CALR基因突變引起的原發(fā)性血小板增多癥合并急性心肌梗死1例

彭育紅

(白求恩國(guó)際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科，石家莊050082)

原發(fā)性血小板增多癥是一種以巨核細(xì)胞的克隆擴(kuò)增為特征的骨髓增生性腫瘤，其臨床表現(xiàn)可見動(dòng)脈或靜脈血栓形成，最常見的基因突變位于JAK2 V617F，近年開始發(fā)現(xiàn)部分非JAK2 V617F基因突變的患者存在CALR基因突變，如不進(jìn)行基因篩查，很難診斷。白求恩國(guó)際和平醫(yī)院收治了1例CALR基因突變引起的原發(fā)性血小板增多癥合并急性心肌梗死并發(fā)心室血栓的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，78歲。主因“發(fā)作性胸悶8 h”入院。既往高血壓病史20余年，血壓最高180/100 mmHg，腦出血病史20年，未遺留后遺癥。有陳舊性肺結(jié)核病史10年，已治愈。有30余年吸煙史，20支/d。否認(rèn)糖尿病、高脂血癥及消化道疾病病史。查體:血壓116/78 mmHg，心率94次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無(wú)水腫。心電圖示廣泛前壁心肌梗死，曾發(fā)作室顫1次，電除顫后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。入院時(shí)初步診斷:(1)冠心病，急性廣泛前壁心肌梗死Killip 1級(jí);(2)高血壓病3級(jí)(極高危);(3)心室顫動(dòng)，心肺復(fù)蘇術(shù)后。急診冠脈造影示左前降支(left ascending branch，LAD)近段95%狹窄伴血栓形成，心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)3級(jí)，左回旋支(left circumflex branch，LCX)不規(guī)則改變，右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery，RCA)不規(guī)則改變，未行支架植入術(shù)。胸片示:心影大，雙側(cè)肺水腫，左側(cè)胸膜增厚。心臟彩超:左心大，室間隔、左室前壁、側(cè)壁及心尖部室壁運(yùn)動(dòng)減低，左室心尖部不典型室壁瘤形成，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)37%。心肌壞死標(biāo)志物:肌鈣蛋白Ⅰ 16．0 ng/ml，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶844 U/L，磷酸肌酸激酶5808 U/L，肌酸激酶同工酶525 U/L，乳酸脫氫酶2336 U/L，α羥丁酸脫氫酶2207 U/L，血小板632．0×109/L;次日復(fù)查血小板741．0×109/L;10 d后復(fù)查心臟彩超示LVEF 38%。心室心尖部強(qiáng)回聲團(tuán)(29 mm×16 mm)不除外室壁瘤伴血栓形成(圖1)。血栓彈力圖:凝血因子活性正常，血小板功能強(qiáng)，纖維蛋白原功能稍強(qiáng)，二磷酸腺苷抑制率56.4%，花生四烯酸抑制率1.9%，二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度45.8mm?；蛐蜋z測(cè)回報(bào):JAK2基因V617F突變型，BCR/ABL(P210)、BCR/ABL(P190)融合基因，JAK2基因第12外顯子和MPL基因第10外顯子均未發(fā)現(xiàn)突變。CALR基因第9外顯子插入突變。原發(fā)性血小板增多癥診斷明確，給予阿司匹林、氯吡格雷、瑞舒伐他汀、倍他樂克、培哚普利、呋塞米、螺內(nèi)酯、華法令口服。2個(gè)月后復(fù)查血常規(guī):血小板 535×109/L，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)1.79。給予口服羥基脲，0.5 g，2次/d，后因白細(xì)胞降低，給予羥基脲減量為0.5 g，1次/d。減量后復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞4.36×109/L，血小板284×109/L，INR 1．8。心臟彩超:左心大，左室心尖部室壁瘤形成，LVEF 40%，心尖部反復(fù)探查未見異?；芈暎陌晃匆姛o(wú)回聲區(qū)，心室血栓消失，停用華法林。建議患者堅(jiān)持服用雙聯(lián)抗血小板藥物及羥基脲，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，避免白細(xì)胞下降，同時(shí)保證血小板水平正常。目前隨訪6個(gè)月，患者無(wú)出血及其他血栓并發(fā)癥發(fā)生。

圖1 心臟彩超示左室心尖部血栓形成Figure 1 Left ventricular apical thrombosis revealed by echocardiography

2 討論

原發(fā)性血小板增多癥合并急性心肌梗死并非少見，但同時(shí)存在心室血栓的鮮有報(bào)道。Nazha等［1］曾報(bào)道1例以急性非ST段抬高型心肌梗死為首發(fā)表現(xiàn)的CALR基因突變的男性血小板增多癥，目前尚未見CALR基因突變引起的原發(fā)性血小板增多癥合并急性ST段抬高型心肌梗死并發(fā)心室血栓的報(bào)道?；蛲蛔兾挥贘AK2 V617F占50% ～60%，本例患者為比較少見的CALR基因突變，CALR基因編碼鈣網(wǎng)蛋白，參與細(xì)胞增殖、凋亡、免疫反應(yīng)等多個(gè)生物學(xué)反應(yīng)，70%～80%JAK2和MPL突變陰性的患者中存在CALR基因突變，基因突變主要集中在第9外顯子。CALR基因外顯子9突變是體細(xì)胞獲得性事件［2］，見于15% ～24% 的原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化患者，但不存在于T淋巴細(xì)胞中。CALR基因突變的患者比JAK2 V617F基因突變患者年齡小，具有較低的血紅蛋白水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，較高的血小板計(jì)數(shù)和血清紅細(xì)胞生成素［3］。有報(bào)道顯示BCR-ABL基因陰性骨髓增殖性腫瘤的患者中，CALR基因突變陽(yáng)性患者與JAK2 V617F基因突變陽(yáng)性患者相比，骨髓增殖水平更低、發(fā)生血管事件風(fēng)險(xiǎn)更低、危險(xiǎn)分層更低，提示較好的預(yù)后。其致病機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究［4］。

原發(fā)性血小板增多癥合并心肌梗死可能的發(fā)病機(jī)制包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、冠狀動(dòng)脈痙攣及夾層、血小板激活增加、血小板表面糖蛋白變異、膠原血管病、栓塞、口服避孕藥等。有報(bào)道認(rèn)為左冠狀動(dòng)脈前降支最易受累［5］，分析原因可能為冠狀動(dòng)脈前降支承受較大的收縮壓和血流剪切力，更易發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞損傷繼而激活血小板。本例患者年齡較大，冠狀動(dòng)脈造影示梗死相關(guān)血管狹窄，而且存在吸煙、高血壓病等動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，發(fā)生心肌梗死的原因可能主要為動(dòng)脈粥樣硬化，在動(dòng)脈硬化斑塊破裂的基礎(chǔ)上形成冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓。室壁瘤并發(fā)心室血栓的可能原因也是雙重機(jī)制:(1)由于血小板數(shù)目顯著增多，血小板從血流中心向邊緣運(yùn)輸，心內(nèi)膜損傷后內(nèi)膜下膠原暴露，增加了血小板與室壁的黏附與聚集;(2)前壁室壁運(yùn)動(dòng)障礙及室壁瘤形成，導(dǎo)致心室內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)改變，血流產(chǎn)生湍流，局部血流緩慢，形成心室血栓。也有研究認(rèn)為心室血栓形成與入院后平均血小板體積相關(guān)，而與血小板數(shù)目無(wú)關(guān)［6］。

降低血小板計(jì)數(shù)可以減少血栓形成事件的發(fā)生頻率，在高風(fēng)險(xiǎn)患者中使用羥基脲的生物治療可將血栓形成事件的發(fā)生率降低20%。另一種腫瘤細(xì)胞滅活藥阿那格雷也可以應(yīng)用于治療，但是因?yàn)樗赡茉黾觿?dòng)脈栓塞、大出血和肝纖維化進(jìn)程，所以不建議用其治療低風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性血小板增多癥患者［7］。與血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的特征包括年齡≥60歲和血栓史，對(duì)于有動(dòng)脈血栓史的原發(fā)性血小板增多癥患者，不分年齡均應(yīng)接受羥基脲聯(lián)合阿司匹林(1次/d)治療，若年齡≥60歲、有心血管危險(xiǎn)因素、或存在JAK2V617F基因突變，則應(yīng)考慮阿司匹林2次/d服用。也可單獨(dú)或聯(lián)合使用其他抗血小板藥物，如氯吡格雷，但應(yīng)注意出血的風(fēng)險(xiǎn)。心血管危險(xiǎn)因素的存在會(huì)額外增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，本例患者高齡及長(zhǎng)期吸煙史，使其暴露于高血栓風(fēng)險(xiǎn)中，故應(yīng)在雙抗基礎(chǔ)上聯(lián)合羥基脲作為長(zhǎng)期治療方案，但因同時(shí)合并心室血栓，在臨床中如何應(yīng)用缺乏經(jīng)驗(yàn)。我們使用了血栓彈力圖幫助評(píng)價(jià)雙聯(lián)抗血小板的作用，在增加華法林后考慮到三聯(lián)抗凝抗栓基礎(chǔ)上聯(lián)合羥基脲出血風(fēng)險(xiǎn)較大，建議患者把INR維持在較低的水平，即1．5～2．0之間，本例患者INR約在1．8，為原發(fā)性血小板增多癥在合并心肌梗死并發(fā)心室血栓后抗凝劑的使用提供了一定的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。對(duì)此類患者定期隨訪血小板計(jì)數(shù)及血小板功能是必不可少的。

［1］ Nazha B，Garcia G，Kandov R，et al．Calreticulin mutated essential thrombocythemia presenting as acute coronary syndrome［J］．Case Rep Hematol，2015，2015:161764．DOI:10．1155/2015/161764．

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［3］ Rumi E，Pietra D，F(xiàn)erretti V，et al．JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes［J］．Blood，2014，123(10):1544 －1551．DOI:10．1182/blood-2013-11-539098．

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