戊二酸血癥Ⅰ型1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭啟華

[摘要]為探討戊二酸血癥Ⅰ型的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療，本文回顧性分析1例臨床診斷為GA1患兒的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析。該例患兒以精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、錐體外系癥狀、頭大畸形為突出表現(xiàn)。采用串聯(lián)質(zhì)譜法查血氨基酸檢測(cè)結(jié)果提示戊二酸肉堿顯著增高，伴游離肉堿減低，提示GA1；采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法查尿有機(jī)酸檢測(cè)結(jié)果提示戊二酸顯著增高。治療上予補(bǔ)充維生素B2、左旋肉堿、巴氯芬緩解肌張力、限制蛋白飲食（限制賴氨酸、色氨酸攝入）等治療后，癥狀明顯緩解。某些臨床表現(xiàn)，如精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、錐體外系癥狀、頭大畸形等，對(duì)GA1的早期發(fā)現(xiàn)與診斷有指導(dǎo)價(jià)值。應(yīng)用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析和串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)進(jìn)行遺傳代謝性疾病的篩查，有助于遺傳代謝性疾病的早期明確診斷。急性期的治療以對(duì)癥支持及促進(jìn)毒性代謝產(chǎn)物的排出為主，慢性期的治療主要是限制蛋白飲食。

[關(guān)鍵詞]戊二酸血癥Ⅰ型；肝酶、肌酶升高；氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析

[中圖分類號(hào)] R725.96 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）08（c）-0141-03

[Abstract]To investigate the clinical features，laboratory examination and treatment of glutaric academia typeⅠ，the clinical data of 1 clinically-diagnosed GA1 child were analyzed retrospectively and in combination of literatures in this paper.The child was characterized by psychomotor retardation，extrapyramidal symptoms and head deformity.The test results of blood amino acid was detected by tandem mass spectrometry showed glutaric acid carnitine significantly increased and was accompanied with decreased free carnitine，suggested the existence of GA1；the test results of urinary organic acid was detected by gas chromatography-mass spectrometry showed glutaric acid significantly increased.The child was treated with supplement of Vitamin B2，L-carnitine，Baclofen for muscle tension relief and limitation of protein diet （limited intake of lysine and tryptophan）.The symptoms were relieved after treatment.Some clinical manifestations，such as psychomotor retardation，extrapyramidal symptoms and head deformities，may be of guiding effectiveness for the early detection and early diagnosis of GA1.Application of gas chromatography-mass spectrometry and tandem mass spectrometry for screening of genetic metabolic diseases is helpful for the early diagnosis of inherited metabolic diseases.The treatment at the acute stage is mainly focused on symptomatic support and promotion of the excretion of toxic metabolites.The treatment at the chronic stage is mainly focused on the restricted protein diet.

[Key words]Glutaric acidemia typeⅠ；Elevated liver enzyme and muscle enzyme；Gas chromatography-mass spectrometry analysis

戊二酸血癥Ⅰ型（glutaric academia typeⅠ，GA1）于1975年由Goodman等首次報(bào)道[1]，是一種少見的常染色體隱性遺傳的先天代謝異常性疾病，其男女患病率無差別，在高加索白種人中患病率為1/40 000，瑞典則為1/30 000[2]，在中國人中的患病率尚不清楚?，F(xiàn)報(bào)道1例GA1患兒的診療經(jīng)過，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床特征，探討其治療方法，以提高對(duì)該病的診斷與認(rèn)識(shí)。

1一般資料

患兒，女，7個(gè)月，漢族。2017年2月5日從當(dāng)?shù)蒯t(yī)院轉(zhuǎn)診我院。G2P2，足月剖宮娩出，無窒息史，母孕期健康。有1姐，健康。父母體健，非近親結(jié)婚，籍貫福建省福州市，家族中無遺傳代謝病史。出生后一般情況好；2個(gè)月會(huì)注視、追視、有逗笑反應(yīng)；3個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)小兒會(huì)嘗試夠物，但仍然不會(huì)豎頭，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢，未發(fā)現(xiàn)其他異常；4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患兒發(fā)育逐漸落后于同齡兒；6個(gè)月時(shí)豎頭仍不穩(wěn)，追視差，不會(huì)翻身、獨(dú)坐，伴頭圍增大較快（具體數(shù)值不詳），但握物可，能逗笑，逗笑不出聲，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮缺鈣，予補(bǔ)充鈣劑及維生素D等治療后，無明顯改善。25 d前患兒出現(xiàn)嗜睡，伴喂養(yǎng)困難，進(jìn)奶量由150 ml/2 h下降至100 ml/2 h，哭鬧不安，遂于20 d前再次就診，行頭顱MRI示：①雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室前后角旁異常信號(hào)，提示缺血缺氧性腦病改變。②雙側(cè)額、顳、頂部顱骨內(nèi)板下間隙增寬，雙側(cè)額頂葉腦溝略增寬。遂轉(zhuǎn)診我院，門診考慮精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，行兒心量表DQ=41，嬰兒-初中生社會(huì)生活能力量表SAQ=9，視頻腦電圖：睡眠期背景以4～5 Hz慢波活動(dòng)為主，可見睡眠紡錘波，未見明顯癲癇樣波形。體檢：頭圍46 cm，身長(zhǎng)70 cm，體重7.5 kg，前囟平軟，大小約1.5×1.5 cm，后囟已閉。頸軟，雙肺呼吸音粗，可聞及少許粗濕性啰音。心腹無異常?？摁[時(shí)肌張力增加，雙下肢呈蛙狀體位。安靜時(shí)四肢肌張力稍減低，四肢腱反射對(duì)稱減弱，足背屈角110°，雙側(cè)巴氏征陽性。查血常規(guī)：WBC 12.00×109/L，中性粒細(xì)胞35.4%，CRP 3.14 mg/L，血生化：CK-MB 96.1 U/L，CK 565 U/L，ALT 129 U/L，AST 134 U/L，電解質(zhì)及腎功能正常。血乳酸、凝血四項(xiàng)均正常。入院診斷：①肝酶、肌酶升高，原因待查：a.感染性疾??？；b.遺傳代謝性疾?。?。②腦性癱瘓。③精神發(fā)育遲滯。④急性支氣管炎。endprint

2治療方法

入院后予頭孢美唑抗感染、多烯磷脂酰膽堿保肝、申捷營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，因患兒年幼，起病隱匿，合并精神發(fā)育遲滯，故肝酶、肌酶升高原因考慮遺傳代謝性疾病所致可能，采用串聯(lián)質(zhì)譜法查血氨基酸檢測(cè)結(jié)果提示戊二酸肉堿顯著增高，伴游離肉堿減低，提示GA1；采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法查尿有機(jī)酸檢測(cè)結(jié)果提示戊二酸顯著增高。確診為GA1。診斷明確后予補(bǔ)充維生素B2（100 mg，1次/d），左旋肉堿（750 mg，1次/d），巴氯芬緩解肌張力，限制蛋白飲食（限制賴氨酸、色氨酸攝入）治療。經(jīng)上述治療，癥狀明顯緩解，復(fù)查生化提示肝酶、肌酶降至正常。

3討論

GA1是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)缺乏戊二酰輔酶A脫氫酶（Glutaryl-coenzyme A dehydrogenase）而引發(fā)的一種遺傳代謝疾病，GA1患者體內(nèi)的賴氨酸以及色氨酸的降解存在一定的障礙，導(dǎo)致患者體內(nèi)蓄積了大量的戊二酸及3-羥基戊二酸，對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一定的損害。GA1患者還容易發(fā)生代謝性的酸中毒，以及出現(xiàn)高氨血癥等疾病。國外有關(guān)GA1的研究報(bào)道相對(duì)比較多，而國內(nèi)僅有少量GA1患者的臨床報(bào)告。目前，對(duì)于GA1的相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，對(duì)其臨床診斷以及臨床治療的方法已經(jīng)逐漸明確。早期的臨床診斷以及臨床治療對(duì)于改善GA1患兒的預(yù)后具有十分重要的作用。使用干燥濾紙的血脂酰肉堿譜進(jìn)行分析，部分國家以及地區(qū)逐步開展對(duì)新生兒GA1的篩查以及高危的篩查，使GA1的早期疾病診斷率明顯提升。

GA1的發(fā)病機(jī)制為異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏所致，異戊酰輔酶A脫氫酶的基因定位于染色體15q14-q15。部分可由非遺傳因素所致?；颊叱衫w維細(xì)胞線粒體中異戊酰輔酶A脫氫酶活性約為正常的0%～13%，殘余酶活性與臨床嚴(yán)重程度無關(guān)。異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏導(dǎo)致異戊酰輔酶A及其代謝產(chǎn)物積聚[3-4]。由于異戊酰輔酶A及其代謝產(chǎn)物大量堆積，引起神經(jīng)系統(tǒng)損害及出現(xiàn)特殊的“汗腳”味[5]。本例患兒早期就有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、頭圍增大，后期出現(xiàn)錐體外系癥狀等神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)。提示某些臨床表現(xiàn)，如精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、頭大畸形等，對(duì)GA的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷有指導(dǎo)價(jià)值。

GA1有兩種不同的臨床類型，約半數(shù)患者表現(xiàn)為急性嚴(yán)重的新生兒期疾病，而另一半病例表現(xiàn)為慢性間歇性發(fā)作。本例患兒起病隱匿，以肝酶、肌酶升高就診，以精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、頭圍增大、繼發(fā)錐體外系癥狀為突出表現(xiàn)，而其他臨床癥狀不甚典型，屬于慢性間歇性發(fā)作類型。本例患兒頭顱MRI提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，易被誤診為新生兒期缺氧缺血性腦病等圍生期腦損傷的后遺癥等，但仔細(xì)詢問病史，無出生窒息、腦損傷病史，神經(jīng)系統(tǒng)受累征象在出生后進(jìn)行性加重，可以鑒別。

GA1的治療分為兩個(gè)階段。急性期治療主要包括：①對(duì)癥治療，禁止外源性蛋白質(zhì)的攝入；②糾正脫水、代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂；③促進(jìn)毒性代謝產(chǎn)物的排出[6]。慢性期治療：主要為限制蛋白飲食，給予低蛋白高熱量飲食，同時(shí)應(yīng)根據(jù)年齡調(diào)整氨基酸攝入量，選用不含亮氨酸的醫(yī)用蛋白飲品，可減少急性發(fā)作次數(shù)，基本保證患者的生長(zhǎng)發(fā)育。本例患兒診斷明確后予補(bǔ)充維生素B2（100 mg，1次/d）、左旋肉堿（750 mg，1次/d）、巴氯芬緩解肌張力、限制蛋白飲食（限制賴氨酸、色氨酸攝入）等治療后，癥狀明顯緩解，復(fù)查生化提示肝酶、肌酶降至正常。飲食控制，限制賴氨酸、色氨酸攝入是治療GA1的主要方法，但在普通奶粉及嬰兒輔食中，均含有大量的賴氨酸、色氨酸，歐美國家已有GA1專用配方奶粉，如Glutarex-1、GA1 ANAMIX等，目前中國內(nèi)地、大陸暫無銷售，香港、臺(tái)灣等地區(qū)均有銷售。需要注意的是，Glutarex-1等GA1專用配方奶，均為不含賴氨酸、色氨酸的配方奶，使用時(shí)需再額外補(bǔ)充精確量的蛋白質(zhì)，以符合賴氨酸、色氨酸的生理需要量，防止過度蛋白質(zhì)限制導(dǎo)致色氨酸缺乏。該患兒飲食控制治療，即為食用GA1 ANAMIX專用配方奶。早期單用專用配方奶后，患兒進(jìn)食量減少、腹脹，易激惹、肌張力高等癥狀無緩解，故改予以專用配方奶與普通配方奶混合喂養(yǎng)，并逐步過渡到以專用配方奶為主，輔以增加水分的補(bǔ)充，患兒進(jìn)食量增加，無腹脹，易激惹、肌張力高等癥狀較前好轉(zhuǎn)。提示專用配方奶的添加需要一個(gè)逐漸加量的過程，注意觀察患兒的耐受程度[7-8]。

近年來，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析（GC-MS）和串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)，已廣泛用于遺傳代謝病篩查，歐美國家已經(jīng)將串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)用于新生兒遺傳代謝病的篩查。本例患兒通過進(jìn)行此檢查得以明確診斷。樊彩芳等[9-10]對(duì)2566例遺傳性代謝病高危兒童的干血濾紙片進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜分析，結(jié)合尿氣相色譜質(zhì)譜有機(jī)酸分析，共確診有機(jī)酸血癥82例。目前我國大部分地區(qū)尚未開展新生兒35種代謝病的篩查，再加上臨床醫(yī)師對(duì)這類疾病認(rèn)識(shí)不夠，易造成部分患兒誤診，延誤治療，最終造成神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損害[11-15]。

綜上所述，臨床工作中，對(duì)于新生兒或者小嬰兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，伴大頭畸形，肝酶、肌酶升高等多種癥狀，病因不明者，需注意遺傳代謝性疾病可能，應(yīng)盡早行GC-MS及串聯(lián)質(zhì)譜分析等相關(guān)檢查，從而使患者能夠早期明確診斷、早期治療。

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（收稿日期：2017-05-04 本文編輯：孟慶卿）endprint