西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病療效分析

黃金華

(中關(guān)村醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100190)

目前我國有糖尿病患者約9000萬，城鎮(zhèn)發(fā)病率約9．7%［1］。高胰島素血癥和胰島素抵抗是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，高胰島素血癥降低胰島素與受體的親和力，導(dǎo)致胰島素的作用受阻，引發(fā)胰島素抵抗，從而需B細(xì)胞分泌和釋放更多的胰島素，加重高胰島素血癥、糖代謝紊亂和B細(xì)胞功能不足的惡性循環(huán)最終導(dǎo)致B細(xì)胞功能嚴(yán)重缺陷，引發(fā)T2DM［2］。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷糖尿病，積極給予有效而合理的治療，對控制病情和保護(hù)胰島B細(xì)胞的功能非常重要。二甲雙胍常作為治療T2DM的首選藥物，本研究探討了二甲雙胍聯(lián)用二肽基肽酶－4(dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-4)抑制劑(西格列汀或阿卡波糖)對老年T2DM的有效性及安全性。

1 對象與方法

1．1 研究對象

入選2015年5月至2016年9月中關(guān)村醫(yī)院內(nèi)分泌科單服二甲雙胍控制不佳的老年T2DM患者52例，其中男性30例，女性22例，年齡65～78(68.0±8.0)歲，隨機(jī)分成西格列汀組和阿卡波糖組，每組26例(男性15例，女性11例)。納入標(biāo)準(zhǔn):符合世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn);無嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病急性合并性疾病(如糖尿病酮癥酸中毒等)及其他內(nèi)分泌代謝疾病。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1．2 方法

所有患者嚴(yán)格控制飲食，西格列汀組患者給予西格列汀 (sitagliptin，美國默沙東制藥有限公司)100 mg/次，1次/d，口服;阿卡波糖組患者給予阿卡波糖 (acarbose，德國拜耳醫(yī)藥有限公司)50 mg/次，3次/d，口服，餐時嚼服。兩組患者均同時口服二甲雙胍(metformin，中美上海施貴寶制藥有限公司)500 mg/次，3次/d。連續(xù)治療12周。血糖控制目標(biāo)為空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)3．9 ～7．0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hours postprandial glucose，2hPG) ＜10．0 mmol/L。

1．3 檢測指標(biāo)

檢測兩組患者治療前和治療12周后糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、FPG、2hPG、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine amino transferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase，AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血清淀粉酶(amylase，AMS)水平，并統(tǒng)計胃腸道不良反應(yīng)、低血糖發(fā)生次數(shù)及藥物不良反應(yīng)相關(guān)事件。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17．0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，兩組比較采用t檢驗。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床資料比較

西格列汀組患者與阿卡波糖組的年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義［(68.00±7.60)vs(69.00±4.70)歲，P ＞0．05］。治療前，兩組患者在腰圍、臀圍、BMI和肝腎功能方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，治療12周后，兩組患者與治療前相比，上述指標(biāo)均無顯著性改善(P ＞0．05;表1)。

2．2 兩組患者血糖水平比較

兩組患者治療前FPG、2hPG和HbA1c差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。治療12周后，兩組患者FPG、2hPG和HbA1c較治療前均明顯降低，并且治療后西格列汀組患者較阿卡波糖組患者2hPG和HbA1c下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05;表2)。

2．3 不良反應(yīng)

治療期間兩組均無低血糖發(fā)生，即時血糖水平均＞3．9 mmol/L。阿卡波糖組4例發(fā)生腹脹、排氣增加。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)。

3 討論

腸促胰液素是進(jìn)餐后由腸道細(xì)胞分泌的多肽類激素，參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控［3］，是治療T2DM患者的新靶點。包括胰高糖素樣多肽－1(glucagon like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropicploypeptide，GIP)［4］。GLP-1的生理功能主要包括促胰島素分泌、胰島B細(xì)胞增殖并抑制其凋亡、減緩胃排空、抑制餐后胰高血糖素分泌、減少肝糖元合成、提高胰島素敏感性及控制食欲等［5］。此外，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(insulin like growth factor binding protein 1，IGFBP-1)水平升高和特異表達(dá)與胰島素抵抗和血糖異常相關(guān)，GLP-1可通過抑制IGFBP-1表達(dá)從而影響血糖水平［6］。但 GLP-1半衰期很短，僅 1～2 min，極易被體內(nèi)的DPP-4降解［7］，難以應(yīng)用于臨床。磷酸西格列汀是一種DPP-4抑制劑，可抑制DPP-4活性、提高GLP-1水平［8］、增加葡萄糖攝取、減低肝糖原輸出和生成［9］，可刺激胰島素分泌，并降低循環(huán)中胰高糖素水平，有效降低血糖，從而保護(hù)胰島功能［10，11］。相比傳統(tǒng)磺脲類藥物，該藥不增加體質(zhì)量，且低血糖發(fā)生風(fēng)險更低，表明該藥物可能更適用于老年T2DM患者。本研究表明，老年T2DM患者如單用二甲雙胍治療控制血糖不佳，可聯(lián)合服用西格列汀，相比聯(lián)合服用阿卡波糖組患者，F(xiàn)PG、2hPG和HbA1c可得到明顯改善，且患者肝腎功能無顯著變化，AMS水平無明顯升高，提示短期使用西格利汀并不導(dǎo)致肝腎功能異?；蛞认傺?。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1Comparison of clinical data between two groups(n=26，珋x±s)

表2 兩組患者血糖水平比較Table 2Comparison of glucose level between two groups(n=26，珋x±s)

本研究顯示，二甲雙胍加服西格列汀可安全、有效地降低血糖，改善胰島B細(xì)胞功能，增加血糖達(dá)標(biāo)率［12］，且不增加心力衰竭患者風(fēng)險［13］，具有較好的安全性和有效性［14，15］。但西格列汀作為新型降糖藥，還需進(jìn)一步評價。鑒于本研究病例數(shù)有限，研究時間短，可擴(kuò)大樣本量及延長觀察時間進(jìn)一步研究。

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