靜脈滴注聯(lián)合不同口服藥物治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效及安全性

·論著·

靜脈滴注聯(lián)合不同口服藥物治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效及安全性

王超群，鄒俊杰，湯瑋，盧曉曉，劉子毓，劉志民*(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200003)

[摘要]目的：探討糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)在靜脈給藥治療聯(lián)合不同口服藥物的療效維持時(shí)間及安全性。方法：將180例DPN病人予靜脈滴注甲鈷胺、前列地爾、α-硫辛酸治療15 d后，按性別分層隨機(jī)分為5個(gè)口服藥物組(A～E)和1個(gè)對(duì)照組(F)，每組30例。口服藥物組分別給予甲鈷胺(A)、通心絡(luò)膠囊(B)、西洛他唑(C)、貝前列素鈉(D)、舒洛地特(E)3個(gè)月。分別在靜脈滴注治療前、靜脈滴注治療后15 d，口服藥物后30、60、90 d對(duì)各組行癥狀評(píng)分[(total symptom scores(TSS)和number,severity,change(NSC)]；靜脈滴注治療前、靜脈滴注治療后15 d、口服藥物后90 d記錄各組運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并觀察有無(wú)不良反應(yīng)。結(jié)果：在口服藥物治療60 d后，與對(duì)照組相比，貝前列素鈉和舒洛地特組TSS評(píng)分改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；口服藥物治療90 d后，與對(duì)照組相比，通心絡(luò)、貝前列素鈉和舒洛地特組TSS評(píng)分改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)?？诜幬?0 d后，所有口服藥物組與對(duì)照組相比，NSC評(píng)分、正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：治療DPN，靜脈給藥聯(lián)合口服藥物，特別是通心絡(luò)膠囊、貝前列素鈉、舒洛地特對(duì)靜脈給藥后的療效維持效果顯著，且安全性良好。

[關(guān)鍵詞]糖尿病周?chē)窠?jīng)病變；口服藥物；通心絡(luò)膠囊；貝前列素鈉；舒洛地特

[中圖分類號(hào)]R587.2[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150210

基金項(xiàng)目國(guó)家自然科學(xué)基金(81170718)，上海市自然科學(xué)基金(13ZR1414700)

作者簡(jiǎn)介王超群(男)，碩士生.

[收稿日期]2015-01-06

Efficacy and safety of intravenous drip combined with different oral drugs in treatment of patients with diabetic peripheral neuropathy

WANG ChaoQun,ZOU JunJie,TANG Wei,LU XiaoXiao,LIU ZiYu,LIU ZhiMin*(Department of Endocrinology，Changzheng Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200003,China)

ABSTRACT[]Objective：To observe the duration of efficacy and safety of intravenous infusion combined with different oral drugs in treatment of patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN).Methods：One hundred and eighty DPN patients were selected and given mecobalamine,alprostadil,α-lipoic acid by intravenous drip (ID)for 15 days.Then，according to sex bench,the patients were randomly divided into 5 oral medication groups (A-E) and one control group (F),each consisting of 30 patients.The oral medication groups were respectively given mecobalamin(A)，Tongxinluo capsules(B)，cilostazol(C)，beraprost sodium(D) and sulodexide(E) for 3 months.Total symptom scores (TSS) and number,severity and change(NSC) in each group were observed before the ID，15 days post ID，as well as 30，60 and 90 days after oral medication.Motor and sensory nerve conduction velocities of various groups were recorded and seen if there were adverse reactions，before ID，15 days after ID，as well as 90 days after oral medication.Results：Sixty days after oral medication，TSS scores of groups D and E were lowered，as compared with those of the control group，with statistical significance (P<0.05).Ninety days after oral medication，TSS scores of groups B，D and E were also lower，as compared with those of the control group，and statistical significance could be noted when comparisons were made between the experimental groups and the control group (P<0.01).And 90 days after oral medication，NSC scores，the scores of the median nerve motor and sensory conduction velocities were increased in all the experimental groups，as compared with those of the control group (P<0.05).Conclusion： In the treatment of DPN patients，ID coupled with oral drugs，Tongxinluo capsules, beraprost sodium and sulodexide in particular，could significantly prolong treatment efficacy as a result of ID，and in the meantime，little adverse reactions could be noticed during the course of treatment.

[KEY WORDS]diabetic peripheral neuropathy；oral medication；Tongxinluo capsules；beraprost sodium；sulodexide

[Pharm Care Res，2015，15(2)：119-122]

E-mail：wangcqvip@163.com

*通信作者(Corresponding author)：劉志民，E-mail：zmliu_cz@hotmail.com

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)屬于微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病與循環(huán)障礙、代謝紊亂及氧化應(yīng)激等有關(guān)，其病理改變?yōu)槊撍枨始拜S突改變，臨床上治療較為棘手。為此，作者探索各種藥物的綜合治療，如神經(jīng)修復(fù)劑甲鈷胺(商品名 彌可保)、改善微循環(huán)藥前列地爾(商品名 凱時(shí))、抗氧化劑α-硫辛酸，觀察療效及不良反應(yīng)。已知靜注治療停藥后往往周?chē)窠?jīng)病變又會(huì)復(fù)發(fā)，故再加不同口服藥物，觀察療效維持時(shí)間及不良反應(yīng)，為臨床推廣應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

1資料和方法

1.1一般資料選擇2009年12月至2013年7月在第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的DPN病人180例，男性102例，女性78例。年齡為40～72歲[平均(54.3±4.7)歲]。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)診斷糖尿病明確，血糖控制穩(wěn)定，空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，餐后血糖控制在10.0 mmol/L以下；(2)符合2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南中對(duì)DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，且目前有DPN癥狀，如下肢麻木、刺痛感、感覺(jué)異常等；(3)停用其他治療DPN藥兩周以上；(4)肝、腎功能，血、尿常規(guī)均無(wú)明顯異常。

1.3治療方法所有病人均控制飲食、參加運(yùn)動(dòng)鍛煉。根據(jù)血糖情況選擇口服藥物或胰島素降糖治療。均予靜脈滴注(簡(jiǎn)稱靜滴)甲鈷胺1.5 mg[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司]、前列地爾10 μg(北京泰德制藥股份有限公司)、α-硫辛酸 0.6 g(商品名 奧力寶，德國(guó)史達(dá)德大藥廠)，1次/d×15 d。再根據(jù)性別采用分層隨機(jī)分組法分為A～F 6組，每組30人(男性17例，女性13例)。每組予以不同口服藥物各3個(gè)月：A組予甲鈷胺500 μg，3次/d；B組予通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司) 2粒膠囊，3次/d；C組予西洛他唑(浙江大冢制藥有限公司) 50 mg，2次/d；D組予貝前列素鈉[20 μg/片，安斯泰來(lái)制藥(中國(guó))有限公司] 20 μg,2次/d；E組予舒洛地特(意大利阿爾法韋士曼公司)25 mg，2次/d[藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注單位為L(zhǎng)SU(酯酶單位)，10 LSU=1 mg]。F組為糖尿病對(duì)照組，不予口服藥物治療DPN。

1.4觀察指標(biāo)周?chē)窠?jīng)病變癥狀采用“神經(jīng)病變主覺(jué)癥狀問(wèn)卷”(total symptoms scores，TSS)和包括癥狀的數(shù)目(number)、嚴(yán)重度(severity)和變化(change)(NSC)評(píng)分進(jìn)行評(píng)估[1]。靜滴治療前、靜滴治療后15 d，口服藥物后30、60、90 d對(duì)各組行TSS評(píng)分、NSC評(píng)分。在靜滴給藥前、給藥后15 d、口服給藥后3個(gè)月，檢測(cè)并記錄各組運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度。在開(kāi)始試驗(yàn)前和試驗(yàn)結(jié)束后，檢測(cè)肝、腎功能，血、尿常規(guī)，糖化血紅蛋白等指標(biāo)。治療過(guò)程中觀察和記錄不良事件的發(fā)生。

1.4.1TSS評(píng)分TSS評(píng)分包括刀割樣痛、燒灼感、針刺樣痛、麻木4個(gè)癥狀的評(píng)估，每個(gè)癥狀都進(jìn)行一次TSS評(píng)分，最后對(duì)4個(gè)癥狀評(píng)分進(jìn)行求和(具體標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1)。TSS=∑癥狀評(píng)分，范圍在0～14.64。

表1　TSS評(píng)分參考標(biāo)準(zhǔn)

1.4.2NSC評(píng)分NSC評(píng)分是基于38個(gè)問(wèn)題的回答(Q1～19：肌無(wú)力；Q20～29：感覺(jué)；Q30～38：自主神經(jīng)癥狀)來(lái)計(jì)分。癥狀數(shù)目=38個(gè)問(wèn)題中的陽(yáng)性癥狀數(shù)；總嚴(yán)重度=癥狀數(shù)目×癥狀嚴(yán)重程度(1=輕度，2=中度，3=重度)。變化評(píng)分是病人治療后與治療前相比癥狀的變化[惡化(-1=輕度，-2=中度，-3=重度)，未變化(0)，好轉(zhuǎn)(1=輕度，2=中度，3=重度)]。NSC評(píng)分結(jié)果用每組嚴(yán)重度變化值和癥狀變化值表示，其中嚴(yán)重度變化值是指用藥后嚴(yán)重度均值與用藥前嚴(yán)重度均值的差，此分?jǐn)?shù)為負(fù)值表示嚴(yán)重度減輕；癥狀變化值為每個(gè)病人變化分?jǐn)?shù)之和，此數(shù)值為正數(shù)表示病情好轉(zhuǎn)。

1.4.3神經(jīng)電生理檢查以Neuropaek2型神經(jīng)電位誘發(fā)儀進(jìn)行電生理檢查,包括：腓神經(jīng)、正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度,正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度。最終取正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度為代表做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

2結(jié)果

2.1靜滴治療前后TSS評(píng)分，NSC評(píng)分，正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)傳導(dǎo)速度的比較靜滴給藥前，各組TSS評(píng)分，NSC評(píng)分(包括癥狀數(shù)、嚴(yán)重度)，正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)傳導(dǎo)速度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；靜滴甲鈷胺+前列地爾+α-硫辛酸后，各組TSS評(píng)分較治療前降低，NSC評(píng)分嚴(yán)重度較前降低，正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)傳導(dǎo)速度均高于治療前(P<0.01)。

2.2與對(duì)照組比較與對(duì)照組相比，口服藥物治療60 d后，貝前列素鈉和舒洛地特組TSS評(píng)分改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？诜幬镏委?0 d后，通心絡(luò)、貝前列素鈉和舒洛地特組TSS評(píng)分改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2?？诜幬?0 d后，所有口服藥物組與對(duì)照組相比，NSC評(píng)分、正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3糖化血紅蛋白，肝、腎功能及不良反應(yīng)各組在用藥前后糖化血紅蛋白(HbA1C)<7.0%，且前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.1)，基本排除血糖控制欠佳對(duì)療效的影響。治療前后肝、腎功能及血、尿常規(guī)均無(wú)明顯異常，治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的明顯不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

表2　各組TSS評(píng)分比較

*P<0.05，**P<0.01,與對(duì)照組比較

表3　各組NSC評(píng)分比較

*P<0.05，與對(duì)照組比較

表4各組正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度比較

Table 4Comparisons of motor and sensory conduction velocities of median nerve in each group

組 別運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度靜滴給藥前靜滴給藥后15d口服藥物后90d感覺(jué)傳導(dǎo)速度靜滴給藥前靜滴給藥后15d口服藥物后90d對(duì)照組40±545±640±5 40±546±542±6 甲鈷胺組40±745±550±6*40±545±648±5*通心絡(luò)膠囊組41±744±551±6*43±546±650±5*西洛他唑組40±645±649±5*39±546±650±6*貝前列素鈉組39±746±553±6*40±647±553±7*舒洛地特組41±545±553±6*39±645±653±6*

*P<0.05，與對(duì)照組比較

3討論

針對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)的神經(jīng)修復(fù)劑甲鈷胺和抗氧化劑α-硫辛酸的療效已形成共識(shí)，被廣泛應(yīng)用于臨床。既往臨床研究表明，聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺、前列地爾、α-硫辛酸靜脈給藥治療DPN能明顯改善病人癥狀，增加病變神經(jīng)組織的傳導(dǎo)速度，療效優(yōu)于其他傳統(tǒng)方案且安全性良好[5]。但靜滴治療停藥后，DPN往往又有復(fù)發(fā)趨勢(shì)。本次試驗(yàn)的無(wú)口服藥物對(duì)照組靜滴停藥后3個(gè)月TSS評(píng)分回升及神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降也印證了這一事實(shí)。

目前口服藥物治療聯(lián)合靜滴給藥的應(yīng)用療效與安全性缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本試驗(yàn)將口服藥分為5組，從緩解癥狀(TSS評(píng)分)看，甲鈷胺、通心絡(luò)膠囊、西洛他唑、貝前列素鈉及舒洛地特均有改善作用，通心絡(luò)膠囊、貝前列素鈉、舒洛地特作用更明顯。從NSC評(píng)分結(jié)果及神經(jīng)肌電圖恢復(fù)數(shù)值表明5種藥品作用相似，均有明顯改善作用，雖然貝前列素鈉及舒洛地特作用更強(qiáng)，但與其他給藥組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

神經(jīng)修復(fù)劑甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，對(duì)神經(jīng)元髓鞘和軸突起營(yíng)養(yǎng)作用。通心絡(luò)膠囊、西洛他唑、貝前列素鈉、舒洛地特均有不同機(jī)制的擴(kuò)血管作用。通心絡(luò)膠囊是以益氣活血、通絡(luò)止痛為治療原則研制的，以人參、水蛭、全蝎、赤芍等組成的中藥復(fù)方制劑，國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為它既能更有效地保護(hù)血管內(nèi)皮功能，解除血管痙攣[6]，又能消除氧自由基，改善氧化應(yīng)激[7]。西洛他唑是一個(gè)磷酸二酯酶-3A(PDE-3A)的抑制劑，它通過(guò)選擇性可逆抑制PDE-3A,提高細(xì)胞內(nèi)cAMP，從而發(fā)揮擴(kuò)血管、抗血小板及抗血栓形成的作用[8]。貝前列素鈉是活化型PGI2類似物，能促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)[9]。而eNOS合成減少導(dǎo)致血管舒張功能減弱是內(nèi)皮功能障礙的主要原因之一[10]，因此貝前列素鈉能通過(guò)對(duì)eNOS的作用，改善血管舒張功能[11]。舒洛地特是氨基葡聚糖(包括低分子肝素)和硫酸皮膚素的混合物，它們均具有抗血栓及促纖溶作用，主要應(yīng)用于心腦血管、外周血管等有血栓形成的疾病[12]。本研究中通心絡(luò)膠囊、西洛他唑、貝前列素鈉、舒洛地特(特別是后兩者)能明顯降低TSS評(píng)分，神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯加快，這可能與它們通過(guò)各自機(jī)制，改善局部血供和微循環(huán)障礙，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，從而減少神經(jīng)損傷和退變有關(guān)。研究中肝、腎功能及血、尿常規(guī)未出現(xiàn)明顯異常，未見(jiàn)明顯與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，靜滴硫辛酸、前列地爾及甲鈷胺后，繼續(xù)口服擴(kuò)血管藥物，特別是通心絡(luò)膠囊、貝前列素鈉、舒洛地特對(duì)療效維持效果顯著，且安全性好。目前舒洛地特對(duì)DPN的作用研究尚不多，本臨床研究提示舒洛地特可能成為治療DPN的新藥。擴(kuò)血管藥對(duì)DPN的作用也進(jìn)一步說(shuō)明循環(huán)障礙學(xué)說(shuō)的可能性。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Ametov A S，Barinov A，Dyck P J，etal. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with α-lipoic acid：the SYDNEY trial[J]. Diabetes Care，2003，26(3)：770-776.

[2]Sugimoto K，Murakawa Y，Sima A A F. Diabetic neuropa-thy-a continuing enigma[J]. Diabetes Metab Res Rev，2000，16(6)：408-433.

[3]Tesfaye S，Selvarajah D. Advances in the epidemiology，pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J]. Diabetes Metab Res Rev，2012，28 (Suppl 1)：8-14.

[4]El Boghdady N A，Badr G A. Evaluation of oxidative stress markers and vascular risk factors in patients with diabetic peripheral neuropathy[J]. Cell Biochem Funct,2012，30(4)：328-334.

(5) 通過(guò)地下二層結(jié)構(gòu)板上的預(yù)留孔，繼續(xù)向下開(kāi)挖車(chē)站基坑土方至地下三層結(jié)構(gòu)板處，施作地下三層底板和側(cè)墻。

[5]鄒俊杰，鄭驕陽(yáng)，趙瑛，等. α-硫辛酸、前列地爾和甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效和安全性[J]. 上海醫(yī)學(xué)，2008,31(5)：364-365.

Zou JunJie，Zheng JiaoYang，Zhao Ying，etal. Efficacy and safety of α-lipoic acid，alprostadil and mecobalamine combination in treatment of diabetic peripheral neuropathy[J]. Shanghai Med J，2008，31(5)：364-365. In Chinese.

[6]葛近峰，林玉紅，汪瑩，等. 通心絡(luò)膠囊治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變臨床療效評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2011，17(10)：1121-1123.

Ge JinFeng，Lin YuHong，Wang Ying，etal. Clinical efficacy evaluation for Tongxinluo capsules in the treatment of diabetic peripheral neuropathy[J]. Chin J Basic Med Tradit Chin Med,2011，17(10)：1121-1123. In Chinese.

[7]于紅巖，張春陽(yáng)，張貝，等.通心絡(luò)和α-硫辛酸對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用研究[J]. 疑難病雜志,2009，8(2)：65-67.

Yu HongYan，Zhang ChunYang，Zhang Bei，etal.Protective effect of Tongxinluo capsule and α-lipoid acid on kidney function of diabetic rats[J]. Chin J Diffic Compl Cas，2009，8(2)： 65-67. In Chinese with English abstract.

[8]Chapman T M，Goa K L. Cilostazol：a review of its use in intermittent claudication[J]. Am J Cardiovasc Drugs,2003，3(2)：117-138.

[9]Niwano K，Arai M，Koitabashi N，etal. Competitive binding of CREB and ATF2 to cAMP/ATF responsive element regulates eNOS gene expression in endothelial cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006，26(5)：1036-1042.

[10]Calles-Escandon J，Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction：a clinical perspective[J]. Endocr Rev,2001，22(1)：36-52.

[11]Aso Y，Tayama K，Takanashi K，etal.Changes in skin blood flow in type 2 diabetes induced by prostacyclin：association with ankle brachial index and plasma thrombomodulin levels[J]. Metabolism，2001，50(5)：568-572.

[12]Jin H Y，Lee K A，Song S K，etal. Sulodexide prevents peripheral nerve damage in streptozotocin induced diabetic rats[J]. Eur J Pharmacol,2012，674(2-3)：217-226.

[修回日期]2015-02-25

[本文編輯]吳銘權(quán)