雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的臨床觀察

鄭華月，鄭春陽（1.南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院兒科，河南南陽 473000；.南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院內(nèi)科，河南南陽 473000）

雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的臨床觀察

鄭華月1＊，鄭春陽2（1.南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院兒科，河南南陽 473000；2.南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院內(nèi)科，河南南陽 473000）

目的：探究雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的臨床療效及安全性。方法：選取2012年5月－2015年8月我院兒科收治的巨細(xì)胞病毒性肝炎患兒120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各60例。兩組患兒均給予常規(guī)治療，包括保肝、補(bǔ)充維生素C和維生素K等，并給予復(fù)方甘草酸苷注射液20 mL，ivgtt，qd。對(duì)照組患兒在上述治療的基礎(chǔ)上給予更昔洛韋葡萄糖注射液（誘導(dǎo)期5 mg/kg，q12 h，每次滴注時(shí)間＞1 h，持續(xù)7 d；維持期5 mg/kg，q24 h，持續(xù)7 d）；觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服雙環(huán)醇片0.5 mg/kg，bid。觀察兩組患兒臨床療效及治療前后肝酶、黃疸水平，并比較CMV轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患兒臨床總有效率為93.3%，顯著高于對(duì)照組的80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患兒肝酶和黃疸水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒肝酶和黃疸水平均顯著降低，且觀察組水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患兒CMV總轉(zhuǎn)陰率為85.0%，顯著高于對(duì)照組的73.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎療效顯著，能有效降低患兒血清肝酶水平、消除黃疸、保護(hù)肝功能、促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)陰，且安全性較高。

雙環(huán)醇；更昔洛韋；巨細(xì)胞病毒性肝炎；嬰兒；黃疸；肝酶

嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎是嬰兒經(jīng)胎盤、產(chǎn)道或母乳感染巨細(xì)胞病毒（CMV）引起的以肝脾腫大、黃疸、肝功能損傷為主要臨床表現(xiàn)的疾病，尚缺乏統(tǒng)一的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)[1]。更昔洛韋作為治療CMV感染的一線藥物，其有效性和安全性已有較多研究證實(shí)[2]。然而，更昔洛韋應(yīng)用過程存在較多不良反應(yīng)，且部分患兒經(jīng)該藥治療仍遷延不愈。雙環(huán)醇是我國自主研制的以五味子為基礎(chǔ)的新型抗肝炎藥物，可有效抑制肝炎病毒復(fù)制、減輕肝損傷、保護(hù)肝細(xì)胞膜與線粒體、延緩肝纖維化[3]。本研究通過探討雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的療效和安全性，旨在為該疾病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合巨細(xì)胞病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）年齡30 d～1歲；（3）無手術(shù)史、輸血史、靜脈營養(yǎng)史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性膽管畸形、藥物性或中毒性肝損傷者；（2）甲、乙、丙型肝炎者；（3）先天性心臟病、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者；（4）存在更昔洛韋或雙環(huán)醇應(yīng)用禁忌證者；（5）半乳糖血癥等先天性遺傳代謝疾病者；（6）不能按療程服用藥物或資料不全影響效果判定者。

1.2 研究對(duì)象

選取2012年5月－2015年8月在我院兒科治療的巨細(xì)胞病毒性肝炎患兒120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各60例。兩組患兒年齡、性別、體質(zhì)量、病程、肝腫大程度和合并癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of children between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患兒均進(jìn)行口服葡醛內(nèi)酯片、靜脈滴注維生素C和維生素K、適度補(bǔ)充脂溶性維生素等常規(guī)治療，并給予復(fù)方甘草酸苷注射液（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20065475，規(guī)格：20 mL）20 mL，ivgtt，qd。對(duì)照組患兒在上述治療基礎(chǔ)上給予更昔洛韋葡萄糖注射液（武漢久安藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20052629，規(guī)格：500 mL∶更昔洛韋0.25 g與葡萄糖25 g），誘導(dǎo)期給予5 mg/kg，q12 h，每次滴注時(shí)間＞1 h，持續(xù)7 d；維持期給予5 mg/kg，q24 h，持續(xù)7 d。觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040467，規(guī)格：25 mg）0.5 mg/kg，bid。兩組患兒療程均為2周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患兒臨床療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5-6]——痊愈：肝功能正常，肝脾腫大消失，實(shí)驗(yàn)室檢查膽紅素水平恢復(fù)正常；顯效：肝酶水平下降超過80%以上，肝脾腫大明顯改善，總膽紅素（TBIL）與直接膽紅素（DBIL）水平均下降≥60%；有效：肝酶水平下降60%～80%，肝脾腫大輕微改善，TBIL、DBIL水平均下降40%～＜60%；無效：肝酶水平下降不足60%，肝脾腫大無改善或惡化，TBIL、DBIL水平均下降＜40%?？傆行В饺?顯效+有效。（2）比較兩組患兒治療前后血清肝酶[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）]和黃疸[TBIL、DBIL、膽汁酸（TBA）]水平。（3）比較兩組患兒CMV-免疫球蛋白M（IgM）與CMV-DNA轉(zhuǎn)陰率?？傓D(zhuǎn)陰率＝（CMV-IgM轉(zhuǎn)陰例數(shù)+CMV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)）/兩者總例數(shù)×100%。（4）記錄兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒臨床總有效率為93.3%，顯著高于對(duì)照組的80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患兒治療前后肝酶水平比較

治療前，兩組患兒血清AST、ALP、GGT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清AST、ALP、GGT水平均明顯降低，且觀察組水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患兒治療前后肝酶水平比較（±s，U/L）Tab 3 Comparison of liver enzyme levels between 2 groups before and after treatment（±s，U/L）

表3 兩組患兒治療前后肝酶水平比較（±s，U/L）Tab 3 Comparison of liver enzyme levels between 2 groups before and after treatment（±s，U/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后80.3±31.2＊150.5±49.6＊9.28＜0.001組別觀察組對(duì)照組n 60 60 tP AST治療前158.7±56.3 153.9±63.7 0.44 0.66治療后43.5±13.8＊72.2±17.6＊9.94＜0.001 ALP治療前406.2±72.5 411.8±70.2 0.43 0.67治療后83.7±21.5＊133.4±35.6＊9.26＜0.001 GGT治療前258.6±96.4 260.5±87.9 0.14 0.89

2.3 兩組患兒治療前后黃疸水平比較

治療前，兩組患兒血清TBIL、DBIL、TBA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清TBIL、DBIL、TBA水平明顯降低，且觀察組水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患兒治療前后黃疸水平比較（±s）Tab 4 Comparison of jaundice levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患兒治療前后黃疸水平比較（±s）Tab 4 Comparison of jaundice levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后40.3±19.5＊75.7±22.3＊9.26＜0.001組別觀察組對(duì)照組n 60 60 tP TBIL，μmol/L治療前160.7±66.2 158.3±53.5 0.22 0.83治療后25.5±13.6＊68.9±22.3＊12.87＜0.001 DBIL，μmol/L治療前96.5±52.6 99.3±50.9 0.30 0.77治療后13.9±8.5＊50.5±14.7＊16.70＜0.001 TBA，U/L治療前168.3±56.2 170.7±61.9 0.22 0.82

2.4 兩組患兒CMV總轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組患兒CMV總轉(zhuǎn)陰率為85.0%，顯著高于對(duì)照組的73.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患兒CMV總轉(zhuǎn)陰率比較Tab 5 Comparison of total negative rate of CMV between 2 groups

2.5 不良反應(yīng)

治療過程中，患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘等消化道反應(yīng)或皮疹、頭暈時(shí)，給予對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常；患兒出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板下降、血肌酐及轉(zhuǎn)氨酶一過性升高時(shí)，給予停藥處理后均自行恢復(fù)正常。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6。

3 討論

我國CMV感染較為普遍，育齡期婦女CMV-IgM陽性率高達(dá)96%，是嬰幼兒感染的主要原因[1]。成人免疫系統(tǒng)成熟，感染CMV后多可自行清除且無明顯的臨床癥狀。嬰幼兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，無法自行完全清除病毒，感染后常產(chǎn)生肝脾腫大、黃疸、肝功能損傷等臨床表現(xiàn)，遠(yuǎn)期可導(dǎo)致神經(jīng)性耳聾、心臟畸形、智力障礙等后遺癥[7]。

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 6 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups

更昔洛韋作為一種2′-脫氧鳥嘌呤核苷類似物，已逐漸成為嬰幼兒CMV感染的首選藥物。其可被病毒編碼的蛋白激酶和細(xì)胞激酶磷酸化成為三磷酸鹽，在感染細(xì)胞中的濃度為非感染細(xì)胞中的10倍，可競爭性地抑制病毒DNA聚合酶，或直接整合入宿主細(xì)胞/病毒DNA從而終止病毒DNA的延長[8-9]。近年來的研究顯示，更昔洛韋在用藥期間及用藥后易產(chǎn)生較多不良反應(yīng)。如孫佃軍[10]的研究發(fā)現(xiàn)更昔洛韋治療CMV感染的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，白細(xì)胞降低和血小板下降的發(fā)生率分別為17.75%、4.33%，ALT升高發(fā)生率為8.30%，骨髓抑制發(fā)生率為22.08%，肝功能損傷發(fā)生率為8.30%，其影響因素不明。孫文英等[11]認(rèn)為，更昔洛韋治療CMV感染是有效的，但由于其具有神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，故應(yīng)謹(jǐn)慎用于治療癥狀性CMV感染患兒。此外，更昔洛韋在改善膽汁排泄異常、保肝、降酶、抑制肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫功能方面的作用均較弱。

雙環(huán)醇是我國第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗肝炎藥物，已有多項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)其可清除動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)氧自由基，減輕肝炎性損傷，保護(hù)肝細(xì)胞膜及線粒體，延緩肝纖維化進(jìn)程，促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，加快細(xì)胞空泡變性、壞死肝細(xì)胞再生[12]。臨床研究證實(shí)，雙環(huán)醇可有效減輕肝炎癥反應(yīng)及肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，促進(jìn)膠原分解，抑制膠原的合成和分泌，進(jìn)而抑制肝纖維化的形成和發(fā)展。雙環(huán)醇可清除機(jī)體氧自由基，維持生物膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時(shí)可顯著抑制各種生物因素和化學(xué)因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞核DNA裂解及細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞的功能。此外，雙環(huán)醇可顯著抑制肝炎病毒的復(fù)制，減輕其對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床有效率及CMV總轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，而治療后血清AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、TBA水平均明顯低于對(duì)照組，這主要由于雙環(huán)醇與更昔洛韋可從不同作用機(jī)制減輕肝損傷、降低肝酶水平和黃疸水平、保護(hù)肝并發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，兩藥存在協(xié)同作用，聯(lián)合使用的臨床效應(yīng)明顯優(yōu)于單一用藥。同時(shí)，本研究結(jié)果提示觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這充分說明雙環(huán)醇和更昔洛韋聯(lián)合使用并未增加藥物的副作用，安全性較高。

綜上所述，雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎療效顯著，能有效降低患兒血清肝酶水平、消除黃疸、保護(hù)肝功能、促進(jìn)CMV病毒轉(zhuǎn)陰，同時(shí)并未增加藥物的副作用。然而，本研究納入患兒數(shù)量仍較少，且并未對(duì)患兒長期隨訪，兩藥聯(lián)合使用的長期不良反應(yīng)也未觀察，這些均影響了本研究的證據(jù)等級(jí)，故結(jié)論仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Bicyclol Combined with Ganciclovir in the Treatment of Infantile Cytomegaloirus Hepatitis

ZHENG Huayue1，ZHENG Chunyang2（1.Dept.of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Henan Nanyang 473000，China；2.Dept.of Medicine，the Second Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Henan Nanyang 473000，China）

OBJECTIVE：To explore the effectiveness and safety of bicyclol combined with ganciclovir in the treatment of infantile cytomegaloirus hepatitis.METHODS：One hundred and twenty children with cytomegaloirus hepatitis in department of pediatrics of our hospital during May 2012-Aug.2015 were selected and divided into observation group and control group according to random number table，with 60 cases in each group.Both groups

conventional treatment such as protecting liver，vitamin C，vitamin K and Compound glycyrrhizin injection 20 mL，ivgtt，qd.Control group additionally received Ganciclovir injection（induction period：5 mg/kg，q12 h，dripping time＞1 h，for 7 d；maintenance period：5 mg/kg，q24 h，for 7 d）；observation group was additionally given Bicyclol tablet 0.5 mg/kg，bid，on the basis of control group.Clinical efficacies of 2 groups were observed as well as liver enzyme level，jaundice level before and after treatment.The rate of negative CMV and the occurrence of ADR were compared.RESULTS：Clinical total response rate of observation group was 93.3%，which was significantly higher than 80.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in liver enzyme level and jaundice level between 2 groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，liver enzyme level and jaundice level of 2 groups were decreased significantly，and observation group was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The rate of total negative CMV in observa-tion group was 85.0%，which was significantly higher than 73.3%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Bicyclol combined with ganciclovir shows significant therapeutic efficacy for infantile cytomegaloirus hepatitis，and can effectively reduce the levels of liver enzymes，eliminate jaundice，protect liver function，promote virus clearance with good safety.

Bicyclol；Ganciclovir；Cytomegaloirus hepatitis；Infantile；Jaundice；Liver enzyme

R725.7

A

1001-0408（2017）23-3265-04

2016-04-23

2016-09-09）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：小兒呼吸與急救。電話：0377-63526359。E-mail：253184104@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.27