zé)o法在肝臟進(jìn)行羥基化反應(yīng)，增加其在體內(nèi)的血藥濃度和肝臟的組織分布，從而出現(xiàn)肝損傷[69]

何首烏當(dāng)機(jī)體處于炎癥時(shí)，何首烏中免疫增強(qiáng)物質(zhì)二苯乙烯苷可能導(dǎo)致肝臟對肝損傷成分大黃素的易感性增強(qiáng)，出現(xiàn)炎癥因子過表達(dá)，從而誘發(fā)炎癥應(yīng)激相關(guān)的特異質(zhì)肝損傷[80]。同時(shí)也有研究表明何首烏特異質(zhì)肝損傷與CYP1A2*C基因變異有關(guān)[18]

雷公藤與肝臟中的庫普弗細(xì)胞的激活及釋放大量的TNFα和NO因子有關(guān)，庫普弗細(xì)胞的激活導(dǎo)致更多炎癥因子的釋放，TNFα則可直接誘導(dǎo)肝臟組織損傷[49]

壯骨關(guān)節(jié)丸壯骨關(guān)節(jié)丸中的某些中藥成分與肝小管部分的蛋白結(jié)合形成抗原，引發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致急性肝炎的發(fā)生[77]

4中醫(yī)體質(zhì)與藥物特異質(zhì)肝損傷病機(jī)

中醫(yī)體質(zhì)是指個(gè)體在生命過程中由先天遺傳和后天獲得所形成的個(gè)體在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)等方面綜合相對穩(wěn)定的特質(zhì)[81]。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》便記載有“蓋有太陰之人，少陰之人，太陽之人，少陽之人，陰陽平和之人。凡五人者，其態(tài)不同，其筋骨氣血各不等”。特定的個(gè)體體質(zhì)在某種病因刺激或受到某種病理過程的影響時(shí)，必然表現(xiàn)出特異性的生理變化和病理反應(yīng)。這也就是說體質(zhì)不同，人體對某些致病因子的易感性，以及對某些疾病的易患性亦不相同。藥物特異質(zhì)肝損傷的發(fā)生與個(gè)體體質(zhì)差異存在密切關(guān)系[8283]，中醫(yī)理論認(rèn)為肝藏血主疏泄，藥隨血入肝，因肝之疏泄解毒。若先天稟賦異常，肝臟虧損，藥邪入侵，易積于肝，蓄積成毒，漸而傷肝，肝失疏泄，肝氣郁抑，脾失健運(yùn)[8485]（圖1）。自身免疫性肝炎也是IDILI發(fā)生的一種常見損傷類型，池曉玲等[86]研究自身免疫性肝炎患者中醫(yī)體質(zhì)類型分布特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)3種體質(zhì)在單純自身免疫性肝炎中最為常見，說明這種疾病與先天稟賦不足，情志不暢，脾胃虛弱，陰津暗耗等因素相關(guān)。周敏等[87]發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物肝損傷患者常見的中醫(yī)體質(zhì)為氣虛質(zhì)和濕熱質(zhì)。因此，探討中藥特異質(zhì)肝損傷患者常見易感中醫(yī)體質(zhì)，這將在一定程度上有助于中藥特異質(zhì)肝損傷的預(yù)防、診斷和治療。首先，根據(jù)中藥特異質(zhì)肝損傷易感中醫(yī)體質(zhì)，可以初步篩選出IDILI易感人群；鑒于IDILI明確診斷困難，中醫(yī)體質(zhì)因素可供參考分析；其次，可以采用有效中藥調(diào)整易感人群的中醫(yī)體質(zhì)，充分發(fā)揮中藥治未病的特點(diǎn)及優(yōu)勢。但，目前對于中醫(yī)體質(zhì)與中藥特異質(zhì)肝損傷之間關(guān)聯(lián)性研究尚且缺乏，故為實(shí)現(xiàn)中藥安全性和個(gè)體化給藥，進(jìn)一步的研究十分迫切。endprint

5總結(jié)與展望

藥物特異質(zhì)肝損傷的發(fā)生是環(huán)境因素、藥物和個(gè)體因素綜合作用的結(jié)果，與遺傳、年齡、性別、藥物、劑量以及基礎(chǔ)疾病等風(fēng)險(xiǎn)因素密切相關(guān)，其中遺傳因素與個(gè)體特異質(zhì)在藥物特異質(zhì)肝損傷中扮演重要的角色。IDILI發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明，大多數(shù)研究圍繞在由代謝異常引起的中毒性肝損傷、免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性損害以及炎癥應(yīng)激相關(guān)性肝損傷（圖2）。與化學(xué)藥物相比，由于中藥成分復(fù)雜，絕大多數(shù)中藥特異質(zhì)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)程度、物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制尚不明確。探究中醫(yī)體質(zhì)與中藥特異質(zhì)肝損傷的內(nèi)在聯(lián)系，將有助于從中醫(yī)藥理論的角度認(rèn)識中藥特異質(zhì)肝損傷，識別易感中醫(yī)體質(zhì)人群，采用有效中藥調(diào)理易感體質(zhì)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥未病先防、因人制宜的特點(diǎn)及思想。中藥特異質(zhì)肝損傷研究還處于起步階段，筆者提出以下幾點(diǎn)建議：首先，應(yīng)開展大規(guī)模中藥特異質(zhì)肝損傷流行病學(xué)研究，通過生藥學(xué)溯源鑒定，中藥質(zhì)量檢測，臨床特征觀察，體內(nèi)代謝物和生物標(biāo)志物分析等策略，形成中藥特異質(zhì)肝損傷的客觀診斷證據(jù)鏈，全面、客觀評估中藥特異質(zhì)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)程度及特征。其次，可以選擇適當(dāng)?shù)奶禺愘|(zhì)肝損傷動(dòng)物模型和細(xì)胞模型進(jìn)行中藥特異質(zhì)肝損傷的體內(nèi)體外研究，應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)”技術(shù)尋找與中藥特異質(zhì)肝損傷直接相關(guān)的生物標(biāo)志物。另外，利用藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)方法研究藥物效應(yīng)個(gè)體差異與基因多態(tài)性關(guān)系，通過初步判斷用藥個(gè)體基因表型，結(jié)合中藥特異質(zhì)肝損傷易感中醫(yī)體質(zhì)，指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥。

隨著人們對固有性肝損傷研究的深入，因傳統(tǒng)的藥物肝損傷而遭撤市的藥物已日漸減少，IDILI則在制藥行業(yè)及科研領(lǐng)域受到越來越多的重視。嘗試對中藥特異質(zhì)肝損傷做出一些探索性研究，將對詮釋中藥肝毒性發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)中藥國際化與現(xiàn)代化具有一定的重要意義。

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[責(zé)任編輯張寧寧]endprint