靜脈給予兩次低劑量重組人腦利鈉肽治療頑固性心衰的療效及安全性

·論著·

靜脈給予兩次低劑量重組人腦利鈉肽治療頑固性心衰的療效及安全性

杜賀，唐念中，陳少萍*(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433)

[摘要]目的：觀察凍干重組人腦利鈉肽(新活素，recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)治療頑固性心衰(refractory heart failure，RHF) 的療效與安全性。方法： 2013年2月至2014年5月第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的RHF病人78例，隨機分為對照組和rhBNP組，每組39例。在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上，rhBNP組給予rhBNP治療，先在10 min內(nèi)勻速靜脈注射負荷劑量1.5 μg/kg，隨后以0.01 μg·kg-1·min-1維持靜脈泵入(至少10 h泵入)，每次總量0.5 mg，隔3 d再重復(fù)給藥1次。第2次用藥后7 d，比較兩組病人的心功能分級、腦利鈉肽(BNP)和肌酐水平、左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)，并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果： rhBNP 組心功能改善36例，總有效率為92.31%，顯著高于對照組的28例(71.79%，P<0.05)。兩組病人用藥后心率減慢，舒張壓、肌酐和BNP降低，LVEF提高，LVEDD減小，與用藥前比較差異有極顯著意義(P<0.001)，且rhBNP組心率、舒張壓、LVEDD、血肌酐和BNP水平的降低，和LVEF的提高比對照組更明顯(P<0.001)。rhBNP組發(fā)生1例低血壓和1例低血鉀，對照組發(fā)生2例低血壓和1例室性心律失常，兩者不良事件無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論： 在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上再靜脈給予兩次rhBNP(間隔3 d)，可以進一步改善RHF病人的心功能和血流動力學(xué)，降低血漿BNP和血清肌酐水平，使療效提高，但并不增加不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]心力衰竭；重組人腦利鈉肽；藥物療法；安全性

[中圖分類號]R541.61[文獻標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150209

作者簡介杜賀(女)，碩士生.E-mail：916276740@qq.com

[收稿日期]2015-01-04

*通信作者(Corresponding author)：陳少萍，E-mail：cspcsp67@sina.com

Efficacy and safety of two intravenous medications of low-dose recombinant human brain natriuretic peptide in patients with refractory heart failure

DU He，TANG NianZhong，CHEN ShaoPing*(Department of Cardiovasology，Changhai Hospital，Second Military Medical University,Shanghai 200433，China)

ABSTRACT[]Objective：To observe the efficacy and safety of two intravenous medications of low-dose recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) in patients with refractory heart failure (RHF). Methods：Seventy-eight patients with RHF admitted into the Department of Cardiovasology of Changhai Hospital, Second Military Medical University from February，2013 to May，2014 were randomly divided into the control and the rhBNP groups，each consisting of 39 patients. On the basis of routine drug treatment of heart failure，rhBNP was given to the patients in the rhBNP group. Intravenous rhBNP at a loading dose of 1.5 μg/kg was given uniformly within 10 min，then，continuous infusion of rhBNP at a rate of 0.01 μg·kg-1·min-1 was pumped in over 10 hours，with a total amount of 0.5 mg. On day 4，another dose of 0.5 mg rhBNP was given in the same way. After 7 days of the second medication，the cardiac function，levels of plasma brain natriuretic peptide (BNP) and serum creatinine，left ventricular ejection fraction (LVEF)，left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) and the adverse reactions were compared between the 2 groups. Results：For the rhBNP group，cardiac function of the 36 patients was improved，with a total effective rate of 92.31%，which was significantly higher，as compared with 71.79% of the control group (28 patients) (P<0.05). Heart rate (HR)，diastolic blood pressure (DBP)，levels of plasma BNP and serum creatinine，and LVEDD were all significantly decreased，and the level of LVEF was increased for the patients of both groups，following medication. Significant differences could be noted，as compared with the data before medication (P<0.001). HR，DBP，levels of LVEDD，serum creatinine and plasma BNP were all decreased，while the level of LVEF was increased for the patients of the rhBNP group，which were significantly higher than those of the control group (P<0.001). One case of hypotension and one case of hypopotassemia were observed in the rhBNP group，and 2 cases of hypotension and one case of ventricular arrhythmia occurred in the control group. No significant differences could be noticed in adverse events，when comparisons were made between the 2 groups (P>0.05).Conclusion： On the basis of traditional drug treatment，2 intravenous medications of low-dose rhBNP (with an interval of 3 days between medications) could further improve cardiac function and hemodynamics，and decrease BNP and creatinine levels of the patients with RHF，thus improving the efficacy without obvious adverse reactions.

[KEY WORDS]heart failure；recombinant human brain natriuretic peptide；drug therapy；safety

[Pharm Care Res，2015，15(2)：115-118]

慢性心衰病人經(jīng)過優(yōu)化的內(nèi)科治療，消除并發(fā)癥和誘因后，心衰癥狀和臨床狀態(tài)未能得到改善甚至有惡化傾向者，稱為頑固性心衰(refractory heart failure，RHF)。RHF屬于ACCF/AHA心力衰竭分期D期，主要見于已進入末期的嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病病人，常常需要靜脈持續(xù)給予強心劑和利尿劑糾正心衰，或采用非藥物的器械治療以改善癥狀[1]。對RHF治療目的是迅速改善癥狀、延緩病程進展和降低病死率。近10年來,新型的心衰治療藥物凍干重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)顯示出能顯著改善病人血流動力學(xué)、呼吸困難和全身癥狀，優(yōu)于傳統(tǒng)的正性肌力藥物多巴酚丁胺和血管擴張劑硝酸甘油[2,3]。腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是心肌細胞在心力衰竭應(yīng)激時分泌的一種內(nèi)源性多肽，可拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活，同時有擴張血管、排鈉、利尿、抗(血管平滑肌細胞、成纖維細胞)增殖等作用，對維持心臟代償狀態(tài)起重要作用[4]。rhBNP具有32個氨基酸，與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，故具有擴血管、排鈉、利尿和神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯作用，2001年美國FDA批準(zhǔn)rhBNP (Nesiritide，奈西立肽)用于急性心衰治療，2005年ESC推薦rhBNP用于慢性心衰急性失代償期治療。目前國內(nèi)應(yīng)用的rhBNP由西藏藥業(yè)成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，商品名新活素(0.5 mg/支)。臨床試驗顯示，該藥在急性心肌梗死伴心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作應(yīng)用中起到重要作用[5,6]。隨著臨床應(yīng)用rhBNP經(jīng)驗的增加，作者發(fā)現(xiàn)小劑量短期靜脈用藥，使用方便且安全性高于大劑量用藥，但是短期應(yīng)用的療效如何尚不清楚。因此，作者對78例老年RHF病人進行了隨機、對照研究，觀察在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上再靜脈給予兩次小劑量rhBNP對RHF的療效及安全性。

1資料和方法

1.1一般資料第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管內(nèi)科2013年2月至2014年5月收治的78例RHF病人(均符合2012年ESC急慢性心衰指南診斷標(biāo)準(zhǔn))，采用隨機數(shù)字表法分為對照組及rhBNP組，每組39例。對照組：男26例，女13例，年齡 (71.2±5.3)歲(62～85歲)，紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級 Ⅲ級17例，Ⅳ級22例，病程(7.5±4.3)年；rhBNP組：男25例，女14例，年齡 (67.4±4.8)歲(64～81歲)，NYHA心功能分級 Ⅲ級14例，Ⅳ級25例，病程(7.8±4.1)年。兩組病人的性別、年齡、心功能、病程等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療前基礎(chǔ)疾病見表1，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臥床休息、利尿、傳統(tǒng)正性肌力藥、神經(jīng)激素拮抗劑等常規(guī)治療無效的病人，包括急性心肌梗死后心力衰竭、瓣膜性心臟病合并心力衰竭、擴張性心肌病合并心力衰竭；(2)血壓>90/60 mm Hg；(3)NYHA心功能分級：Ⅲ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心源性休克、血容量不足及其他臨床情況禁忌給予血管擴張藥者；(2)嚴(yán)重瓣膜狹窄；(3)嚴(yán)重肝、 腎功能不全者 (血肌酐： 男性>220 mmol/L，女性>175 mmol/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>正常值上限的5倍)，并發(fā)其他臟器嚴(yán)重病變者等。

表1　 兩組病人治療前基礎(chǔ)疾病、病程及心功能

rhBNP：重組人腦利鈉肽；MI：心肌梗死

1.2方法兩組病人均給予常規(guī)抗心衰藥物治療,包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體拮抗劑、傳統(tǒng)正性肌力藥物 (強心苷類或非強心苷類)、硝酸甘油等。rhBNP組病人在此基礎(chǔ)上加用rhBNP，先在10 min勻速靜脈注射負荷劑量1.5 μg/kg，然后持續(xù)靜脈泵人(至少10 h)維持劑量0.01 μg·kg-1·min-1，rhBNP總量為0.5 mg，隔3 d再重復(fù)給藥1次。

1.3觀察指標(biāo)(1)根據(jù)治療前及第2次用藥后7 d的臨床癥狀、體征及心功能的變化進行療效判定；(2)測定治療前及第2次用藥后7 d的血壓、心率、腎功能；(3)測定入院即刻及第2次用藥后7 d的BNP濃度；(4)觀察治療期間不良反應(yīng)。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)療效由同一位臨床醫(yī)師判斷評估。顯效：癥狀、體征明顯緩解或者心功能提高2級以上；有效：癥狀、體征減輕或心功能提高1級；無效：癥狀、體征無明顯減輕，心功能無提高甚至惡化，或者病人死亡?？傆行剩猴@效及有效者所占的比例。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較對照組顯效22例(56.41%)，有效6例(15.38%)，無效11例(28.21%)，總有效率71.79%；rhBNP組顯效29例(74.35%)，有效7例(17.95%)，無效3例(7.69%)，總有效率92.31%，rhBNP組總有效率顯著高于對照組 (P<0.05)。

2.2治療前后心率、血壓、血肌酐、BNP、左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)比較治療前兩組病人心率、血壓、血肌酐、BNP、LVEF和LVEDD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組病人用藥結(jié)束后7 d與治療前比較，心率減慢，血壓、血肌酐和BNP都有所降低，LVEF提高，LVEDD減小(P<0.001)。但rhBNP組治療前后心率減慢，舒張壓、肌酐、BNP的降低作用，LVEF提高作用以及LVEDD的減小作用均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，見表2)。

表2兩組治療前后觀察指標(biāo)比較

Table 2Comparisons of the observed parameters before and after treatment in the 2 groups

組別心率(次/min)收縮壓(P/mmHg)舒張壓(P/mmHg)肌酐(cB/μmol·L-1)BNP(ρB/μg·L-1)LVEF(%)LVEDD(l/mm)對照組 用藥前110±14122±3.885±4.180.1±4.92409±50.331±4.063±4.8 用藥后84±11***118±3.9***80±4.7***79.8±4.3***984±41.2***35±4.5***60±5.1*** 用藥后-用藥前-26±4.2-4±1.0-5±0.9-0.3±0.1-1425±47.34±1.5-3±0.4rhBNP組 用藥前112±12125±4.282±3.378.4±4.22208±45.330±4.164±5.1 用藥后70±5***121±4.0***78±5.1***75.2+3.8***487+34.8***39±4.3***56±4.9*** 用藥后-用藥前-42±3.3△△△-4±1.9-4±1.3△△△-3.2±0.6△△△-1721±41.2△△△9±2.6△△△-8±1.1△△△

***P<0.001,與本組用藥前比較；△△△P<0.001，與對照組(用藥后-用藥前)比較；rhBNP：重組人腦利鈉肽；BNP：腦利鈉肽；LEVF：左室射血分數(shù)；LVEDD：左室舒張末內(nèi)徑

2.3不良反應(yīng)對照組發(fā)生室性心律失常1例、低血壓2例，未見其他明顯不良反應(yīng)，不良反應(yīng)上報率為7.69%；rhBNP 組治療期間發(fā)生低鉀血癥、低血壓各1例，將rhBNP的維持劑量調(diào)整到0.007 5 μg·kg-1·min-1后，血壓恢復(fù)正常，未見惡心、過敏等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)上報率為5.13%。兩組病人不良反應(yīng)上報率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

RHF臨床較為常見，是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，具有預(yù)后差、病死率高等特點。RHF階段，由于血流動力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌的變化導(dǎo)致腎臟血流異常分布、腎小球濾過率下降，造成進行性水鈉潴留，形成難治性水腫,其中RAAS過度激活是重要原因。在RHF階段，病人住院率和病死率明顯增加，常常需要持續(xù)靜脈應(yīng)用擴血管藥物、大劑量利尿劑，以及非強心苷類正性肌力藥物，來改善頑固性水腫和呼吸困難癥狀，但是這些治療無助于改善心衰病人的神經(jīng)內(nèi)分泌激活。由于RHF病人腎功能差、血壓低,應(yīng)慎用RAAS抑制藥物。rhBNP作為外源性補充的BNP，具有血管擴張、利鈉和抗增殖作用，能顯著抑制RAAS，避免神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活對心臟產(chǎn)生的不良影響，從而延緩心臟重構(gòu)和纖維化。BNP可增加迷走張力，反射性抑制心動過速；擴張動脈和靜脈，降低全身血管阻力和動脈壓，降低左室舒張末期壓，降低心臟前負荷和后負荷；并能直接擴張冠狀動脈、降低冠脈阻力，增加冠脈流量；改善心功能[7]。 因此， rhBNP獲得了國內(nèi)外指南的推薦， 用于急性心衰和慢性心衰急性失代償期的治療。本研究中的78例RHF病人， 慢性心衰病程較長， 入院時BNP水平顯著升高(>2000 μg/L)，臨床癥狀急性加重，國產(chǎn)rhBNP應(yīng)用顯示出較好的療效，無論臨床癥狀改善、BNP水平降低，還是LVEF提高都好于單用常規(guī)抗心衰治療組，與文獻報道一致。

作者采用了小劑量靜脈給藥兩次，每次應(yīng)用rhBNP 1支(0.5 mg)，先給予10 min勻速靜脈注射1.5 μg/kg，后以小劑量維持靜脈泵入，每次用藥時間在10 h左右，這一方面保證了病人夜間休息，也避免了有可能發(fā)生的夜間低血壓現(xiàn)象。Mills等[8]報道用3個不同劑量的rhBNP對急性失代償性心衰治療24 h，均可取得滿意療效，受此啟發(fā)，國內(nèi)學(xué)者多采用小劑量rhBNP治療急性失代償性心衰，取得了較好的療效[9]。rhBNP起效迅速，血管舒張在急性充血性心衰中的作用(vasodilation in the management of acute CHF，VMAC)研究顯示，持續(xù)給藥3 h，降低肺動脈楔壓及緩解呼吸困難比硝酸甘油更顯著、更迅速[3]。但是，rhBNP作為一種血管擴張劑，低血壓的出現(xiàn)大大影響到其應(yīng)用的安全性。本研究中兩組均有低血壓的發(fā)生，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組發(fā)生低血壓的2例病人，考慮與靜脈應(yīng)用擴張血管的硝酸甘油有關(guān)；rhBNP 組病人一般都是白天用藥，每小時測1次血壓，僅有1例病人因入院時血壓偏低，雖未合并應(yīng)用其他擴血管藥物，結(jié)果夜間還是出現(xiàn)了低血壓伴出虛汗，立即停用rhBNP，待血壓穩(wěn)定后減量維持，后恢復(fù)正常。本研究提示，在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上再靜脈注射兩次rhBNP(0.5 mg/次)，可以進一步改善RHF病人的心功能，降低血漿BNP水平，提高LVEF，使療效提高，但并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

rhBNP作為治療心衰的新型藥物，在國內(nèi)應(yīng)用已經(jīng)比較普遍，總體而言不良反應(yīng)少，安全有效，但是，rhBNP的用藥時機和用藥方案應(yīng)堅持個體化治療的原則，對其療效也有待更大規(guī)模的臨床研究進一步觀察和證實。

【參考文獻】

[1]Yancy C W，Jessup M，Bozkurt B，etal. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. Circulation，2013，128(16)：e240-e327.

[2]Burger A J，Horton D P，LeJemtel T,etal. Effect of nesiritide (B-type natriuretic peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with acutely decompensated congestive heart failure：The PRECEDENT study[J]. Am Heart J，2002，144(6)：1102-1108.

[3]Publication Committee for the VMAC Investigators (Yong J B，Abraham W T，Stevenson L W，etal). Intravenous nesiritidevsnitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure：a randomized controlled trial[J]. JAMA，2002，287(12)：1531-1540.

[4]Gassanov N，Biesenbach E，Caglayan E，etal. Natriuretic peptides in therapy for decompensated heart failure[J]. Eur J Clin Pharmcol，2012，68(3)：223-230.

[5]李世強，傅向華，劉君，等. 靜脈注射重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死伴心力衰竭患者的急性血流動力學(xué)效應(yīng)的研究[J]. 中華心血管病雜志，2006，34(1)：23-27.

Li ShiQiang，F(xiàn)u XiangHua，Liu Jun，etal. Acute hemodynamic effects of intravenous recombinant human brain natriuretic peptide in patients with acute myocardial infarction complicated with heart failure[J].Chin J Cardiol，2006，34(1)：23-27.

[6]重組人腦利鈉肽多中心研究協(xié)作組. 重組人腦利鈉肽治療心力衰竭安全性和療效的開放性隨機對照多中心臨床研究[J]. 中華心血管病雜志，2011，39(4)：305-308.

Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide Multicenter Clinical Study Group. Efficacy and safety of intravenous recombinant human brain natriuretic peptide in patients with decompensated acute heart failure：a multicenter，randomized，open label，controlled study[J].Chin J Cardiol，2011，39(4)：305-308.

[7]Cataliotti A，Boerrigter G，Costello-Boerrigter L C，etal. Brain natriuretic peptide enhances renal actions of furosemide and suppresses furosemide-induced aldosterone activation in experimental heart failure[J]. Circulation，2004，109(13)：1680-1685.

[8]Mills R M，LeJemtel T H，Horton D P，etal. Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human B-type natriuretic peptide) in heart failure：a randomized，double-blind，placebo- controlled clinical trial[J]. J Am Coll Cardiol，1999，34(1)：155-162.

[9]俞海峰，周德震，程震鋒，等. 小劑量重組人腦利鈉肽治療急性失代償性心力衰竭的療效研究[J].心電與循環(huán)，2013，32(5)：385-386,418.

Yu HaiFeng，Zhou DeZhen，Cheng ZhenFeng，etal. Study on low dose of recombinant hBNP in the treatment of acute decompensated heart failure[J]. J Electrocardiol Circ，2013，32(5)：385-386,418.

[修回日期]2015-03-23

[本文編輯]貢沁燕