抗血小板藥物治療腔隙性梗死效果的Meta分析

徐 達(dá) 陳 鄧 朱麗娜 譚 戈 王海姣 劉 凌

抗血小板藥物治療腔隙性梗死效果的Meta分析

徐 達(dá) 陳 鄧 朱麗娜 譚 戈 王海姣 劉 凌

目的評(píng)價(jià)抗血小板藥物對(duì)腔隙性梗死患者二級(jí)預(yù)防的治療效果。方法以stroke，lacunar infarction，platelet aggregation inhibitors，antiplatelet，randomized controlled trial等英文詞匯計(jì)算機(jī)檢索1980年1月1日-2016年11月20日美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘、Cochrane在線圖書館等數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于腔隙性梗死患者抗血小板治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，采用Jadad量表、Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)和Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和Meta分析，R軟件Gemtc程序包和JAGS軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果共獲得4068篇英文文獻(xiàn)，經(jīng)剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，最終納入12項(xiàng)質(zhì)量較高（Jadad評(píng)分≥4分）的臨床試驗(yàn)共24 969例腔隙性梗死患者。Meta分析顯示：與安慰劑相比，抗血小板藥物單抗治療可以顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率（RR=0.480，95%CI：0.300～0.780；P=0.003）和所有腦卒中復(fù)發(fā)率（RR=0.780，95%CI：0.630～0.970；P=0.030）；而抗血小板藥物單抗與雙抗治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（缺血性卒中復(fù)發(fā)率：RR=0.900，95%CI：0.760～1.050，P=0.170；所有腦卒中復(fù)發(fā)率：RR=0.910，95%CI：0.820～1.010，P=0.070）。網(wǎng)狀Meta分析（包括阿司匹林、安慰劑、西洛他唑和噻氯匹定4種干預(yù)措施）顯示：僅西洛他唑治療后所有腦卒中復(fù)發(fā)率低于阿司匹林（OR= 0.341，95%CrI：0.011～0.673）和安慰劑（OR=0.615，95%CrI：0.191～1.042）。結(jié)論抗血小板藥物單抗治療可以顯著降低腔隙性梗死患者缺血性卒中和所有腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且與雙抗治療效果無明顯差異；西洛他唑較阿司匹林能夠更顯著降低腔隙性梗死患者所有腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

腦梗死；血小板聚集抑制劑；Meta分析

腔隙性梗死（LACI）是臨床常見的缺血性卒中，系指腦小穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈梗死，是臨床最常見的影響腦微循環(huán)的疾病，典型癥狀為腔隙綜合征，包括純運(yùn)動(dòng)性偏癱、純感覺性卒中、感覺運(yùn)動(dòng)性卒中、共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱和構(gòu)音障礙?手笨拙綜合征（DCHS）［1］。Schulz和Rothwell［2］研究顯示，腔隙性梗死約占缺血性卒中的25%。2010年來自我國(guó)4個(gè)城市（四川省成都市、江蘇省南京市、內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市、河南省鄭州市）的流行病學(xué)調(diào)查顯示，腔隙性梗死占缺血性卒中的42.3%，明顯高于國(guó)際水平，疾病負(fù)擔(dān)極大［3］。盡管腔隙性梗死單次發(fā)作后功能預(yù)后良好，但反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響腦微循環(huán)，加重腦白質(zhì)病變，導(dǎo)致皮質(zhì)下血管性認(rèn)知損害（VCI），嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［4］。因此，二級(jí)預(yù)防對(duì)腔隙性梗死是必要的。腔隙性梗死的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不清楚，多種機(jī)制（腦微動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈分支粥樣硬化等）提示抗血小板治療在腔隙性梗死的二級(jí)預(yù)防中具有重要作用［4］。我國(guó)的《腦小血管病診治專家共識(shí)》［5］根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的亞組分析推薦阿司匹林單藥抗血小板治療，也可采用氯吡格雷和西洛他唑，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2011年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）指南僅籠統(tǒng)指出，阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定和雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林4種方案可以有效降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)［6］，而對(duì)腔隙性梗死這一缺血性卒中亞型，并未給出明確的抗血小板治療方案，其治療尚存爭(zhēng)議。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)腔隙性梗死患者抗血小板治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，從缺血性卒中復(fù)發(fā)和所有腦卒中復(fù)發(fā)兩種結(jié)局事件出發(fā)，對(duì)抗血小板藥物與安慰劑、單藥抗血小板治療（單抗）與聯(lián)合抗血小板治療（雙抗）效果進(jìn)行Meta分析，并對(duì)阿司匹林、安慰劑、西洛他唑和噻氯匹定進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，以評(píng)價(jià)各種藥物的有效性。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

參照PRISMA原則［7］，采用預(yù)先設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)檢索策略，分別以stroke，lacunar infarction，platelet aggregation inhibitors，antiplatelet，randomized controlled trial等英文詞匯為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（Pub Med）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane在線圖書館（Cochrane Online Library）等數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于腔隙性梗死患者抗血小板治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，同時(shí)查閱納入研究的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充可能遺漏的相關(guān)臨床研究。檢索時(shí)間為1980年1月1日-2016年11月20日。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：腔隙性梗死患者抗血小板治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：納入的研究對(duì)象性別、年齡不限，符合英國(guó)牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目（OCSP）［8］或TOAST病因分型［9］定義的腔隙性梗死，或者腔隙性梗死患者的數(shù)據(jù)可單獨(dú)提取。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為抗血小板藥物單抗治療，對(duì)照組為安慰劑；試驗(yàn)組為抗血小板藥物雙抗治療，對(duì)照組為抗血小板藥物單抗治療；試驗(yàn)組和對(duì)照組均為抗血小板藥物單抗治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)可量化，包括缺血性卒中復(fù)發(fā)率和所有腦卒中復(fù)發(fā)率。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述和個(gè)案報(bào)道等。（2）研究對(duì)象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)不明確或不合理。（3）失訪率高或隨訪時(shí)間不符合研究設(shè)計(jì)。（4）干預(yù)措施雖包括抗血小板藥物但不能單獨(dú)提取腔隙性梗死患者的數(shù)據(jù)和結(jié)局事件。（5）結(jié)局指標(biāo)不明確或?yàn)榉橇炕瘮?shù)據(jù)如圖像等。

三、文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩位相互獨(dú)立的評(píng)價(jià)者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。首先，通過閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；其次，對(duì)可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文并交叉核對(duì)結(jié)果；最后，對(duì)存在異議的文獻(xiàn)，由兩位評(píng)價(jià)者共同討論協(xié)商，仍不能取得一致意見時(shí)，請(qǐng)第三位評(píng)價(jià)者進(jìn)一步評(píng)價(jià)。對(duì)資料存疑或資料缺失的文獻(xiàn)，通過與作者或通訊作者聯(lián)系，盡可能獲得確認(rèn)或補(bǔ)充。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)資料：（1）一般資料，包括文題、作者、來自國(guó)家或地區(qū)、發(fā)表日期等。（2）研究特征，包括研究對(duì)象的一般資料、各組基線可比性如患病時(shí)間、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間等。（3）結(jié)局指標(biāo)，包括缺血性卒中復(fù)發(fā)率和所有腦卒中復(fù)發(fā)率。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量按Jadad量表［10］質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果一項(xiàng)試驗(yàn)經(jīng)過補(bǔ)充資料多次發(fā)表，則選擇資料最全的一次。（1）隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：通過計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)分組序列或隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生的序列，2分；試驗(yàn)中提及隨機(jī)分配，但是文中未交待隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，1分；半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)，指采用交替分配病例的方法，如按照入院順序、出生日期單雙號(hào)，0分。（2）隨機(jī)化隱藏：由醫(yī)療中心或藥房控制分配方案、采用編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、采用密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)師或受試者無法預(yù)知分配序列的方法，2分；僅表明采用隨機(jī)數(shù)字表法或其他隨機(jī)分配方案，1分；交替分配、系列號(hào)、系列編碼信封，以及任何不能阻止分組可預(yù)測(cè)性的措施或未采用隨機(jī)化隱藏，0分。（3）雙盲法：描述實(shí)施雙盲的具體方法并被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)模绮捎猛耆恢碌陌参縿?分；文獻(xiàn)中僅提及雙盲但方法不恰當(dāng)，1分；文獻(xiàn)中未提及盲法，0分。（4）退出與失訪：對(duì)退出與失訪的病例數(shù)和退出的理由進(jìn)行詳細(xì)描述，1分；未提及退出或失訪，0分。總評(píng)分7分，評(píng)分≥4分者為高質(zhì)量文獻(xiàn)、評(píng)分＜4分者為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.1［11］中的偏倚分析方法，分別對(duì)文獻(xiàn)的選擇偏倚、實(shí)施偏倚、失訪偏倚、選擇性報(bào)告等進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配隱藏方法、受試者、研究人員，以及結(jié)局測(cè)量者的設(shè)盲情況、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏倚情況。如果一項(xiàng)研究上述7個(gè)方面中的一個(gè)或多個(gè)方面存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則該項(xiàng)研究判定為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；相反，如果一項(xiàng)研究上述7個(gè)方面均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則判定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；如果一個(gè)或多個(gè)方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，則判定為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

五、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值和95%CI，效應(yīng)量的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。根據(jù)Higgins等［12］的方法，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性進(jìn)行檢測(cè)、I2檢驗(yàn)對(duì)異質(zhì)性大小進(jìn)行定量判斷，當(dāng)P＞0.100和I2≤50.000%，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析；當(dāng)P≤0.100和I2＞50.000%時(shí)，存在異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析。對(duì)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析，通過剔除試驗(yàn)設(shè)計(jì)異質(zhì)性較高文獻(xiàn)、將固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換、統(tǒng)計(jì)量值RR變換為比值比（OR），重新計(jì)算95%CI，若剔除后和轉(zhuǎn)換后的研究結(jié)論一致則表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，反之則不穩(wěn)定。網(wǎng)狀Meta分析基于貝葉斯框架，采用馬爾可夫鏈蒙特卡洛（MCMC）方法，通過R軟件Gemtc程序包和JAGS軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析［13］。計(jì)數(shù)資料以O(shè)R為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值和95%貝葉斯可信區(qū)間（95%CrI），效應(yīng)量的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。非一致性檢驗(yàn)采用點(diǎn)分法模型（node?split model），根據(jù)貝葉斯P值選擇相應(yīng)模型，若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），則采用一致性模型（consistency model）進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，反之則采用非一致性模型（inconsistency model）進(jìn)行分析。采用潛在標(biāo)尺縮減參數(shù)（PSRF）代表網(wǎng)狀Meta分析的收斂性，當(dāng)PSRF值接近或等于1時(shí)，表明達(dá)到良好收斂效果，一致性模型分析結(jié)論的可信度較高，反之可信度較低，通過增加迭代和退火次數(shù)，即增加運(yùn)算次數(shù)使PSRF值接近1。

結(jié)果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)初步檢索共獲得相關(guān)英文文獻(xiàn)4068篇，通過閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)4023篇，進(jìn)一步閱讀全文剔除文獻(xiàn)33篇，最終納入12項(xiàng)質(zhì)量較高（Jadad評(píng)分≥4分）的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［14?25］計(jì)24 969例腔隙性梗死患者，包括10種抗血小板治療方案以及阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、沙格雷酯、西洛他唑和噻氯匹定6種藥物。文獻(xiàn)檢索流程參見圖1，所納入臨床研究的基線資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)參見表1和圖2。

二、Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1Flow diagram of screening literatures.

1.抗血小板藥物與安慰劑對(duì)腔隙性梗死患者二級(jí)預(yù)防療效的比較（1）缺血性卒中復(fù)發(fā)率：有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)［14，19］以缺血性卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.670，I2=0.000%），故采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：與安慰劑相比，抗血小板藥物單抗治療可以顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率（RR=0.480，95%CI：0.300～0.780，P=0.003；圖3）。（2）所有腦卒中復(fù)發(fā)率：本組有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)［15，23?24］以所有腦卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.350，I2= 4.000%），故采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，其結(jié)果顯示：與安慰劑相比，抗血小板藥物單抗治療可以顯著降低所有腦卒中復(fù)發(fā)率（RR=0.780，95%CI：0.630～0.970，P=0.030；圖4）。

2.抗血小板藥物單抗與雙抗治療對(duì)腔隙性梗死患者二級(jí)預(yù)防療效的比較（1）缺血性卒中復(fù)發(fā)率：有4項(xiàng)臨床試驗(yàn)［14，16，21，25］以缺血性卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.650，I2= 0.000%），故采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：抗血小板藥物單抗與雙抗治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.900，95%CI：0.760～1.050，P=0.170；圖5）。（2）所有腦卒中復(fù)發(fā)率：有4項(xiàng)臨床試驗(yàn)［15，18，21，25］以所有腦卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.310，I2=17.000%），故采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示：抗血小板藥物單抗與雙抗治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.910，95%CI：0.820～1.010，P=0.070；圖6）。

三、敏感性分析

在抗血小板藥物與安慰劑療效比較的臨床試驗(yàn)中，將固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換、RR值與OR值變換，其研究結(jié)論一致，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定；其中，以所有腦卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)時(shí)，剔除西洛他唑急性進(jìn)展性卒中預(yù)防（CPAPS）研究［24］后研究結(jié)論一致，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定（表2）。在抗血小板藥物單抗與雙抗治療效果比較的臨床試驗(yàn)中，剔除基于經(jīng)顱多普勒超聲波動(dòng)率指數(shù)的西洛他唑在急性腔隙性梗死中作用（ECLIPse）試驗(yàn)［25］后研究結(jié)論一致，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定（表2）。

四、網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

在以所有腦卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)的5項(xiàng)臨床試驗(yàn)［15，20，22?24］中4項(xiàng)干預(yù)措施（阿司匹林、安慰劑、西洛他唑、噻氯匹定）相互連接成網(wǎng)，既存在直接比較，也存在間接比較，遂單獨(dú)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。非一致性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明網(wǎng)狀Meta分析一致性良好（圖7），故采用一致性模型，PSRF值接近1，表明總體收斂效果良好。結(jié)果顯示：以所有腦卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)時(shí)，西洛他唑療效優(yōu)于阿司匹林（OR=0.341，95%CrI：0.011～0.673）和安慰劑（OR= 0.615，95%CrI：0.191～1.042）。

討論

腔隙性梗死的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚未闡明，存在多種假說，如腦微動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈分支粥樣硬化、腦小動(dòng)脈和微小動(dòng)脈壁脂質(zhì)透明變性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、Fabry病和心源性栓塞等［4］。本Meta分析結(jié)果顯示，抗血小板治療可以顯著降低腔隙性梗死患者所有腦卒中復(fù)發(fā)率，可能從側(cè)面印證腦微動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈分支粥樣硬化是其潛在發(fā)病機(jī)制之一；此外，抗血小板治療亦可降低大血管和小血管缺血性卒中復(fù)發(fā)率，可能提示小血管缺血性卒中與大血管缺血性卒中在發(fā)病機(jī)制上具有一定相似性，具體機(jī)制尚待更多研究加以闡釋。

在腔隙性梗死二級(jí)預(yù)防中，抗血小板藥物單抗和雙抗治療的選擇尚存爭(zhēng)議。皮質(zhì)下小卒中二級(jí)預(yù)防（SPS3）研究是首個(gè)經(jīng)MRI檢查證實(shí)腔隙性梗死的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較阿司匹林單抗與阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療腔隙性梗死的有效性和安全性，結(jié)果顯示，二者在預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)方面無明顯差異，而雙抗治療嚴(yán)重增加出血傾向和病死率，故試驗(yàn)被迫終止［21］。在本Meta分析中，僅歐洲腦卒中預(yù)防研究2（ESPS?2）顯示阿司匹林和雙嘧達(dá)莫雙抗治療較阿司匹林或雙嘧達(dá)莫單抗治療能夠更顯著降低腔隙性梗死患者腦卒中復(fù)發(fā)率［15］，而腦卒中二級(jí)預(yù)防有效性試驗(yàn)（PRoFESS）顯示二者療效并無明顯差異［18］。本Meta分析結(jié)果顯示，抗血小板藥物單抗與雙抗治療在預(yù)防腔隙性梗死患者缺血性卒中復(fù)發(fā)和所有腦卒中復(fù)發(fā)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道的單抗與雙抗治療缺血性卒中效果比較的Meta分析結(jié)果不一致：Palacio等［26］發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)臨床試驗(yàn)均顯示出阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療效果優(yōu)于阿司匹林單抗治療，但也增加出血風(fēng)險(xiǎn)；Li等［27］認(rèn)為，腦卒中12小時(shí)內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷較單純應(yīng)用阿司匹林能夠更有效降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)（隨訪90天）。究其原因可能是腔隙性梗死這一缺血性卒

中亞型與其他缺血性卒中亞型在抗血小板治療效果方面存有差異，雙抗治療的獲益不如大血管缺血性卒中，但尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，長(zhǎng)期雙抗治療不僅增加腔隙性梗死出血傾向和病死率，而且增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

表1 所納入12項(xiàng)臨床試驗(yàn)的基線資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1.Baseline materials and quality assessment results of 12 included studies

圖2 文獻(xiàn)偏倚圖Figure 2 Risk of bias.

圖3 抗血小板藥物單抗治療與安慰劑治療后缺血性卒中復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of ischemic stroke recurrence rate after treatment between single antiplatelet and placebo groups.

圖4 抗血小板藥物單抗治療與安慰劑治療后所有腦卒中復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of any stroke recurrence rate after treatment between single antiplatelet and placebo groups.

圖5 抗血小板藥物單抗與雙抗治療后缺血性卒中復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of ischemic stroke recurrence rate after treatment between single antiplatelet and dual antiplatelet therapy.

圖6 抗血小板藥物單抗與雙抗治療后所有腦卒中復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of any stroke recurrence rate after treatment between single antiplatelet and dual antiplatelet therapy.

表2 剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)、效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換和統(tǒng)計(jì)量值變換后的敏感性分析Table 2.Sensitivity analysis of interconversion between fixed and random effects model,and exchange of statistical values

阿司匹林是臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，而在日本部分地區(qū)，西洛他唑較阿司匹林在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用更為廣泛［28］。二者的療效比較尚不清楚，仍存爭(zhēng)議。在腔隙性梗死患者中，關(guān)于阿司匹林和西洛他唑進(jìn)行直接比較的臨床試驗(yàn)較少，故采用網(wǎng)狀Meta分析，綜合直接與間接證據(jù)，全面評(píng)價(jià)二者療效。本Meta分析以所有腦卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)的5項(xiàng)臨床試驗(yàn)中4項(xiàng)干預(yù)措施（阿司匹林、安慰劑、西洛他唑、噻氯匹定）相互連接成網(wǎng)，既有直接聯(lián)系，也有間接聯(lián)系，單獨(dú)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析；此外，阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫、安慰劑也相互連接成網(wǎng)，但由于4項(xiàng)干預(yù)措施來自同一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ESPS?2研究［15］），故未行網(wǎng)狀Meta分析。本網(wǎng)狀Meta分析非一致性檢驗(yàn)顯示一致性良好，故采用一致性模型，結(jié)果顯示：西洛他唑較阿司匹林能夠更顯著降低腔隙性梗死患者所有腦卒中復(fù)發(fā)率，與既往關(guān)于西洛他唑和阿司匹林治療缺血性卒中效果比較的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致［20］，提示在小血管缺血性卒中方面，西洛他唑療效可能優(yōu)于阿司匹林。亦有多項(xiàng)研究顯示，西洛他唑的出血風(fēng)險(xiǎn)低于阿司匹林［20，29］。Shinohara［30］發(fā)現(xiàn)，西洛他唑可以預(yù)防腦卒中慢性期患者肺炎的發(fā)生，也可使罹患糖尿病和（或）高血壓的缺血性卒中患者獲益［31］，因此，腔隙性梗死患者抗血小板治療應(yīng)優(yōu)先選擇西洛他唑。然而關(guān)于西洛他唑預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)多在日本人群中進(jìn)行，其能否拓展至歐美人群尚待進(jìn)一步研究。

圖7 阿司匹林、安慰劑、西洛他唑和噻氯匹定4種干預(yù)措施的非一致性檢驗(yàn)Figure 7 Inconsistency analysis of four interventions.

本Meta分析敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定。其中，以缺血性卒中復(fù)發(fā)率為結(jié)局指標(biāo)的比較抗血小板藥物與安慰劑療效的臨床試驗(yàn)較少，故采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型互換、RR值變換為OR值的方法進(jìn)行敏感性分析；CPAPS研究［14］和ECLIPse試驗(yàn)［15］隨訪時(shí)間較短（90天），異質(zhì)性較大，故將其剔除行敏感性分析，結(jié)果顯示，本Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

目前關(guān)于抗血小板藥物治療腔隙性梗死的研究較少，大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自缺血性卒中抗血小板治療的亞組分析，亟待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床試驗(yàn)官方網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）上有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：NCT01872858）正在進(jìn)行中，旨在評(píng)價(jià)阿司匹林與西洛他唑在改善腔隙性梗死患者認(rèn)知功能方面的有效性和安全性。

由于證據(jù)有限，本Meta分析未能比較各種抗血小板治療方案對(duì)具體結(jié)局的影響，如出血性卒中、病死率、心血管事件等；各項(xiàng)研究開始服用抗血小板藥物時(shí)間、藥物劑量、生產(chǎn)廠家亦存有差異，可能對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響；各項(xiàng)研究對(duì)腔隙性梗死的定義存有差異，僅有一項(xiàng)試驗(yàn)（SPS3研究［21］）嚴(yán)格定義腔隙性梗死，并經(jīng)MRI檢查證實(shí)診斷，也可能對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響。

結(jié)論

抗血小板藥物單抗治療可以顯著降低腔隙性梗死患者缺血性卒中和所有腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與雙抗治療效果無明顯差異；西洛他唑較阿司匹林能夠更顯著降低腔隙性梗死患者所有腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

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Efficacy of antiplatelet therapy for treating lacunar infarct:Meta?analysis

XU Da,CHEN Deng,ZHU Li?na,TAN Ge,WANG Hai?jiao,LIU Ling
Department of Neurology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,Sichuan,China Corresponding author:LIU Ling(Email:zjllxx1968@163.com)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of antiplatelet agents in secondary prevention of patients with lacunar infarct(LACI).MethodsRetrieve relevant randomized controlled trials(RCTs)that reported antiplatelet therapy in patients with LACI from online databases(January 1,1980-November 20, 2016)in Pub Med,EMBASE/SCOPUS and Cochrane Online Library with key words:stroke,lacunar infarction,platelet aggregation inhibitors,antiplatelet,randomized controlled trial.Quality of studies was evaluated by using Jadad Scale and Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.All data were pooled by Rev Man 5.3 software for Meta?analysis.A network Meta?analysis was done by R software Gemtc and JAGS software.ResultsA total of 4068 articles were enrolled and 12 high?quality RCTs (Jadad≥4 scores)with 24 969 eligible participants were finally included after excluding duplicates and those not meeting the inclusion criteria.Meta?analysis showed single antiplatelet therapy was more effective than placebo in reducing ischemic stroke recurrence rate(RR=0.480,95%CI:0.300-0.780;P=0.003)and any stroke recurrence rate(RR=0.780,95%CI:0.630-0.970;P=0.030).The efficacy of single antiplatelet therapy was not significantly different from that of dual antiplatelet therapy(ischemic stroke recurrence rate: RR=0.900,95%CI:0.760-1.050,P=0.170;any stroke recurrence rate:RR=0.910,95%CI:0.820-1.010, P=0.070).Network Meta?analysis(four interventions including aspirin,placebo,cilostazol and ticlopidine) showed that cilostazol was associated with a significant reduction in recurrence of any stroke compared with aspirin(OR=0.341,95%CrI:0.011-0.673)and placebo(OR=0.615,95%CrI:0.191-1.042).ConclusionsSingle antiplatelet therapy could significantly reduce the recurrence of any stroke,especially ischemic stroke in patients with LACI.There is no evidence showing that dual antiplatelet therapy isprobably better than single therapy.Cilostazol is better than aspirin in reducing any stroke recurrence in the treatment of LACI.

Brain infarction;Platelet aggregation inhibitors;Meta?analysis

2017?02?13）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.03.004

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

劉凌（Email：zjllxx1968@163.com）