熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者相關(guān)指標的影響

曹杰，蔡艾杞，田立碧，王佳（重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶401331）

熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者相關(guān)指標的影響

曹杰＊，蔡艾杞，田立碧，王佳#（重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶401331）

目的：探討熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者相關(guān)指標的影響。方法：回顧性分析90例ICP患者資料，按用藥的不同分為對照組（45例）和觀察組（45例）。對照組患者給予熊去氧膽酸片300mg，口服，每日3次+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g，加入5%葡萄糖注射液250m L中，靜脈滴注，每日1次。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予多烯磷脂酰膽堿注射液15m L，加入5%葡萄糖注射液250m L中，靜脈滴注，每日1次。兩組療程均為2周。觀察兩組患者治療前后瘙癢評分、血清膽汁酸（TBA）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，妊娠結(jié)局及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者瘙癢評分和TBA、ALT、AST水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者瘙癢評分和TBA、ALT、AST水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫和羊水糞染發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發(fā)生。結(jié)論：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿可有效改善ICP患者的瘙癢癥狀、肝功能及妊娠結(jié)局，且安全性較好。

妊娠期；肝內(nèi)膽汁淤積；多烯磷脂酰膽堿；熊去氧膽酸；腺苷蛋氨酸

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種主要發(fā)生于妊娠中晚期的特有肝臟疾病，臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢，同時伴不明原因的血清膽汁酸（TBA）水平升高和肝酶水平異常[1]。瘙癢通?？稍诜置浜笱杆傧В琓BA、肝酶水平亦可在分娩后幾周內(nèi)恢復正常[2]。遺傳、雌激素和環(huán)境因素在ICP的發(fā)病機制中具有相互作用[3]。ICP患者的預后通常良好，但胎兒發(fā)生異常的風險較高，可致圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率增加（如早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水糞染，甚至發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡）[4-5]。在本研究中筆者分析了熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對ICP患者相關(guān)指標的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2012年12月－2015年12月我院收治的90例ICP患者資料，根據(jù)用藥的不同分為對照組（45例）和觀察組（45例）。對照組年齡20～40歲，平均（26.61±3.42）歲；孕次1～3次，平均（1.24±0.10）次；孕周30～37周，平均（33.28±3.36）周；體質(zhì)量指數(shù)22.00～24.21 kg/m2，平均（23.21±0.23）kg/m2。觀察組年齡20～40歲，平均（25.32±2.91）歲；孕次1～3次，平均（1.30± 0.16）次；孕周30～37周，平均（32.45±3.11）周；體質(zhì)量指數(shù)22.81～24.63 kg/m2，平均（23.37±0.28）kg/m2。兩組患者年齡、孕次等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；（2）空腹TBA升高；（3）TBA水平正常者，但有其他原因無法解釋的肝功能異常；（4）皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后可恢復正常；（5）孕周＜37周。排除標準：（1）入院時胎動頻繁、減少或消失，羊水過少等異常情況；（2）孕周≥37周，隨時可能終止妊娠；（3）其他原因?qū)е赂闻K疾病或其他臟器疾?。唬?）其他原因?qū)е碌钠つw瘙癢；（5）其他妊娠并發(fā)癥（如妊娠期高血壓等）和全身性疾?。ㄈ缣悄虿　⒏哐獕?、感染等）。

1.3 治療方法

對照組患者給予熊去氧膽酸片（上海中西三維藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg/片，批準文號：國藥準字H31021950）300mg，口服，每日3次+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（意大利Abbott S.R.L，規(guī)格：0.5 g，注冊證號：H20140261）1 g，加入5%葡萄糖注射液250m L中，靜脈滴注，每日1次。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，規(guī)格：5m L∶232.5mg，批準文號：國藥準字H20057684）15m L，加入5%葡萄糖注射液250m L中，靜脈滴注，每日1次。兩組療程均為2周。所有患者入院后常規(guī)給予地塞米松磷酸鈉注射液（西南藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1m L∶5mg，批準文號：國藥準字H50021463）6mg，肌內(nèi)注射，連用2 d；為預防產(chǎn)前及產(chǎn)時出血，在估計妊娠終止前3 d預防性使用維生素K1（天津藥業(yè)新鄭集團，規(guī)格：1m L∶10mg，批準文號：國藥準字H41021051）10 mg，肌內(nèi)注射，連用3 d。所有ICP患者自數(shù)胎動，均常規(guī)每日行無應激試驗（NST），每周行產(chǎn)科B超檢查，治療過程中若出現(xiàn)胎兒窘迫、羊水過少等異常情況則隨時終止妊娠。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療前后瘙癢評分采用Ribalta[6]標準評分——0分：無瘙癢；1分：偶有瘙癢；2分：間斷瘙癢，無癥狀波動；3分：間斷瘙癢，有癥狀波動；4分：持續(xù)性瘙癢，日夜無變化。

1.4.2 治療前后TBA、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平采用循環(huán)酶法檢測TBA水平；采用速率法檢測ALT、AST水平，試劑盒均由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供。

1.4.3 妊娠結(jié)局妊娠結(jié)局包括剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫和羊水糞染等。

1.4.4 不良反應觀察兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后瘙癢評分比較

治療前，兩組患者瘙癢評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者瘙癢評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后瘙癢評分比較（±s，分）Tab 1 Com parison of itching score between 2 groups beforeand after treatment（±s，score）

表1 兩組患者治療前后瘙癢評分比較（±s，分）Tab 1 Com parison of itching score between 2 groups beforeand after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后1.19±0.21＊#2.61±0.39＊n 45 45治療前3.56±0.52 3.41±0.48

2.2 兩組患者治療前后TBA、ALT、AST水平比較

治療前，兩組患者TBA、ALT、AST水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TBA、ALT、AST水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療后妊娠結(jié)局比較

表2 兩組患者治療前后TBA、ALT、AST水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the levelsof TBA，ALT and AST between 2 groupsbeforeand after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后TBA、ALT、AST水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the levelsof TBA，ALT and AST between 2 groupsbeforeand after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

組別觀察組對照組TBA，μmol/L ALT，U/L n AST，U/L治療后29.89±2.19＊#33.16±2.41＊45 45治療前46.59±0.81 45.63±0.76治療后12.38±0.25＊#20.51±0.62＊治療前83.19±4.48 86.54±4.67治療后30.16±2.15＊#46.72±2.77＊治療前78.16±3.11 82.55±3.42

治療后，觀察組患者剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫和羊水糞染發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療后妊娠結(jié)局比較[例（%）]Tab 3 Com parison of p regnancy outcom es between 2 groupsafter treatment[case（%）]

2.4 不良反應

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

ICP是妊娠期婦女最常見的肝臟疾病，在我國發(fā)病率為2.3%～6.0%[7]。有研究顯示，高TBA水平可損傷心肌細胞功能，引起心律失常，若這些潛在的致命性心律失常發(fā)生于胎兒，則可增加胎兒死亡率[8]；其次，TBA對胎盤絨毛膜靜脈的縮血管作用，可增加胎兒窘迫、新生兒窒息和胎死宮內(nèi)的發(fā)生風險[9]。有研究認為，TBA可增加妊娠期婦女子宮肌層催產(chǎn)素受體的敏感性和表達[10]，這可能為ICP婦女妊娠期間發(fā)生早產(chǎn)的機制。

ICP治療的目的是緩解皮膚瘙癢癥狀，降低血清TBA水平，改善肝功能，延長孕周，改善妊娠結(jié)局。熊去氧膽酸是目前治療ICP最有效的一線藥物[11]，其作用機制為保護膽管不受疏水性TBA產(chǎn)生細胞毒性的損害，抑制TBA吸收，同時促進TBA轉(zhuǎn)運與排泄，從而降低血液內(nèi)TBA濃度水平[1]。研究表明，妊娠期婦女妊娠晚期可安全使用熊去氧膽酸，熊去氧膽酸對ICP婦女或胎兒均無明顯不良影響，安全性較好[12]。腺苷蛋氨酸為治療ICP臨床二線用藥，其可參與磷脂酰膽堿的合成，不僅影響肝細胞組成和膜流動性，同時還可增加激素代謝產(chǎn)物的膽汁排泄。多烯磷脂酰膽堿可改善ICP婦女受損肝細胞膜并恢復其功能，減少自由基生成，抑制脂質(zhì)過氧化，增加谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶等酶的活性，促進肝臟排毒[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者瘙癢評分、TBA、ALT、AST水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。觀察組婦女剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫和羊水糞染發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發(fā)生。

綜上所述，熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿可有效改善ICP患者的瘙癢癥狀、肝功能及妊娠結(jié)局，且安全性較好。由于本研究納入的樣本量較小，觀察時間較短，且未對ICP患者進行分級管理，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1]Gabzdyl EM，Schlaeger JM.Intrahepatic cholestasis of pr-egnancy：a critical clinical review[J].JPerinatNeonatalNurs，2015，29（1）：41-50.

[2]Diken Z，Usta IM，Nassar AH.A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Am J Perinatol，2013，31（1）：1-8.

[3]Than NN，Neuberger J.Liver abnormalities in pregnancy [J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2013，27（4）：565-575.

[4]Wikstr?m Shemer E，MarschallHU，Ludvigsson JF，etal. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetaloutcomes：a 12-year populationbased cohortstudy[J].BJOG，2013，120（6）：717-723.

[5]楊海艷，胡敏，陳江鴻.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥婦女的母兒結(jié)局及其影響因素分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（7）：535-537.

[6]Ribalta J，Reyes H，Gonzalez MC，et al.S-adenosyl-L-methionine in the treatment of patients w ith intrahepatic cholestasis of pregnancy：a random ized，double-blind，placebo-controlled study w ith negative results[J].Hepatology，1991，13（6）：1084-1089.

[7]漆洪波，邵勇，吳味辛，等.妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥分度診斷和處理的臨床意義[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2004，39（1）：14-17.

[8]Gorelik J，Shevchuk A，Sw ietMD，etal.Comparison of the arrhythmogenic effects of tauro-and glycoconjugates of cholic acid in an in vitro，study of rat cardiomyocytes [J].BJOG，2004，111（8）：867-870.

[9]蔡艾杞，劉路遙，張應鳳，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的研究進展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2016，25（11）：871-873.

[10]Zhao P，Zhang K，Yao Q，et al.Uterine contractility in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].JObstet Gynaecol，2014，34（3）：221-224.

[11]Erlinger S.Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy：good，but can do better[J].Clin Res HepatolGastroenterol，2013，37（2）：117-118.

[12]Joutsiniem iT，Timonen S，Leino R，etal.Ursodeoxycholic acid in the treatmentof intrahepatic cholestasisof pregnancy：a randomized controlled trial[J].Arch GynecolObstet，2014，289（3）：541-547.

[13]李永紅，閆芳.多烯磷脂酰膽堿注射液治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效觀察[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2014，30（6）：469-471.

（編輯：陳宏）

Effects of U rsodeoxycholic Acid and Adenosine Methionine Combined w ith Polyene Phosphatidylcholine on Related Indicatorsof Pregnancy w ith Intrahepatic Cholestasis

CAO Jie，CAIAiqi，TIAN Libi，WANG Jia（Dept.of Obstetrics and Gynecology，the Affiliated University-Town Hospitalof Chongqing Medical University，Chongqing 401331，China）

OBJECTIVE：To explore the effectsof ursodeoxycholic acid and adenosinemethionine combined w ith polyene phosphatidylcholine on related indicators of pregnancy w ith intrahepatic cholestasis（ICP）.METHODS：M edical information of 90 ICP female were analyzed retrospectively and divided into control group（45 cases）and observation group（45 cases）according to drug use.Control group was given U rsodeoxycholic acid tablet 300 mg orally，3 times a day+Transmetil for injection 1 g added into 5% Glucose injection 250 m L intravenously，once a day.Observation group was additionally given Polyene phosphatidylcholine injection 15 m L added into 5%Glucose injection 250 m L intravenously，once a day，on the basis of control group.Treatment course of 2 groups lasted for 2 weeks.The itching score，the levels of serum total bile acid（TBA），ALT and AST，pregnancy outcome and the occurrence of ADR were observed in 2 groupsbefore and after treatment.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in itching score，the levels of TBA，ALT and AST between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，itching score，the levels of TBA，ALT and AST in 2 groupswere significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.The cesarean section rate，premature birth rate，fetal distress rate and amniotic fluid rate of observation group were significantly lower than those of control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Ursodeoxycholic acid，ademetionine combined w ith polyene phosphatidylcholine can effectively alleviate itching symptoms，liver function and pregnancy outcome of ICP patients，w ith good safety.

Pregnancy；Intrahepatic cholestasis；Polyene phosphatidylcholine；Ursodeoxycholic acid；Ademetionine

R711

A

1001-0408（2017）18-2509-03

2016-12-18

2017-04-12）

＊主治醫(yī)師，講師，碩士。研究方向：高危妊娠。電話：023-65714941。E-mail：1134246286@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士。研究方向：高危妊娠。電話：023-65714940。E-mail：752203031@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.18