藥物治療膝骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

張宏 王旭昀 鄭偉康

[摘要] 膝骨關(guān)節(jié)炎是中老人常見的慢性膝關(guān)節(jié)退化性疾病，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)屈伸受限、蹲起困難，嚴(yán)重時不能行走。膝骨關(guān)節(jié)炎臨床治療中藥物治療占有重要的地位，但合理用藥并沒有受到重視。藥物治療包括口服藥物和外用藥物。大多數(shù)患者長期服用消炎止痛藥物，并對其治療的適應(yīng)癥及副作用認(rèn)知不足；部分患者對外用藥物的應(yīng)用了解不夠。本文主要對治療膝骨關(guān)節(jié)炎的內(nèi)服藥物，如鎮(zhèn)痛藥、軟骨保護(hù)藥物；關(guān)節(jié)腔注射藥物，如透明質(zhì)酸、玻璃酸鈉、醫(yī)用幾丁糖、激素類藥物、自體富血小板血漿、臭氧等，以及外用藥物進(jìn)行歸納分析，以便更好的指導(dǎo)臨床用藥，提高膝骨關(guān)節(jié)炎的治療效果。

[關(guān)鍵詞] 膝骨關(guān)節(jié)炎；口服藥物；外用藥物；藥物治療

[中圖分類號] R246.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（c）-0038-04

[Abstract] Knee osteoarthritis is a common chronic degenerative disease of knee joint. In the advanced stage， the joint may appear to bend and stretch limitation， crouch difficult， and some people even can′t walk when it′s serious. Drug treatment plays an important role in the clinical treatment of knee osteoarthritis， but rational drug use has not received much attention. Drug treatment include oral and topical drugs. Most patients take anti-inflammatory and analgesic drugs for a long time， and they are not aware of the indications and side effects of their treatment； some patients do not know enough about the application of external drugs. Oral drugs include analgesics， cartilage protection drugs； intra-articular injection of drugs include hyaluronic acid， sodium vitreate， medical chitin， hormone drugs， autorich platelet plasma， ozone， etc. In addition， there are also topical drugs. This article mainly summarizes the drugs for the treatment of knee osteoarthritis， in order to guide the clinical medication better and improve the therapeutic effect of knee osteoarthritis.

[Key words] Knee osteoarthritis； Oral drug； Topical drugs； Drug treatment

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老人常見的膝關(guān)節(jié)慢性退化性疾病。隨著年齡的增長，KOA的發(fā)病率和嚴(yán)重程度也隨之增加。晚期KOA可出現(xiàn)關(guān)節(jié)屈伸受限、蹲起困難，嚴(yán)重時則不能行走。藥物治療在KOA臨床治療中占有重要的地位。大多數(shù)患者長期服用藥物治療KOA，但其對藥物的適應(yīng)證及副作用并不了解。因此，指導(dǎo)KOA患者合理用藥是臨床治療亟需解決解的問題之一。目前，國內(nèi)外針對KOA的藥物治療主要集中在緩解疼痛、促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)和避免關(guān)節(jié)畸形這幾方面。本文綜述藥物治療在KOA治療中的臨床應(yīng)用情況，以期拋磚引玉，為提高KOA臨床治療效果提供參考。

1 口服藥物在治療KOA中的應(yīng)用

臨床治療KOA中的口服藥物大致可分為兩類：鎮(zhèn)痛藥和軟骨保護(hù)藥。鎮(zhèn)痛藥能夠快速緩解關(guān)節(jié)疼痛癥狀，臨床應(yīng)用更為廣泛，患者多常年服用；軟骨保護(hù)藥的臨床應(yīng)用亦呈上升趨勢。

1.1 鎮(zhèn)痛藥

1.1.1 解熱鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛代表藥是對乙酰氨基酚和阿司匹林。對乙酰氨基酚是治療膝骨關(guān)節(jié)疼痛的常用鎮(zhèn)痛藥，作用機(jī)制是抑制前列腺素的合成。其優(yōu)點(diǎn)是止痛效果佳，相對不良反較少，且費(fèi)用低廉，是解熱鎮(zhèn)痛的非處方藥。不良反應(yīng)是偶有皮疹或蕁麻疹，少數(shù)患者會出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少。長期大量服用會導(dǎo)致肝腎損傷，故用于止痛一般不宜超過5 d。阿司匹林是治療早期KOA的傳統(tǒng)藥物，可以緩解疼痛癥狀，但容易發(fā)生胃腸道、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。由此可知，這類藥物只能用于臨時緩解癥狀，不能延緩KOA病情的進(jìn)展，也不能用于長期治療。

1.1.2 非甾體抗炎藥（NSAIDS） NSAIDS具有抗炎、去痛的作用，是緩解KOA疼痛的常用藥物。常用的NSAIDS有洛索洛芬鈉片、雙氯芬酸鈉、美洛昔康、塞來昔布、萘丁美酮等。這類藥物通過抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性來抑制前列腺素、前列環(huán)素和血栓素A2的生成，從而發(fā)揮止痛、抗炎的作用。此類藥物對軟骨基質(zhì)蛋白聚糖的合成無明顯不良作用，一定程度上還具有促進(jìn)作用。張建環(huán)等[1]運(yùn)用NSAIDS對200例KOA患者進(jìn)行治療，總有效率為94.5%，而傳統(tǒng)NSAIDS的使用頻率為38.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.5%；選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑的使用頻率為61.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.5%，提示NSAIDS具有明顯優(yōu)勢。傳統(tǒng)的NSAIDS對COX的兩種同工酶COX-1和COX-2的抑制缺乏選擇特異性，對胃腸道刺激的副作用比較明顯，嚴(yán)重時會導(dǎo)致潰瘍、穿孔等，如同時使用皮質(zhì)激素，其副作用會加重。新一代的NSAIDS如塞來昔布可選擇性的抑制COX-2，其胃腸道的不良反應(yīng)明顯減少[2]，但確有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的報道[3]。有研究顯示[4]，塞來昔布治療骨關(guān)節(jié)炎的安全性及有效性較雙氯芬酸鈉更好，胃腸道副作用少[5]。臨床上，可根據(jù)患者的胃腸情況，適當(dāng)加用胃腸黏膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑制劑等保護(hù)胃腸，或選用對胃腸刺激小的選擇性COX-2抑制劑。上述藥物會導(dǎo)致肝腎損害，建議長期服用NSAIDS的患者定期復(fù)查肝腎功能。另外，NSAIDS有一些不良反應(yīng)，如皮疹、蕁麻疹、頭痛、頭暈、嗜睡等，少數(shù)患者還可以出現(xiàn)高血壓、水腫等癥狀。如出現(xiàn)上述臨床癥狀，需及時停藥或換藥，并對癥治療。

1.1.3 阿片類藥物 KOA患者的疼痛隨著病變程度的發(fā)展而增加。中至重度疼痛的患者服用普通的鎮(zhèn)痛藥及NSAIDS效果不佳，可以考慮使用阿片類藥物。這類藥物止痛力度更強(qiáng)，但有一定的耐藥性和依賴性，應(yīng)避免長期服用。臨床常用的阿片類藥物有可待因和曲馬多。其中，鹽酸曲馬多緩釋片屬于中樞鎮(zhèn)痛藥，其主要不良反應(yīng)是頭暈、惡心、出汗，嚴(yán)重時可出現(xiàn)嘔吐，極少數(shù)患者有心血管系統(tǒng)及精神類疾病的發(fā)生。

1.2 軟骨保護(hù)藥

軟骨保護(hù)藥在一定程度上能對受損的膝骨關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行補(bǔ)充和修復(fù)，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。這類藥物既有一定的抗炎止痛效果，又能延緩KOA的發(fā)展。常用的軟骨保護(hù)藥有氨基葡萄糖、硫酸軟骨素和雙醋瑞因。氨基葡萄糖有利于修復(fù)軟骨，可以保持關(guān)節(jié)潤滑液的黏度，抑制關(guān)節(jié)滑膜的炎癥及水腫發(fā)生，減少軟骨的破壞，長期服用可以阻止病情發(fā)展。劉峰[6]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硫酸氨基葡萄糖膠囊治療KOA效果明顯，特別是對早期的KOA患者效果更好，臨床上值得推廣和應(yīng)用。郭麗[7]通過臨床試驗(yàn)探討硫酸氨基葡萄糖治療KOA的效果，結(jié)果顯示，硫酸氨基葡萄糖治療組效果優(yōu)于塞來昔布膠囊對照組，有效率達(dá)92.5%，且不良反應(yīng)低；硫酸氨基葡萄糖是更加安全有效的KOA治療藥物。硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合外用NSAIDs治療輕中度KOA效果良好[8]。還有研究表明，KOA患者的膝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的增高及關(guān)節(jié)液中的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-1）含量增加，可能是軟骨降解的發(fā)病機(jī)制之一。雙醋瑞因能通過抑制金屬蛋白酶的活性及穩(wěn)定溶酶體膜來發(fā)揮對軟骨的保護(hù)作用，從而改善KOA患者的病情[9]。其可導(dǎo)致部分患者短暫的腹瀉，建議患者飯后服用。

2 關(guān)節(jié)腔注射藥物在KOA中的應(yīng)用

針對KOA的膝關(guān)節(jié)注射藥物越來越受到臨床治療的重視。常用的關(guān)節(jié)注射藥物有透明質(zhì)酸鈉、玻璃酸鈉、醫(yī)用幾丁糖和糖皮質(zhì)激素。此外，還有患者使用自體富血小板血漿及臭氧關(guān)節(jié)腔注射。

2.1 透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)溶液和軟骨基質(zhì)內(nèi)的重要成分。透明質(zhì)酸制劑則是一種安全、無毒的藥物，臨床上很少有不良反應(yīng)。輕型、早期的KOA患者可以采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉進(jìn)行治療。透明質(zhì)酸可以填充KOA患者關(guān)節(jié)，一定程度上恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液的彈性和黏性，從而改善關(guān)節(jié)的受力和磨損，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，緩解關(guān)節(jié)的疼痛；同時，還可以消除關(guān)節(jié)滑膜炎癥。相關(guān)研究表明[10]，外源性透明質(zhì)酸可促進(jìn)內(nèi)源性透明質(zhì)酸的合成，從而起到保護(hù)滑膜軟骨的作用。此外，透明質(zhì)酸還可以通過抑制軟骨降解酶的合成來抑制軟骨細(xì)胞的凋亡。采用常規(guī)治療效果不佳患者，或者止痛藥物及激素類藥物治療不耐受的患者，可以選擇使用關(guān)節(jié)注射透明質(zhì)酸鈉。近年來，透明質(zhì)酸鈉的臨床使用比較廣泛。醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉一般1次/周，5次為1個療程，每年1～3個療程。然而，一些研究認(rèn)為[11]，使用透明質(zhì)酸鈉并不能控制KOA疾病的發(fā)展，個別患者可能出現(xiàn)皮疹。最近，美國骨科醫(yī)師協(xié)會公布的第2版KOA循證醫(yī)學(xué)指南[12]明確不推薦使用透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA。因此，該藥的臨床應(yīng)用尚存爭議。

2.2 玻璃酸鈉

玻璃酸鈉也是一種關(guān)節(jié)潤滑劑，可以覆蓋和保護(hù)關(guān)節(jié)、改善關(guān)節(jié)的摩擦，抑制軟骨變性和改善軟骨代謝。玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射治療可在治療后8周內(nèi)顯著改善KOA患者的疼痛癥狀，并可在一定程度上降低患者體內(nèi)白介素-17（IL-17）水平，但治療后12周臨床療效基本消失，體內(nèi)IL-17水平也恢復(fù)至治療前水平[13]。臨床研究[14-15]對中度KOA患者采取玻璃酸鈉注射液進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，采用玻璃酸鈉注射液的治療可以獲得較好的遠(yuǎn)期效果，能有效提高KOA患者的生活質(zhì)量。玻璃酸鈉注射液的短期療效尚不理想，對采用玻璃酸鈉注射液治療KOA患者與生理鹽水作為安慰劑預(yù)后進(jìn)行比較的Meta分析[16]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)玻璃酸鈉注射液對于KOA的臨床治愈率和長期效果優(yōu)于生理鹽水安慰劑，但是短期效果兩者差異不大。玻璃酸鈉注射液安全性較好，偶有皮疹或者過敏癥發(fā)生。臨床一般1次/周，5次為1個療程，每年1～3個療程。

2.3 醫(yī)用幾丁糖

臨床上常用的關(guān)節(jié)注射藥物還有醫(yī)用幾丁糖。醫(yī)用幾丁糖是一種具有良好的生物相容性和生物活性的大分子多糖物質(zhì)，主要從蝦、蟹類殼中提取得到。其可促進(jìn)上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的生長，同時抑制成纖維細(xì)胞的生長，幫助修復(fù)軟骨組織，可以減少局部出血，阻滯關(guān)節(jié)粘連，改善軟骨代謝。醫(yī)用幾丁糖的安全性高，容易吸收和利用，對關(guān)節(jié)具有很好的保護(hù)作用，也有一定的抑菌作用，出現(xiàn)過敏不良反應(yīng)的患者少。李尚娥等[17]對102例KOA患者采用臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果表明使用醫(yī)用幾丁糖組的總有效率達(dá)到了94.12%，明顯高于使用臭氧沖洗關(guān)節(jié)的對照組，提示醫(yī)用幾丁糖可有效治療KOA，緩解患者的關(guān)節(jié)疼痛，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。醫(yī)用幾丁糖一般半個月1次，3次為1個療程，每年1～3個療程。

2.4 激素類藥物

激素具有抑制炎性反應(yīng)、減輕疼痛等作用。糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)腔注射治療KOA的方式也是臨床常用方式之一，一般聯(lián)合上述藥物使用。常用藥物主要是長效、吸收緩慢的糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松、復(fù)方倍他米松等。多次使用激素關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，會加劇關(guān)節(jié)退變，抑制軟骨基質(zhì)的合成，嚴(yán)重時導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇關(guān)節(jié)病。因此，該類藥物一般只用于局部紅腫、疼痛明顯的患者來緩解局部的炎癥和疼痛[18]。楊順剛等[19]采用糖皮質(zhì)激素與透明質(zhì)酸聯(lián)合治療KOA，發(fā)現(xiàn)其可快速緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能。單龍飛等[20]在使用玻璃酸鈉的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用激素-復(fù)方倍他米松進(jìn)行關(guān)節(jié)注射治療，發(fā)現(xiàn)可以達(dá)到更好的協(xié)同效果，提高臨床療效。

2.5 自體富血小板血漿

自體富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）是利用自身血液經(jīng)高度離心制作的富含血小板的濃縮血漿。PRP富含各種生長因子，可以調(diào)節(jié)炎癥水平及促進(jìn)組織細(xì)胞的修復(fù)。相關(guān)研究表明[21]，PRP在激活后可以釋放上皮細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1等多種生長因子。軟骨修復(fù)需要生長因子的幫助，故PRP可以一定程度上治療KOA，幫助軟骨修復(fù)。近年來，國內(nèi)開始應(yīng)用PRP進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA。鄒國友等[11]采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，對186例KOA患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP較透明質(zhì)酸鈉治療效果更好，可以更持久的緩解癥狀，改善KOA患者的病痛。比較PRP及SH治療KOA的效果，發(fā)現(xiàn)PRP與SH治療KOA均有較好的效果，但PRP療效更加顯著[22]。王一帆等[23]研究PRP治療KOA的臨床效果，結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療KOA的效果比口服藥物及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉更好，不良反應(yīng)也相對較少。葉阮炷等[24]比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與臭氧治療KOA的臨床效果，發(fā)現(xiàn)前者能更有效地改善癥狀，且效果顯著。PRP安全性高，偶有部分患者出現(xiàn)局部紅腫、疼痛及皮溫升高的不良反應(yīng)。目前，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療KOA雖沒有大范圍推廣，但其具有良好的應(yīng)用前景。

2.6 臭氧

臭氧又稱為超氧。近年來，采用關(guān)節(jié)腔注射臭氧治療KOA的報道越來越多。臭氧的獲取主要來自臭氧治療儀。相關(guān)研究顯示[25]，臭氧可以通過下調(diào)關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎性因子表達(dá)而減輕關(guān)節(jié)的損傷。另外，臭氧可以通過抑制氧自由基的作用來改善關(guān)節(jié)腔的缺氧狀態(tài)，促進(jìn)炎癥吸收和軟骨修復(fù)[26]。姚東文[27]的一項臨床研究顯示，臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療KOA在緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)活動度方面效果顯著，尤對早、中期KOA療效更佳。鄢衛(wèi)平等[28-29]研究臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA的效果，結(jié)果顯示使用臭氧組有效率可以達(dá)94.3%，明顯高于口服NSAIDs藥物組。

3 外用藥物在治療KOA中的應(yīng)用

治療KOA的外用藥物臨床使用也較廣泛。局部的外用藥物劑型主要有NSAIDS的乳膠劑、擦劑、膏劑、貼劑等。與口服藥物比較，外用藥相對副作用小。常用藥物有雙氯芬酸二乙胺乳膠劑和辣椒堿乳膏。邢潤麟等[30]研究外用藥物的臨床進(jìn)展，認(rèn)為外治法藥物可以有效控制KOA輕到中度的疼痛，外用藥首推雙氯芬酸二乙胺乳膠劑，其起效快、安全性較高。其他草本類的藥物如辣椒素臨床效果良好，可替換使用。外用藥可以有效地緩解關(guān)節(jié)的疼痛，對于輕癥的患者，在使用口服止痛藥物前，建議先使用局部的外用藥物進(jìn)行治療。

4 KOA治療藥物應(yīng)用原則

在KOA治療藥物選擇上，要遵循以下幾個原則：①輕到中度疼痛，首選外用藥物，其副作用小，使用方便。②口服藥物選擇：維生素和氨基葡萄糖可以從病理上改善關(guān)節(jié)軟骨的磨損，且副作用小，可以長期服用；根據(jù)患者病情酌情使用NSAIDS，胃腸不好的患者建議使用COX-2選擇性抑制劑，并注意長期服用的肝腎副作用及心血管風(fēng)險。關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重的患者，一般止痛藥物無效，可以考慮使用阿片類藥物。③關(guān)節(jié)腔注射治療作為一種臨床治療方式，對于中度和重度骨關(guān)節(jié)炎患者，一定程度上可以緩解癥狀、改善病情，建議按照規(guī)定的時間和療程使用，但不建議多次反復(fù)使用。

雖然上述多種藥物均可治療KOA，但是目前尚無藥物可逆轉(zhuǎn)病情、治愈KOA。藥物治療只能在一段時間內(nèi)對患者的關(guān)節(jié)炎癥改善。中晚期骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療效果不佳，嚴(yán)重影響活動能力，條件適合的情況下可以考慮手術(shù)治療。中醫(yī)中藥副作用小，療效顯著，也值得推廣使用[31]。

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（收稿日期：2018-06-08 本文編輯：任 念）