臨床研究規(guī)范性對(duì)腰痛寧膠囊循證醫(yī)學(xué)分析結(jié)果的影響Δ

倪力軍，董笑笑，張立國(guó)（華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海200237）

臨床研究規(guī)范性對(duì)腰痛寧膠囊循證醫(yī)學(xué)分析結(jié)果的影響Δ

倪力軍＊，董笑笑，張立國(guó)（華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海200237）

目的：探討臨床研究規(guī)范性對(duì)腰痛寧膠囊療效評(píng)價(jià)的影響，為合理、規(guī)范地開展臨床研究提供方向。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集腰痛寧膠囊治療風(fēng)濕骨病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，比較辯證情況、療程、服藥方式對(duì)腰痛寧膠囊療效評(píng)價(jià)的影響，在此基礎(chǔ)上提出綜合反映臨床規(guī)范性的指標(biāo)——循證值概念，并考察其對(duì)腰痛寧膠囊療效評(píng)價(jià)結(jié)果的影響。結(jié)果：共納入71項(xiàng)RCT，合計(jì)11 009例患者。Meta分析結(jié)果顯示，辯證情況下腰痛寧膠囊的療效優(yōu)于其他藥物（P＝0.02），非辯證情況下腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物（P＜0.01）；療程≤30 d時(shí)，腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物（P＜0.05），療程＞30 d時(shí)，腰痛寧膠囊的療效與其他藥物無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.99）；不按說明書服藥時(shí)，腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物（P＜0.05），按說明書服藥時(shí)，腰痛寧膠囊的療效與其他藥物無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.94）。循證值≥5時(shí)，腰痛寧膠囊的療效好于其他藥物（P＝0.03）；循證值＝4時(shí)，腰痛寧膠囊的療效與其他藥物無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.56）；循證值≤3時(shí)，腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物（P＜0.05）。結(jié)論：嚴(yán)格按照辯證醫(yī)治的原則和規(guī)律，按療程及說明書服用藥物，是腰痛寧膠囊發(fā)揮療效的重要保證；臨床應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)范試驗(yàn)，以保證臨床研究結(jié)果客觀、公正。

腰痛寧膠囊；循證醫(yī)學(xué)；辯證；療程；服藥方式；循證值

循證醫(yī)學(xué)（Evidence-basedmedicine）意為“遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)”，又稱實(shí)證醫(yī)學(xué)。1996年，David Sackett定義循證醫(yī)學(xué)是“慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用所能獲得的最好研究證據(jù)來確定個(gè)體患者的治療措施”[1]。因此，證據(jù)的級(jí)別對(duì)循證醫(yī)學(xué)分析至關(guān)重要。但是，現(xiàn)有的證據(jù)分類不能體現(xiàn)研究本身的質(zhì)量[2]，而且臨床實(shí)踐中研究人員通常只注重如何有效地評(píng)價(jià)研究結(jié)果、快速?gòu)暮Ａ啃畔⒅斜鎰e真?zhèn)?，卻忽視了影響臨床研究質(zhì)量的因素和提高臨床研究質(zhì)量的重要性[3]。腰痛寧膠囊從20世紀(jì)80年代研制至今，治愈了無數(shù)的腰腿痛患者，已廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕骨病的治療[4]。本文收集并整理了腰痛寧膠囊治療風(fēng)濕骨病的臨床研究，采用Meta分析的方法探討臨床研究規(guī)范性對(duì)腰痛寧膠囊療效的影響，以期為合理、規(guī)范地開展臨床研究提供方向。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

采用交叉檢驗(yàn)的方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索關(guān)鍵詞為“腰痛寧”“臨床”“療效”，檢索時(shí)限為1995年1月－2016年10月[5]。同時(shí)，手工檢索并下載完整文獻(xiàn)以備后續(xù)分析使用。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否雙盲。

1.2.2 研究對(duì)象納入患者年齡、性別、國(guó)籍不限，疾病類型亦不限。

1.2.3 干預(yù)措施納入研究中任意一組患者給予腰痛寧膠囊治療，剩余患者給予其他藥物治療，藥物類型不限，劑型包括煎劑、丸劑和片劑等。兩組均口服給藥，療程不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)療效指標(biāo)為總有效率。以《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》判定療效，分為痊愈、顯效、有效和無效。總有效率＝（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[6]。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①非對(duì)照的臨床試驗(yàn)；②不完整和重復(fù)的文獻(xiàn)；③無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，沒有療效指標(biāo)或無法判斷療效；④有患者為非口服給藥；⑤患者除給予試驗(yàn)用藥外，還采取了中藥外敷、牽引、按摩等方式治療。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取，如遇分歧則經(jīng)雙方討論后決定納入與否。按照預(yù)先制訂的資料提取表提取信息，具體包括題名、作者、發(fā)表年份和來源、干預(yù)措施、樣本量、藥物用法用量、劑型、療程、療效指標(biāo)等。采用改良后的Jadad量表對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)分配方案的隱藏、盲法、退出與失訪等內(nèi)容。總分值為7分，得分4～7分為高質(zhì)量研究，0～3分為低質(zhì)量研究[7-9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，療效分析統(tǒng)計(jì)量采用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）表示。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果判斷選擇統(tǒng)計(jì)模型，如果各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用固定效應(yīng)模型分析。若異質(zhì)性過大，則僅進(jìn)行描述性分析。此外，根據(jù)漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢獲得155篇完整文獻(xiàn)，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后共納入71篇（項(xiàng)）研究，全部為中文文獻(xiàn)，合計(jì)11 009例患者。納入研究樣本量為46～500例，患者年齡為17～87歲，疾病類型包括腰椎間盤突出、腰腿痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損和腰椎骨性關(guān)節(jié)炎。71項(xiàng)研究均為RCT，其中2項(xiàng)研究得分≥4分屬于高質(zhì)量研究，其余研究得分≤3分，屬于低質(zhì)量研究。

2.2 辯證情況、療程和服藥方式對(duì)腰痛寧膠囊療效評(píng)價(jià)的影響

2.2.1 辯證情況對(duì)腰痛寧膠囊療效的影響根據(jù)納入研究是否對(duì)疾病類型進(jìn)行中醫(yī)辯證，分為辯證組（受試藥與對(duì)照藥辯證相同）與非辯證組（受試藥與對(duì)照藥辯證不同），進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見表1。

表1 辯證情況對(duì)腰痛寧膠囊療效M eta分析結(jié)果的影響Tab 1 Effects of dialectical condition on M eta-analysis of therapeutic efficacy of Yaotongning capsules

由表1可知，進(jìn)行正確的中醫(yī)辯證后，腰痛寧膠囊組患者總有效率顯著高于其他藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；沒有進(jìn)行正確中醫(yī)辯證的研究中，腰痛寧膠囊組患者總有效率顯著低于其他藥物，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 療程對(duì)腰痛寧膠囊療效的影響由于腰痛寧膠囊藥品說明書未對(duì)療程進(jìn)行說明，因此納入研究中腰痛寧膠囊的療程差異較大?！短幏焦芾磙k法》規(guī)定，對(duì)于老年病、慢性病，處方用量可以適當(dāng)延長(zhǎng)，且以30 d為適當(dāng)延長(zhǎng)的最后期限[10-11]。據(jù)此，本研究按療程分為0～＜15 d組、15～30 d組、＞30 d組進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見表2。

表2 療程對(duì)腰痛寧膠囊療效M eta分析結(jié)果的影響Tab 2 Effects of treatm ent course on M eta-analysis of therapeutic efficacy of Yaotongning capsules

由表2可知，療程≤30 d時(shí)，腰痛寧膠囊組患者總有效率顯著低于其他藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；療程＞30 d時(shí)，腰痛寧膠囊組患者總有效率與其他藥物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 服藥方式對(duì)腰痛寧膠囊療效的影響根據(jù)納入研究是否按說明書服藥分為按說明書服藥組與不按說明書服藥組，進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見表3。

表3 服藥方式對(duì)腰痛寧膠囊療效M eta分析結(jié)果的影響Tab 3 Effectsof routeof adm inistration on M eta-analysisof therapeutic efficacy of Yaotongning capsules

由表3可知，按說明書服藥時(shí)，腰痛寧膠囊組患者總有效率與其他藥物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而不按說明書服藥時(shí)，腰痛寧膠囊組患者總有效率顯著低于其他藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 臨床研究規(guī)范程度對(duì)腰痛寧膠囊療效M eta分析結(jié)果的影響

為了綜合討論臨床研究規(guī)范程度對(duì)腰痛寧膠囊療效評(píng)價(jià)的影響，本文提出“循證值”的概念來描述臨床研究的規(guī)范程度。該指標(biāo)包含以下6個(gè)項(xiàng)目的內(nèi)容：（1）受試藥與對(duì)照藥的辯證相同；（2）受試藥與對(duì)照藥的劑型相同；（3）受試藥與對(duì)照藥的劑量符合藥品說明書；（4）受試藥與對(duì)照藥的療程在可接受范圍內(nèi)（按通常藥物的療程取10～60 d為可接受范圍）；（5）受試藥與對(duì)照藥均按藥品說明書服藥；（6）受試藥與對(duì)照藥的適應(yīng)證相同。各個(gè)項(xiàng)目均賦值1，總計(jì)為6。循證值越大，表明臨床研究的規(guī)范程度和研究結(jié)果的可靠度越高[12-17]。

對(duì)納入研究的循證值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，即對(duì)受試藥和對(duì)照藥的辯證、劑型、適應(yīng)證是否相同，腰痛寧膠囊的服用劑量、療程、服用方式是否符合說明書進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見表4。由表4可知，循證值為4時(shí)，腰痛寧膠囊療效與其他藥物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；循證值≥5時(shí)，腰痛寧膠囊療效顯著優(yōu)于其他藥物；循證值≤3時(shí)，腰痛寧膠囊的療效劣于其他藥物，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 不同循證值對(duì)腰痛寧膠囊療效M eta分析結(jié)果的影響Tab 4 Effects of different evidence-based values on M eta-analysis of therapeutic efficacy of Yaotongning capsules

2.4 發(fā)表偏倚分析

選擇總有效率為指標(biāo)，以O(shè)R值為橫坐標(biāo)，SE（log[OR]）為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖1。由圖1可知，各研究散點(diǎn)分布對(duì)稱性欠佳，這可能與總體研究質(zhì)量偏低等因素有關(guān)。

3 討論

圖1 總有效率的倒漏斗圖Fig 1 Inverted funnelp lotof total response rate

由于臨床研究涉及面復(fù)雜，需要盡最大可能減少或避免偏倚，呈現(xiàn)臨床真實(shí)信息[12]，因此只有規(guī)范的臨床研究才能提供客觀、公正和有效的評(píng)價(jià)結(jié)果。與化學(xué)藥不同，中醫(yī)用藥講究辨證分型，中藥臨床研究選取的對(duì)照藥應(yīng)該與受試藥的辯證相同[13]。目前，很多中藥的臨床研究并未注意這點(diǎn)，一些臨床研究中的受試藥與對(duì)照藥辯證分型不同，臨床受試對(duì)象是按照受試藥的辯證分型選擇的，當(dāng)對(duì)照藥與受試藥辯證不同時(shí)，對(duì)照藥的療效必然不及受試藥，這樣的臨床研究結(jié)果是經(jīng)不起推敲的[14]。此外，療程[15]和服藥方式[16]對(duì)藥物療效也有很大的影響，臨床研究中要確保用藥規(guī)范。常規(guī)的循證醫(yī)學(xué)分析通常是對(duì)某一評(píng)價(jià)藥物治療不同病癥的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，本課題組前期亦進(jìn)行過腰痛寧膠囊治療不同病癥的循證醫(yī)學(xué)分析[9]。因此，本文不考慮腰痛寧膠囊治療的具體病癥，而重點(diǎn)考察影響臨床規(guī)范性的主要因素對(duì)循證醫(yī)學(xué)分析結(jié)果的影響。

中醫(yī)藥的辯證用藥相當(dāng)于根據(jù)病因、病型確定適宜的中藥，可與西藥的作用機(jī)制進(jìn)行類比[17]。臨床研究應(yīng)選擇作用機(jī)制相同的藥物進(jìn)行對(duì)比，才能公正、客觀地體現(xiàn)受試藥的療效。中藥的辯證和西藥的治療原則是一致的，中藥臨床研究不應(yīng)該以兩種辯證不同的藥作對(duì)照。對(duì)于服藥方式，根據(jù)腰痛寧膠囊的藥品說明書可知，該藥每日服用1次，每次4～6粒，晚上臨睡前用溫黃酒送服。黃酒有活血通絡(luò)的作用，可促使藥物直達(dá)病灶、祛除藥物不良?xì)馕?，用溫黃酒送服有利于腰痛寧膠囊發(fā)揮療效。但本文納入的多項(xiàng)研究均未嚴(yán)格按照腰痛寧膠囊的說明書服藥，這會(huì)影響腰痛寧膠囊療效的發(fā)揮。本研究結(jié)果顯示，在正確中醫(yī)辯證的情況下，嚴(yán)格按照腰痛寧膠囊說明書服藥，并且確保療程＞15 d，腰痛寧膠囊的療效顯著優(yōu)于其他藥物，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基于上述不同因素對(duì)腰痛寧膠囊療效的影響，本文嘗試采用一個(gè)綜合描述臨床研究規(guī)范性的指標(biāo)——循證值來考察臨床研究規(guī)范程度對(duì)腰痛寧膠囊療效循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，循證值≥5的臨床研究中，腰痛寧膠囊的療效普遍優(yōu)于其他藥物；循證值＝4時(shí)，腰痛寧膠囊的療效與其他藥物相當(dāng)；循證值≤3時(shí)，腰痛寧膠囊的療效普遍劣于其他藥物。由此說明，循證值最低應(yīng)滿足4才能提供比較客觀、公正的臨床研究結(jié)果。循證值＝4意味著本文所考察的6個(gè)臨床規(guī)范性指標(biāo)中有4條得到滿足，臨床規(guī)范度約為66.7%。循證值為1～3的研究，臨床規(guī)范度不足60%，此類研究多為未嚴(yán)格按照腰痛寧膠囊說明書服藥，并且對(duì)照藥的辯證和腰痛寧膠囊明顯不同、針對(duì)的患者也不同。嚴(yán)格地講，規(guī)范的臨床研究循證值應(yīng)該達(dá)到6，而本文收錄的71項(xiàng)研究中僅有2項(xiàng)滿足這一要求，且納入研究Jadad量表評(píng)分＞4分的研究只有2項(xiàng)。由此說明，這類“低質(zhì)量”臨床研究不能充分展現(xiàn)腰痛寧膠囊的療效，得出腰痛寧膠囊療效劣于其他藥物的結(jié)論亦不奇怪。

本文通過考察臨床研究辯證分型、服藥方式和用藥療程等因素對(duì)腰痛寧膠囊療效評(píng)價(jià)結(jié)果的影響，設(shè)計(jì)了一種綜合描述臨床規(guī)范性的指標(biāo)——循證值來考察臨床研究的規(guī)范性。作為初步的嘗試，本文將考察的6個(gè)臨床規(guī)范要素在循證值計(jì)算中的權(quán)重均視為相等。不同因素在循證值中的作用和權(quán)重尚待在更多高質(zhì)量臨床研究的基礎(chǔ)上開展深入探究。

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Effects of Standardization of Clinical Research on Results of Evidence-based Medicine Analysis for Yaotongning Capsules

N I Lijun，DONG Xiaoxiao，ZHANG Liguo（College of Chem istry and Molecular Engineering，East China University of Science and Technology，Shanghai200237，China）

OBJECTIVE：To investigate influential factors of standardization of clinical research on therapeutic efficacy of Yaotongning capsules，and to provide direction for reasonable and standard development of clinical research.METHODS：Retrieved from CJFD，VIP and Wanfang database，RCTs about Yaotongning capsules in the treatment of related disease were collected.After data extraction and quality evaluation，Meta-analysiswas conducted by using Rev Man 5.3 statistical software.The effectsof the dialectical situation，treatment course and route of adm inistration on the evaluation of therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswere compared；based on this，the conceptsof index evidence-based value which reflected clinical standardization were put forward，and itseffects on Yaotongning capsuleswere investigated.RESULTS：A total of 71 RCTswere included，involving 11 009 patients.Resultsof Meta-analysis showed therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas better than that of other drugs in dialectical case（P＝0.02），while therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas inferior to that of other drugs in non-dialectical case（P＜0.01）；therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas inferior to that of other drugswhen treatment course was shorter than 30 days（P＜0.05），while treatment course was longer than 30 days，there was no difference in therapeutic efficacy between Yaotongning capsules and other drugs（P＝0.99）.W hen did not takemedicine according to the instruction，therapeutic efficacy of Yaotongning capsule was inferior to that of other drugs（P＜0.05）；when takingmedicine according to the instruction，there wasno difference in therapeutic efficacy between Yaotongning capsules and other drugs（P＝0.94）.When evidence-based value was≥5，therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas better than that of other drugs（P＝0.03）；when evidence-based value was equal to 4，there was no difference in therapeutic efficacy between Yaotongning capsulesand other drugs（P＝0.56）；when evidence-based value was≤3，therapeutic efficacy of Yaotongning capsuleswas inferior to that of other drugs（P＜0.05），w ith statistical significance.CONCLUSIONS：It is an important guarantee of playing therapeutic efficacy of Yaotongning capsules to regularly use drugs strictly according to the principle of dialectical treatment，and take drugs according to treatment course and instructions.Clinical trials should be standardized strictly in accordance w ith the instructions，so as to provide objective and fair clinical findings.

Yaotongning capsules；Evidence-based medicine；Dialectical；Treatment course；Route of administration；Evidence-based value

R 287；R 452

A

1001-0408（2017）18-2520-04

2017-02-17

2017-04-24）

（編輯：申琳琳）

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)支撐項(xiàng)目（No.13401901100）

＊教授，博士。研究方向：天然產(chǎn)物質(zhì)量分析與控制。電話：021-64253694。E-mail：nljfyt@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.21