胸腔灌注姑息治療老年云錫礦工NSCLC惡性胸腔積液的臨床研究

張華+彭靜進+何麗芬

【摘要】 目的：評價rmhTNF（重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子）聯(lián)合PDD姑息治療老年云錫礦工非小細胞肺癌的惡性胸膜腔積液的效果及毒副反應(yīng)。方法：將2014年3月-2015年6月筆者所在科室收治的39例老年云錫礦工非小細胞肺癌并惡性胸腔積液病例隨機分為治療組和對照組，排盡胸腔積液后，治療組胸膜腔內(nèi)灌注rmhTNF 100萬單位加PDD 40 mg/m2；對照組胸膜腔內(nèi)灌PDD 40 mg/m2。結(jié)果：治療組總有效率為71.42%，生存時間為5～16個月，平均（8.0±4.2）個月；對照組總有效率為 55.56%，生存時間為3～12個月，平均（6.0±3.7）個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組病例均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級嚴重不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)有Ⅰ～Ⅱ級胸痛、發(fā)熱、惡心及嘔吐，發(fā)熱不超過48 h，體溫最高不超過38.5 ℃，常規(guī)對癥治療可緩解。結(jié)論：排盡積液后胸膜腔內(nèi)灌注rmhTNF聯(lián)合PDD姑息治療老年云錫礦工非小細胞肺癌所致惡性胸膜腔積液有一定臨床效果，不良反應(yīng)可耐受，是控制積液的安全而有效的方法。

【關(guān)鍵詞】 惡性胸腔積液； 重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子； 老年云錫礦工； 非小細胞肺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.7.007 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）07-0015-03

【Abstract】 Objective：To evaluate the response and adverse reactions of rmhTNFand PDD in the treatment of malignant pleural effusion caused by non small cell lung cancer in the elderly Yunnan tin miners.Method：59 elderly Yunnan tin miners with non small cell lung cancer patients with malignant pleural effusion in the authors department from March 2014 to June 2015 were divided into two groups randomly.The patients in study group were treated by intracavity injection of rmhTNF with 1 millton units and PDD with 40 mg/m2，and those in the control group were treated by intracavity injection of PDD with 40 mg/m2.

Result：The overall response rate of study group was 96.67%，the survival time for 5-16 months， average （8.0±4.2） months，and the control group was 82.14%， the survival time for 3-12 months， average（6.0±3.7） months，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no Ⅲ-Ⅳ level serious adverse reaction cases of two groups.The main adverse reactions wereⅠ-Ⅱ chest pain， fever，nausea and vomiting，conventional symptomatic treatment can alleviate.Conclusion：After draining completely the pleural fluid，the intracavity injection of rmhTNF and PDD is more safe and effective for the treatment of malignant pleural effusion that patients with non small cell lung cancer in the elderly Yunnan tin minners.

【Key words】 Malignant pleural effusion； Reconbinant mutant human tumor necrosis factor（rmhTNF）； Elderly Yunnan tin minners； NSCLC

First-authors address： The First Peoples Hospital of Red River State，Mengzi 661199，China

肺癌嚴重威脅著人類健康與生命。在云南錫礦工人死因中肺癌排第一位。云南錫礦工人肺癌具有顯著的職業(yè)特征，發(fā)生率和死亡率都很高，而且其SMR高達6.54%。近年來，在各種預(yù)防措施的干預(yù)下，云錫礦工肺癌的發(fā)病率有下降趨勢，但死亡率仍保持穩(wěn)定水平，死亡發(fā)病比值呈直線上升趨勢。云錫礦工肺癌的發(fā)病年齡已經(jīng)由50年代的42.5歲延遲至目前的68.43歲[1]。非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中占比大于80%，惡性胸膜腔積液（malignant pleural effusion MPE）是NSCLC患者的常見并發(fā)癥，約60%的腺癌患者合并MPE[2]。隨著人口老齡化及發(fā)病年齡的上升，老年NSCLC患者越來越多。老年NSCLC患者是一個高度個體化的群體，由于老齡化的因素，合并癥多，治療困難，治療耐受性差。由于身體狀況、經(jīng)濟等多方面原因，部分老年NSCLC患者不愿接受全身抗腫瘤治療（如化療、放療）。近年來胸腔內(nèi)灌注細胞因子（如IL-2、TNF等）、PDD等姑息治療惡性胸腔積液取得一定臨床效果。筆者所在科室自2014年3月-2015年6月應(yīng)用rmhTNF聯(lián)合PDD灌注姑息治療老年云錫礦工NSCLC所致惡性胸膜腔積液，與單獨灌注PDD進行對照觀察?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇紅河州第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科2014年3月-2015年6月確診為非小細胞肺癌并惡性胸腔積液的老年云錫礦工住院患者39例。納入標準：（1）患者影像學(xué)符合原發(fā)性支氣管肺癌合并胸腔積液改變；（2）病理確診為非小細胞肺癌；（3）胸腔積液中找到與肺組織病理類型一致的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌細胞和/或胸膜活檢標本病理學(xué)確診為與肺組織病理類型一致轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌；（4）年齡>65歲；（5）有10年以上坑下經(jīng)歷；（6）KPS評分50～60分。排除標準：合并嚴重慢性心、肺、腦、腎、肝臟等重要器官疾病。所有患者簽署知情同意書。開始治療時所有患者胸腔積液均為中-大量（B超定位），血常規(guī)、肝腎功能正常，將其隨機分為治療組21例，對照組18例。治療組男11例，女10例；年齡61～81歲，平均（66.0±5.8）歲；原發(fā)病病理分類：腺癌16例，鱗癌5例；積液量：大量14例，中量7例。對照組男8例，女10例；年齡61～88歲，平均（68.0±6.7）歲；原發(fā)病病理分類：腺癌16例，鱗癌2例；積液量：大量10例，中量8例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

用中心靜脈導(dǎo)管行肋間置管閉式引流，持續(xù)引流2～3 d后確定胸水引流徹底。治療組：rmhTNF 100萬U+0.9%氯化鈉注射液20 ml，PDD 40 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液20 ml，靜脈滴注，1次/周，連用4次。對照組：PDD 40 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液20 ml，靜脈滴注，1次/周，連用4次。兩組病例均未進行全身化療。

1.3 觀察指標及療效判定標準

治療后4周評價臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。胸水療效評價標準按世界衛(wèi)生組織（WHO）評價：完全緩解（CR），胸水完全消失，持續(xù)4周以上；部分緩解（PR） ，胸水減低1個量級持續(xù)4周以上；無效（NC），積液減少小于1個量級或1個月內(nèi)恢復(fù)到治療前水平或無變化或繼續(xù)增長[3]。有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)按WHO標準分0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組CR 2例、PR 13例，NC 6例，總有效率為71.42%（15/21），完全緩解率為9.52%（2/30），生存時間為5～16個月，平均（8.0±4.2）個月；對照組CR 1例、PR 9例，NC 8例，總有效率為55.56%（10/18），完全緩解率為5.56%（1/18），生存時間為3～12月，平均（6.0±3.7）個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組病例均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級嚴重不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)有Ⅰ～Ⅱ級胸痛、發(fā)熱、惡心及嘔吐，發(fā)熱不超過48 h，體溫最高不超過38.5 ℃，常規(guī)對癥治療可緩解。治療組發(fā)熱14例（66.67%）、胸痛12例（57.14%）、惡心嘔吐12例（57.14%），對照組發(fā)熱0例（0）；胸痛13例（72.22%）、惡心嘔吐11例（61.11%）。除發(fā)熱外，兩組其他不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

云錫礦工是非小細胞肺癌高發(fā)人群，其主要致病因素為礦粉、煙塵中的氡及其子體和砷、鉛、鎳、鉻等多種因素的協(xié)調(diào)作用。礦粉等致支氣管上皮染色體惡性轉(zhuǎn)化，染色體畸變率高，倍增時間縮短，即意味著云錫礦工肺癌惡性程度高，治療難度大。許多患者初次就診時已合并惡性胸腔積液。NSCLC出現(xiàn)MPE即說明腫瘤播散或已進展至晚期，常提示預(yù)后不良。MPE常見的臨床癥狀為呼吸困難，活動后明顯，部分患者可有患側(cè)胸痛。由于壓迫癥狀的出現(xiàn)，患者生存期和生活質(zhì)量受到嚴重影響，并可使病情在短時間內(nèi)進一步惡化，甚至直接導(dǎo)致死亡。肺癌所致MPE的中位生存期從確診開始計算約為3～12月，這與原發(fā)腫瘤病理類型等有關(guān)[4]。因此NSCLC并MPE診斷一旦明確，應(yīng)盡早考慮姑息治療。對患者的癥狀、一般情況、預(yù)期生存時間并結(jié)合患者的經(jīng)濟情況等進行全面評估，然后制定有效、有針對性的治療方案。惡性胸腔積液的有效控制，可使病人痛苦減輕，生存質(zhì)量得到改善，生存期延長。

目前臨床常用的治療MPE的方法包括：治療性胸腔穿刺、肋間置管閉式引流、胸膜固定術(shù)、經(jīng)胸腔鏡治療、胸腔內(nèi)灌注治療、臨床觀察等等。胸腔內(nèi)灌注治療是眾多治療方法中的一種，胸膜腔內(nèi)注射抗腫瘤藥物它屬于局部治療。它的優(yōu)點包括：胸腔內(nèi)藥物濃度高，局部代謝慢，抗腫瘤時間長，除減少胸水滲出外，還可直接作用于腫瘤本身；全身副作用比較小，大部分患者能耐受[5]。迄今為止選擇化療藥（卡鉑、順鉑等）、生物因子等用于胸腔內(nèi)灌注治療，取得了一定效果，能適當延長NSCLC合并MPE患者的生存，改善生活質(zhì)量，延長總生存。近年來，應(yīng)用生物制劑聯(lián)合化療藥胸膜腔內(nèi)灌注治療惡性胸膜腔積液，使藥物濃度在胸膜腔內(nèi)保持較高的水平，直接作用于胸膜而增強治療效果[6]。本文應(yīng)用rmhTNF與PDD聯(lián)合灌注，治療NSCLC所致胸膜腔積液取得滿意效果。

腫瘤壞死因子-α （Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是一種能夠直接殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無明顯毒性的細胞因子，是到目前為止，能直接殺傷腫瘤細胞的最強的細胞因子。它是機體受細菌、腫瘤等刺激后產(chǎn)生反應(yīng)，激活單核-巨噬細胞、抗原刺激的T淋巴細胞、NK細胞產(chǎn)生的細胞因子。它與腫瘤壞死因子β（T淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴毒素）具有約56%的基因同源性。在淋巴細胞產(chǎn)生的TNF-α的N端和C端進行基因工程技術(shù)改構(gòu)后生成rmhTNF。與天然的TNF-α相比，rmhTNF具有在體內(nèi)外的生物學(xué)活性更強，毒副作用更低的特點。rmhTNF用于治療惡性積液、殺傷腫瘤細胞可能與以下機理有關(guān)：（1）直接到達腫瘤組織，作用于腫瘤內(nèi)新生的毛細血管，引起毛細血管內(nèi)皮細胞損傷與血液凝固、血栓形成，導(dǎo)致腫瘤組織的血管功能紊亂、血管阻塞，血液供應(yīng)障礙，從而引起腫瘤組織出血壞死；（2）與腫瘤細胞上相應(yīng)受體結(jié)合后逐漸移向細胞內(nèi)，被靶細胞溶酶體攝取，溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細胞溶解，殺傷癌細胞，抑制癌細胞的生長；（3）通過TNF對機體的免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進T細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。增強病人體內(nèi)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。有資料表明，NSCLC合并惡性胸腔積液中TNF-α濃度低于良性胸腔積液[7]；PDD是常用的抗腫瘤藥物，治療胸腔積液有確切療效。rmhTNF與PDD聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤作用[8]。

綜上所述，rmhTNF與PDD聯(lián)合胸腔內(nèi)灌注姑息治療老年云錫礦工NSCLC惡性胸膜腔積液取得了滿意的結(jié)果，療效滿意，毒副反應(yīng)可耐受。是一種安全、有效的局部治療。有一定臨床應(yīng)用價值。

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（收稿日期：2016-11-25）