線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的調(diào)節(jié)和功能

宋銀娟，廖 軼，趙德明，周向梅

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的調(diào)節(jié)和功能

宋銀娟，廖 軼，趙德明，周向梅*

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A,TFAM)是一種由核基因編碼的高遷移率族蛋白,在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)合成后與HSP60-70復(fù)合體結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)發(fā)揮作用。TFAM可調(diào)控線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，具有結(jié)合和纏繞mtDNA及解螺旋能力，與mtDNA擬核結(jié)構(gòu)的形成、mtDNA的修復(fù)和維持mtDNA的穩(wěn)定性密切相關(guān)。論文就TFAM的調(diào)控、TFAM與mtDNA相互作用、TFAM定向療法以及對(duì)線粒體的保護(hù)作用等方面的相關(guān)研究進(jìn)行了概述。

線粒體轉(zhuǎn)錄因子A；線粒體DNA；轉(zhuǎn)錄調(diào)控；線粒體功能; 定向療法

線粒體是一種廣泛存在于各類真核細(xì)胞中的細(xì)胞器，是細(xì)胞能量產(chǎn)生的核心。線粒體還參與鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)、血紅素和類固醇激素的生物合成以及細(xì)胞凋亡的發(fā)生。線粒體具有特殊的雙膜結(jié)構(gòu)，且內(nèi)外膜所含脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的比例不同。線粒體內(nèi)膜表面積大，含有電子傳遞鏈(electron transport chain，ETC)復(fù)合物，可通過氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)過程產(chǎn)生ATP。據(jù)研究估計(jì)，線粒體正常結(jié)構(gòu)和功能的維持需要1 500種蛋白質(zhì)，而線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)僅能編碼13種基本的氧化磷酸化亞基以及2個(gè)rRNA和22個(gè)tRNAs，其余超過99%的線粒體蛋白質(zhì)都是由細(xì)胞核基因所編碼的[1]。其中，線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)就是一種由細(xì)胞核基因編碼的線粒體蛋白質(zhì)。TFAM在mtDNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制及擬核結(jié)構(gòu)形成等方面的功能已經(jīng)獲得廣泛的研究，然而TFAM保護(hù)線粒體免受氧化損傷的具體機(jī)制卻一直沒有獲得確切的闡明。隨著研究的深入，TFAM在疾病發(fā)生及治療方面的作用必然會(huì)受到越來越多的關(guān)注。

1 TFAM的調(diào)節(jié)

1.1 TFAM的轉(zhuǎn)運(yùn)

TFAM(也稱mtTFA)是一種在從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)發(fā)揮作用的調(diào)控因子，其轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體需要熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)形成的HSP60-70復(fù)合體。Lon蛋白酶是一種具有分子伴侶特性的ATP依賴型蛋白酶，可促進(jìn)HSP60-70復(fù)合體的形成。在HSP60-70復(fù)合體中，Lon蛋白酶與HSP60組分結(jié)合，TFAM與HSP70結(jié)合。Lon蛋白酶與HSP60的結(jié)合可引起HSP70構(gòu)象發(fā)生改變，從而使TFAM釋放至線粒體內(nèi)，調(diào)控線粒體轉(zhuǎn)錄活性與生物功能。然而，當(dāng)Lon蛋白酶缺失時(shí)會(huì)引起HSP60轉(zhuǎn)位，HSP60轉(zhuǎn)位后與P53結(jié)合會(huì)增加蛋白質(zhì)的降解和細(xì)胞凋亡信號(hào)的激活[2]。在阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)HSP70蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠可通過抑制P53、Bax、caspase-3、caspase-9和PARP-1的激活，保護(hù)心肌免受損傷，同時(shí)也可減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生[3]。有趣的是，Lon蛋白酶也曾被看作是心肌保護(hù)分子，而與HSP60結(jié)合后促進(jìn)TFAM轉(zhuǎn)移至線粒體可能是它發(fā)揮保護(hù)作用的途徑之一。此外，Ciesielski G L等[4]發(fā)現(xiàn)Mdj1是一個(gè)HSP70與HSP40的協(xié)同伴侶分子，對(duì)于mtDNA功能的維護(hù)必不可少，Mdj1的缺失會(huì)導(dǎo)致mtDNA活性的降低，而過表達(dá)其J活性區(qū)域會(huì)恢復(fù)mtDNA的活性。目前，尚無研究論述Mdj1是否有助于TFAM與HSP70的結(jié)合。但Lon蛋白酶與HSP60結(jié)合可能會(huì)引起Mdj1 J亞基發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而引起TFAM的釋放，增加線粒體的穩(wěn)定性。

總的來說，TFAM由細(xì)胞核基因編碼后，在HSP60-70復(fù)合物的幫助下從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體。當(dāng)線粒體受到外界一些應(yīng)激因素(比如胞漿鈣離子和活性氧的產(chǎn)生上調(diào))刺激后，Lon蛋白酶表達(dá)上調(diào)，與HSP60結(jié)合引起HSP70構(gòu)象發(fā)生改變，從而促進(jìn)TFAM釋放至線粒體，增加線粒體的穩(wěn)定性。更重要的是，TFAM轉(zhuǎn)運(yùn)的缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體活性喪失并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

1.2 TFAM的作用區(qū)域

TFAM高度保守，人TFAM編碼的蛋白相對(duì)分子量為25 ku。成熟小鼠和人的TFAM (mTFAM和hTFAM)有77%的相似和63%的完全相同并且等電點(diǎn)也相似。TFAM包含幾個(gè)已經(jīng)明確的區(qū)域，包括含45個(gè)氨基酸的N末端線粒體靶向序列(mitochondrial targeting sequence,MTS)，之后為2個(gè)約80個(gè)氨基酸組成的HMG(高遷移率族蛋白)結(jié)構(gòu)域，2個(gè)結(jié)構(gòu)域之間被一短的連接區(qū)域分隔，第2個(gè)HMG結(jié)構(gòu)域后為相對(duì)富含酸性氨基酸的C末端。TFAM的誘變分析表明，TFAM C末端尾部區(qū)域?qū)τ贒NA的特異性識(shí)別很重要，并且對(duì)線粒體的轉(zhuǎn)錄激活也是必不可少的。值得一提的是，TFAM可以與非特異性mtDNA序列結(jié)合，誘導(dǎo) mtDNA結(jié)構(gòu)發(fā)生特異性改變，促進(jìn)擬核的形成。

1.3 TFAM表觀遺傳學(xué)調(diào)控

TFAM的表觀遺傳學(xué)調(diào)控是線粒體生物合成的一個(gè)重要方面。TFAM的表達(dá)可由microRNA進(jìn)行調(diào)控。miR-155-5p，miR-494可負(fù)調(diào)控TFAM的表達(dá)，miR-199a-3p也可通過抑制TFAM的表達(dá)減弱乳腺癌對(duì)順鉑的耐藥性以及miR-214之所以作為一個(gè)潛在的癌癥治療靶點(diǎn)，也是由于它可以調(diào)控TFAM的表達(dá)[5-6]。因此，通過microRNA的調(diào)控可以平衡TFAM的表達(dá)，這對(duì)于某些疾病的治療很重要。

TFAM表觀遺傳學(xué)調(diào)控也可通過啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化實(shí)現(xiàn)。TFAM特定啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化會(huì)降低TFAM蛋白的表達(dá)，比如硫化氫(H2S)可通過減少DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a(DNA methyltransferases 3a,DNMT3a)的產(chǎn)生，引起TFAM去甲基化，進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體的生物合成。更確切的說，外源性的H2S可以增加mtDNA的拷貝數(shù)，并且可以增加干擾素調(diào)節(jié)因子1(IRF-1)與DNMT3a 啟動(dòng)子的結(jié)合[7]。

TFAM的表達(dá)也可通過磷酸化和泛素化調(diào)節(jié)。TFAM前體可在胞質(zhì)內(nèi)發(fā)生磷酸化，前體磷酸化后易被蛋白酶體降解，這可能會(huì)改變其與熱休克蛋白結(jié)合的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。成熟的TFAM在線粒體內(nèi)可發(fā)生磷酸化，如蛋白激酶A (protein kinase A,PKA)可以使TFAM在HMG1絲氨酸55和56位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，調(diào)控其與mtDNA的結(jié)合與解離。TFAM發(fā)生磷酸化后與mtDNA的結(jié)合能力降低，而沒有與mtDNA結(jié)合的TFAM更易被蛋白酶體降解，因此TFAM的磷酸化會(huì)增加TFAM的降解。PKA或其他蛋白激酶使TFAM發(fā)生磷酸化也可能會(huì)改變其與其他蛋白的相互作用[8]。有相關(guān)研究表明，在高葡萄糖的條件下，TFAM會(huì)發(fā)生泛素化并且其蛋白含量和活性會(huì)降低。此外，TFAM的泛素化也會(huì)阻礙其轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體。相反的，泛素化抑制劑丙酮酸鈣-41會(huì)增加TFAM的轉(zhuǎn)錄活性。

上述研究表明microRNA、甲基化、磷酸化和泛素化等表觀遺傳調(diào)控是平衡TFAM表達(dá)必不可少的組成部分。TFAM翻譯后修飾對(duì)于改變蛋白質(zhì)與DNA的結(jié)合，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)間的相互作用以及TFAM同源二聚體的形成都是非常重要的，最終會(huì)影響線粒體轉(zhuǎn)錄的起始和mtDNA的壓縮，從而引起mtDNA拷貝數(shù)的變化。雖然關(guān)于TFAM翻譯后修飾的研究越來越多，但仍缺少令人滿意的結(jié)果，進(jìn)一步的研究有助于闡明TFAM的翻譯后修飾如何調(diào)節(jié)mtDNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和壓縮。

2 TFAM與mtDNA的相互作用

2.1 TFAM與mtDNA的轉(zhuǎn)錄

線粒體DNA轉(zhuǎn)錄的基本機(jī)制包括3個(gè)重要的蛋白，即線粒體RNA聚合酶(mitochondrial RNA polymerase,POLRMT)、線粒體轉(zhuǎn)錄因子B2(mitochondrial transcription factor B2,TFB2M)和TFAM。體外研究結(jié)果表明，當(dāng)TFAM缺失時(shí)，線粒體DNA的轉(zhuǎn)錄也可以由重鏈啟動(dòng)子(heavy-strand promotor,HSP1)和輕鏈啟動(dòng)子(light-strand promotor,LSP)起始，雖然在TFAM存在時(shí)加強(qiáng)了起始于HSP1和LSP的轉(zhuǎn)錄，但這也證明至少在體外，TFAM對(duì)線粒體的轉(zhuǎn)錄是非必須的[9]。然而，隨后的研究結(jié)果表明，無論是在重組的體外轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)還是線粒體提取物中，TFAM對(duì)于人類線粒體轉(zhuǎn)錄的起始都是必不可少的核心蛋白。TFAM可特異性地結(jié)合在線粒體啟動(dòng)子上，進(jìn)而招募POLRMT，這反過來又會(huì)招募TFB2M，進(jìn)而啟動(dòng)mtDNA的轉(zhuǎn)錄[10]。上述相互矛盾的結(jié)果表明，在不同的條件下DNA模板的活性可能不同，弱堿性的環(huán)境或DNA負(fù)超螺旋的結(jié)構(gòu)可能會(huì)促進(jìn)獨(dú)立于TFAM的轉(zhuǎn)錄。

2.2 TFAM與mtDNA的復(fù)制

在人類細(xì)胞中線粒體基因組的復(fù)制包括至少5種不同的蛋白，即DNA聚合酶催化亞基γ(The DNA polymerase catalyzes the subgroup gamma,POLγA)、DNA聚合酶催化亞基γ合成因子(The DNA polymerase catalyzes the subunit gamma synthesis factor,POLγB)、解旋酶Twinkle、線粒體單鏈DNA結(jié)合蛋白(mitochondrial single stranded DNA binding protein,mtSSB)和POLRMT。其中， POLRMT是從輕鏈復(fù)制啟始位點(diǎn)(oriL)啟動(dòng)mtDNA合成所必須的引物酶，而POLRMT也是線粒體DNA轉(zhuǎn)錄所必須的蛋白，這表明mtDNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制之間存在著密切的聯(lián)系。大量研究證明TFAM調(diào)節(jié)mtDNA復(fù)制的可能機(jī)制有兩種:一是數(shù)量較多的TFAM結(jié)合于LSP啟動(dòng)子，增加了轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的復(fù)制的起始；二是TFAM 與全基因組結(jié)合，可能通過降低 DNA的復(fù)制速率而使mtDNA達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。因此，TFAM除了調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的起始，而且大量且非特異地結(jié)合于線粒體基因組，形成 DNA環(huán)，調(diào)節(jié)mtDNA的復(fù)制。比如TFAM可通過下調(diào)線粒體cAMP信號(hào)促進(jìn)mtDNA的復(fù)制[11]。也有研究證明四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine，TMP)可通過與TFAM結(jié)合，阻斷Lon蛋白酶對(duì)TFAM 的降解，增加線粒體內(nèi)TFAM的含量，從而上調(diào)mtDNA的復(fù)制，增加mtDNA的含量[12]。上述研究表明雖然mtDNA復(fù)制的基本機(jī)制中沒有TFAM，但它的存在和活性對(duì)于直接調(diào)控mtDNA的拷貝數(shù)以及線粒體基因組的其他功能是至關(guān)重要的。

2.3 TFAM組蛋白樣的作用

TFAM被認(rèn)為是mtDNA的組蛋白類似蛋白。當(dāng)前，TFAM∶mtDNA比值仍是一個(gè)存在爭議的熱點(diǎn)問題。因?yàn)樵诮M織和培養(yǎng)的細(xì)胞中測得的數(shù)值存在很大的差異。有研究報(bào)道在HeLa細(xì)胞和其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中mtDNA基因組結(jié)合大約1 000個(gè)TFAM蛋白甚至更多。雖然TFAM分子使mtDNA基因組達(dá)到飽和的數(shù)量仍不明確，但是TFAM非常密集的結(jié)合可能會(huì)潛在的阻斷轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和修復(fù)相關(guān)蛋白與mtDNA的結(jié)合。mtDNA相關(guān)蛋白組成的核蛋白質(zhì)粒子稱為擬核，擬核的主要蛋白組分含TFAM，其對(duì)維持mtDNA的穩(wěn)定性很重要。 在mtDNA轉(zhuǎn)錄復(fù)合物中，POLRMT與LSP和HSP啟動(dòng)位點(diǎn)以及TFAM結(jié)合。然而，不同數(shù)量的TFAM與mtDNA結(jié)合會(huì)產(chǎn)生不同的效應(yīng)，大量TFAM與mtDNA結(jié)合會(huì)引起啟動(dòng)子和隨之發(fā)生的轉(zhuǎn)錄的激活；很少或者沒有TFAM與mtDNA結(jié)合時(shí)會(huì)導(dǎo)致mtDNA轉(zhuǎn)錄的缺失。另外，TFAM可能通過形成DNA環(huán)在很大程度上決定擬核的體積，大量TFAM可通過形成超螺旋而減少DNA的伸直長度，維護(hù)mtDNA的高級(jí)結(jié)構(gòu)[13]。其他蛋白質(zhì)包括RNA解旋酶、線粒體核糖體蛋白、伴侶蛋白和脂質(zhì)代謝酶均與擬核相關(guān)，可為線粒體生物合成提供適宜的環(huán)境。

3 TFAM對(duì)線粒體的保護(hù)作用

在哺乳動(dòng)物中，線粒體具有獨(dú)立的基因組，可編碼13個(gè)關(guān)鍵的呼吸鏈亞基。線粒體DNA是雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，位于鄰近產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS)的線粒體內(nèi)膜基質(zhì)側(cè)，對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感，極易發(fā)生氧化損傷。由于mtDNA編碼的呼吸鏈亞基對(duì)氧化應(yīng)激具有放大作用，因此當(dāng)線粒體發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)其會(huì)加重線粒體的損傷甚至?xí)鸺?xì)胞死亡。有研究表明在發(fā)生心衰時(shí)，過表達(dá)TFAM具有保護(hù)心臟的作用。TFAM可通過增加mtDNA的穩(wěn)定性減少線粒體的氧化損傷[14]。并且在黑腹果蠅的研究中也證明TFAM可能參與線粒體氧化應(yīng)激的清除，可以防止線粒體過度損傷[15]。在結(jié)腸癌的小鼠模型中，雜合敲除TFAM，mtDNA的數(shù)量減少，mtDNA氧化損傷修復(fù)時(shí)間延長，氧化損傷病變?cè)黾?。線粒體功能障礙和mtDNA的損害主要與衰老和神經(jīng)退行性疾病比如阿爾茨海默癥相關(guān)。而疾病的發(fā)生主要與氧化應(yīng)激相關(guān)，即線粒體過度活化和功能障礙以及mtDNA修復(fù)能力降低引起ROS的產(chǎn)生增加，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激[16]。由于TFAM能夠結(jié)合和纏繞mtDNA保護(hù)其免于ROS的降解，并可增加mtDNA的穩(wěn)定性和完整性，因而對(duì)于氧化應(yīng)激的清除很重要，也可降低相關(guān)疾病的發(fā)生率。也有研究證明TFAM的缺失會(huì)引起mtDNA的嚴(yán)重?fù)p耗并具有嚴(yán)重胚胎致死性[17]。

在肝臟膽汁淤積進(jìn)程中,肝臟mtDNA的損傷主要是由于TFAM的缺失。當(dāng)過表達(dá)TFAM時(shí)能保護(hù)mtDNA以對(duì)抗膽汁酸引起的肝細(xì)胞毒性作用，這是由于TFAM在維護(hù)mtDNA結(jié)構(gòu)和功能方面具有重要作用[18]。 TFAM不僅在腫瘤、心衰等一些疾病中具有減輕mtDNA損傷的作用，而且在病毒感染時(shí)也可保護(hù)mtDNA免于損傷。在DNA病毒感染時(shí)，TFAM可以阻止mtDNA的損傷，阻礙mtDNA釋放進(jìn)入胞質(zhì)。然而，當(dāng)TFAM缺失或病毒蛋白HSV-1和UL12M185存在時(shí)，線粒體發(fā)生損傷，mtDNA釋放進(jìn)入胞質(zhì)的量增加，進(jìn)而激活cGAS/STING/TBK1通路，引起依賴于IRF3的Ⅰ型干擾素的表達(dá)以及其他干擾素刺激基因的表達(dá)增加[19]。

綜上所述，TFAM在改善線粒體功能，尤其在抗線粒體氧化損傷方面起著至關(guān)重要的作用。目前關(guān)于TFAM在病原感染時(shí)對(duì)線粒體的保護(hù)作用方面的研究很少，具體的保護(hù)機(jī)制仍不清楚，因此進(jìn)一步的研究有助于更好地理解其作用機(jī)制。

4 TFAM定向療法

TFAM 是影響mtDNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)節(jié)因子。近年來許多研究已表明，TFAM 基因表達(dá)水平與多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)。提示TFAM 可作為潛在的生物標(biāo)志用于預(yù)測腫瘤的發(fā)生及預(yù)后，也可以作為腫瘤治療的可能靶點(diǎn)，為腫瘤治療提供新的思路。相關(guān)研究表明老齡鼠線粒體功能的下降會(huì)引起大腦、心臟和肌肉組織中mtDNA拷貝數(shù)的喪失以及mtDNA轉(zhuǎn)錄的減少。然而，經(jīng)靜脈注射重組人TFAM(Rh-TFAM)治療一個(gè)月后，大腦、心臟和肌肉組織的線粒體氧化磷酸化增加，并且大腦組織中POLMRT的表達(dá)和mtDNA的轉(zhuǎn)錄也有所增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Rh-TFAM治療后大腦線粒體的氧化應(yīng)激減少。也有研究表明TFAM的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)突變參與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的演變過程，適當(dāng)?shù)纳逿FAM水平可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷，因而，TFAM被視為一個(gè)潛在的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療靶點(diǎn)[20]。這說明外源性途徑增加TFAM水平對(duì)一些線粒體相關(guān)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療具有重要作用。

值得一提的是，一些天然化合物也可通過調(diào)節(jié)TFAM的表達(dá)改善線粒體功能和預(yù)防疾病?；衔锶缙咸炎言ㄇ嗨谺2(grape seed procyanidin B2,GSPB2)、大豆黃素、人體肽以及和厚樸酚都能增加線粒體DNA的拷貝數(shù)和生物功能。GSPB2可抑制葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和ROS的產(chǎn)生，同時(shí)，可提高核呼吸因子1(nuclear respiratory factor,NRF-1)和TFAM的mRNA水平并顯著增加 mtDNA拷貝數(shù)[21]。大豆黃素可直接促進(jìn)TFAM的表達(dá)，通過激活PGC-1α增加骨骼肌線粒體的生物合成[22]。在二氧化硫通過損傷線粒體引起的心功能障礙中，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)TFAM可減弱線粒體的損傷[23]。人體肽是一種天然線粒體多肽，能顯著增加mtDNA的拷貝數(shù)，上調(diào)TFAM的表達(dá)，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)，減少caspase-3的激活[24]。和厚樸酚是一種從木蘭樹的樹皮和種子分離的木酚素，是一種已知的抗癌，抗氧化和抗炎的物質(zhì)，可通過激活SIRT-3減少線粒體應(yīng)激，PGC-1α-Sirtuin和TFAM通路在維護(hù)心肌細(xì)胞的穩(wěn)定性方面起著至關(guān)重要的作用[25]。通過和厚樸酚激活PGC-1α通路會(huì)增加TFAM的水平，可使線粒體更加穩(wěn)定。在化療藥物順鉑和阿霉素存在時(shí)癌細(xì)胞的mtDNA的拷貝數(shù)增加，然而共轉(zhuǎn)染shRNA-TFAM后mtDNA拷貝數(shù)減少且ROS的產(chǎn)生增加，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的這種保護(hù)機(jī)制[26]。

上述研究表明，通過外源性途徑直接增加TFAM水平或通過加入一些天然化合物如GSPB2、人體肽等間接上調(diào)TFAM的表達(dá)，對(duì)一些由于線粒體功能障礙引起的疾病或腫瘤性疾病的預(yù)防和治療具有重要的意義。隨著研究的不斷深入，人們對(duì)TFAM的功能及其作用機(jī)制會(huì)有更好的理解，這可能會(huì)為相關(guān)疾病的治療提供新的途徑。

5 結(jié)語

TFAM是一種重要的線粒體基因組轉(zhuǎn)錄和復(fù)制調(diào)節(jié)因子。TFAM的缺失可導(dǎo)致mtDNA拷貝數(shù)的減少及嚴(yán)重的呼吸鏈缺陷,從而引起線粒體功能障礙及一系列相關(guān)疾病。TFAM過表達(dá)可減少線粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生，保護(hù)線粒體DNA不受氧化應(yīng)激的影響并顯著改善線粒體的功能。由于TFAM具有保護(hù)線粒體的功能以及與多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)，因而TFAM或許可以作為線粒體相關(guān)疾病如心衰、神經(jīng)退行性疾病以及部分腫瘤治療的潛在的藥物靶點(diǎn)。因此，進(jìn)一步研究闡明TFAM在細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控機(jī)制對(duì)于改善線粒體功能和相關(guān)疾病的預(yù)防和治療具有重要的意義。近年來，TFAM的翻譯后修飾如磷酸化、糖基化、乙酰化和泛素化及其具體的調(diào)控機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)。

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RegulationandFunctionofMitochondrialTranscriptionFactorA

SONG Yin-juan,LIAO Yi,ZHAO De-ming,ZHOU Xiang-mei

(CollegeofVeterinaryMedicine,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing,100193,China)

Mitochondrial transcription factor A (TFAM) encoded by nuclear genes is a member of the high mobility group (HMG) which is transported to mitochondria by binding with HSP60-70 complex.Firstly,TFAM plays a pronounced role in regulating the replication and transcription of mitochondrial DNA (mtDNA) as well as binding,twining and unwinding mtDNA.Secondly,TFAM is responsibility for nucleoids structure formation and maintains the stability of mtDNA.With respect to the regulation of TFAM for treatment,the interaction of TFAM and mtDNA,and it’s function on the protection of mitochondrial were reviewed in this paper.

TFAM; mitochondrial DNA; transcription regulation; mitochondrial function; directed therapy

2017-05-08

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31572487)；十二五科技支撐計(jì)劃(2015BAI09B01)

宋銀娟(1995-)，女，甘肅定西人，碩士研究生，主要從事分子病理學(xué)研究。*

S852.2

A

1007-5038(2017)11-0112-05