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    我國與國外藥典中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法比較

    2017-03-29 09:56:31韓春暉宮珊珊大連市藥品檢驗所遼寧大連116021
    中國藥房 2017年6期
    關(guān)鍵詞:氯銨中苯分子量

    欒 爽,韓春暉,竇 佳,宮珊珊(大連市藥品檢驗所,遼寧大連 116021)

    我國與國外藥典中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法比較

    欒 爽*,韓春暉,竇 佳,宮珊珊(大連市藥品檢驗所,遼寧大連 116021)

    目的:為修訂和提高2015年版《中國藥典》(二部)中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法提供思路。方法:全面比較2015年版《中國藥典》(二部)、2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法。結(jié)果:與2015年版《中國藥典》(二部)相比,國外藥典規(guī)定了苯扎氯銨各取代同系物組成及比例,氨化合物檢查采用的方法靈敏度更高,并且增加了苯甲醇、苯甲醛和芐基氯雜質(zhì)檢查,同系物組成比例檢查以及平均相對分子量計算。結(jié)論:2015年版《中國藥典》(二部)中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法仍有提高和完善的必要。

    中國藥典;英國藥典;歐洲藥典;美國藥典;苯扎氯銨;質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn);方法

    殺菌特性源于其季銨離子頭基和烷烴鏈,季銨離子在水中帶正電荷,可以吸附于帶負(fù)電荷的微生物表面形成微團(tuán),并逐步滲入細(xì)胞漿的類脂層,從而改變細(xì)胞膜通透性,使細(xì)胞內(nèi)容物外滲,阻礙其代謝,進(jìn)而起到殺滅微生物的作用[1]。目前,苯扎氯銨作為防腐劑被廣泛應(yīng)用于滴眼液類制劑中,因此控制其原料藥的質(zhì)量對保證相關(guān)制劑的質(zhì)量和安全性具有重要作用。苯扎氯銨質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法收載于2015年版《中國藥典》(二部)[2]、2013年版《英國藥典》[3]、《歐洲藥典》(7.0版)[4]和

    《美國藥典》(36版)[5],其中2013年版《英國藥典》和《歐洲藥典》(7.0版)收載的內(nèi)容完全一致。本文對我國與國外藥典中收載的該方面內(nèi)容進(jìn)行全面比較,旨在為修訂和提高2015年版《中國藥典》(二部)中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法提供思路。

    1 我國與其他國家(地區(qū))藥典中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法比較

    我國與其他國家(地區(qū))藥典中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法比較見表1。

    2 細(xì)化分析

    2.1 定義和含量限度

    2015年版《中國藥典》(二部)僅規(guī)定本品為氯化二甲基芐基烴銨的混合物,對苯扎氯銨各取代同系物組成及比例未作規(guī)定。2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)規(guī)定本品主要由n-C12H25、n-C14H29和n-C16H33取代同系物組成,《美國藥典》(36版)規(guī)定本品由n-C8H17以及更長鏈的同系物組成,主要為n-C12H25、n-C14H29和n-C16H33;且2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)對苯扎氯銨各取代同系物組成及比例要求一致。

    苯扎氯銨的含量限度方面,各國家(地區(qū))藥典均以無水物計算,2015年版《中國藥典》(二部)限度要求為95.0%~105.0%,2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)限度要求為95.0%~104.0%,《美國藥典》(36版)限度范圍要求更窄。

    表1 我國與其他國家(地區(qū))藥典中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法比較Tab 1 Comparison of standards and methods of the quality control of benzalkonium chloride in pharmacopoeias of China and other countries(regions)

    續(xù)表1Continued tab 1

    2.2 性狀

    2015年版《中國藥典》(二部)規(guī)定,本品為白色蠟狀固體或黃色膠狀體,振搖時產(chǎn)生多量泡沫,在水或乙醇中極易溶解;這與2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)的規(guī)定基本一致。2015年版《中國藥典》(二部)還規(guī)定,本品水溶液顯中性或弱堿性反應(yīng);2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)則規(guī)定本品具有吸濕性,加熱時熔融為澄明的物質(zhì);而《美國藥典》(36版)對本品性狀未作規(guī)定。

    2.3 鑒別

    2015年版《中國藥典》(二部)規(guī)定了3種鑒別方法,包括UV法鑒別和2種化學(xué)鑒別方法。2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)規(guī)定的鑒別方法最多,共5種,包括UV法

    鑒別、HPLC法鑒別、物理鑒別和2種化學(xué)鑒別方法。《美國藥典》(36版)規(guī)定了4種鑒別方法,包括HPLC鑒別和3種化學(xué)鑒別方法。

    2.4 檢查

    2.4.1 酸堿度 2015年版《中國藥典》(二部)、2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)規(guī)定的檢查方法一致,均以溴甲酚紫溶液作為指示劑,以鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液滴定至指示劑變色,加入量應(yīng)不超過0.1 mL。

    2.4.2 溶液的澄清度與顏色 2015年版《中國藥典》(二部)既規(guī)定了溶液澄清度又規(guī)定了溶液顏色,2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)僅規(guī)定了溶液顏色,《美國藥典》36版未作規(guī)定。另外,2015年版《中國藥典》(二部)與2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)對于標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制方法和色號名稱的規(guī)定也不同。

    2.4.3 水不溶物 2015年版《中國藥典》(二部)、《美國藥典》(36版)均規(guī)定質(zhì)量濃度為0.1 g/mL的水溶液不得顯渾濁,不得有不溶物。2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)未作規(guī)定。

    2.4.4 氨化合物 2015年版《中國藥典》(二部)規(guī)定采用化學(xué)反應(yīng)檢查法,以嗅覺感官判斷結(jié)果。2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)規(guī)定的檢查方法一致,為電位滴定法,以電位滴定曲線2個拐點(diǎn)間消耗的滴定液體積差作為判斷指標(biāo)。

    2.4.5 水分 2015年版《中國藥典》(二部)、2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)規(guī)定相同,均為不得過10%,而《美國藥典》(36版)規(guī)定不得過15%。

    2.4.6 熾灼殘渣 2015年版《中國藥典》(二部)、2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)規(guī)定相同,均為不得過0.1%,而《美國藥典》(36版)規(guī)定不得過2.0%。

    2.4.7 同系物組成比例以及平均相對分子量 2015年版《中國藥典》(二部)兩項均未作規(guī)定。2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》7.0版和《美國藥典》36版規(guī)定基本一致,均采用HPLC法,色譜柱為氰基鍵合硅膠柱,以乙腈-pH5.0醋酸鹽緩沖液為流動相,檢測波長為254 nm;同系物組成比例以及平均相對分子量的計算公式3種藥典一致,只是表達(dá)形式略有不同。

    2.4.8 苯甲醇、苯甲醛和芐

    基氯雜質(zhì) 2015年版《中國藥典》(二部)未作規(guī)定。2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)規(guī)定基本一致,均采用HPLC法,色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱,以pH 3.5己烷磺酸鈉-一水磷酸二氫鈉和甲醇為流動相(梯度洗脫),苯甲醇和芐基氯檢測波長為210 nm,苯甲醛檢測波長為257 nm;雜質(zhì)含量計算方法及限度規(guī)定均相同。

    2.5 含量測定

    2015年版《中國藥典》(二部)、2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)均規(guī)定采用滴定法,先精密加入碘化鉀溶液與本品反應(yīng),再用碘酸鉀滴定液滴定剩余的碘化鉀溶液,結(jié)果用空白試驗校正;主成分含量計算上,其他國家(地區(qū))藥典均規(guī)定1 mL碘酸鉀滴定液(0.05 mol/L)相當(dāng)于(平均相對分子量×10-1)mg的苯扎氯銨,2015年版《中國藥典》(二部)規(guī)定1 mL碘酸鉀滴定液(0.05 mol/L)相當(dāng)于35.40 mg的C22H40ClN,二者表述不同。2015年版《中國藥典》(二部)未收載平均相對分子量檢查項,直接將平均分子式默認(rèn)為C22H40ClN(平均相對分子量默認(rèn)為354),以此來計算苯扎氯銨的含量。而2013年版《英國藥典》、歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)均在平均相對分子量檢查項下規(guī)定,采用HPLC法測定苯扎氯銨各取代同系物的峰面積,將各取代同系物峰面積占所有同系物總峰面積的比乘以各取代同系物分子量,再將各取代同系物計算的結(jié)果加和作為平均相對分子量;在含量測定項下,將由此得到的平均相對分子量結(jié)果用于苯扎氯銨含量結(jié)果計算。

    3 討論

    3.1 苯扎氯銨各取代同系物組成及比例規(guī)定

    2015年版《中國藥典》(二部)未對同系物組成及比例作出規(guī)定,而2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)均對同系物組成及比例作出了明確規(guī)定。相比之下,國外藥典對于苯扎氯銨原料藥的質(zhì)量控制更嚴(yán)格。有文獻(xiàn)報道,苯扎氯銨不同取代同系物的抑菌譜有一定的差異,其中n-C12H25是最有效的酵母菌和真菌抑制劑,n-C14H29和n-C16H33分別能夠作用于革蘭氏陽性菌和陰性菌[6]。由此可見,苯扎氯銨不同取代同系物組成及比例對其抑菌效用有一定影響。因此,國外藥典規(guī)定同系物組成及比例的做法對提高苯扎氯銨的質(zhì)量以及保證其抑菌效用有實(shí)際意義,可供我國藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提高和完善時參考。

    3.2 氨化合物檢查

    2015年版《中國藥典》(二部)規(guī)定,采用化學(xué)反應(yīng)法檢查氨化合物(以嗅覺感官判斷結(jié)果)。相比之下,2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)規(guī)定采用的電位滴定法具有靈敏度更高、結(jié)果判斷指標(biāo)更可靠的優(yōu)點(diǎn),可以作為我國藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提高和完善的參考方向。

    3.3 同系物組成比例檢查以及平均相對分子量計算

    2015年版《中國藥典》(二部)未收載同系物組成比例檢查以及平均相對分子量計算兩項。2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)均收載了上述兩個檢查項,均規(guī)定采用HPLC法測定各同系物的峰面積,以測定得到的各同系物峰面積以及各同系物相對分子量分別按同系物組成比例項下計算公式以及平均相對分子量項下計算公式計算同系物組成比例和平均相對分子量。

    平均相對分子量用以計算苯扎氯銨的總含量。2015年版《中國藥典》(二部)在含量測定項下計算時規(guī)定,每1 mL碘酸鉀滴定液(0.05 mol/L)相當(dāng)于35.40 mg的C22H40ClN,其中C22H40ClN是默認(rèn)的苯扎氯銨平均分子式,是n-C12H25和n-C14H29取代同系物分子式的均值n-C13H27,按照這個平均分子式得到平均相對分子量為354。但通過查詢國家食品藥品監(jiān)督管理總局?jǐn)?shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn),國內(nèi)苯扎氯銨原料藥僅有一家生產(chǎn)企業(yè),該企業(yè)產(chǎn)品主要為n-C12H25取代同系物,同時含有較少量的n-C14H29取代同系物[7]。有文獻(xiàn)報道,國產(chǎn)苯扎氯銨n-C12H25和n-C14H29取代同系物的含量分別為95.8%和2.5%[8],即我國生產(chǎn)的苯扎氯銨原料藥中n-C12H25和n-C14H29取代同系物組成比例約為38∶1。因此,簡單地將n-C12H25和n-C14H29取代同系物分子式進(jìn)行平均,以C22H40ClN作為平均分子式、以354作為平均相對分子量進(jìn)行含量計算會帶來結(jié)果誤差。而2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)規(guī)定,根據(jù)HPLC法測定得到的各取代同系物峰面積占所有同系物總峰面積的比例計算平均相對分子量更接近實(shí)際情況,更加合理,據(jù)此計算得到的苯扎氯銨總含量也更加準(zhǔn)確。這也可以作為我國藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提高和完善的參考方向。

    3.4 苯甲醇、苯甲醛和芐基氯雜質(zhì)檢查

    苯扎氯銨的合成工藝為:由十二烷醇合成十二烷基溴,再與二甲胺反應(yīng)得到二甲基十二烷胺氫溴酸鹽,最后與芐基氯反應(yīng)得到苯扎氯銨。故在其制備過程中可能引入苯甲醇、苯甲醛和芐基氯雜質(zhì)。2015年版《中國藥典》(二部)對上述3種雜質(zhì)檢查未作規(guī)定。2013年版《英國藥典》、《歐洲藥典》(7.0版)和《美國藥典》(36版)均采用HPLC法控制上述各雜質(zhì)的量,由此實(shí)現(xiàn)了對其質(zhì)量更加嚴(yán)格的控制,而這對于提高和完善我國藥典的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)同樣給出了可行的參考方向。

    3.5 其他檢查項

    與國外藥典相比,2015年版《中國藥典》(二部)對溶液的澄清度與顏色、水不溶物、水分和熾灼殘渣幾項檢查的規(guī)定相仿或更為嚴(yán)格,而對含量限度范圍的規(guī)定略寬。

    綜上所述,2015年版《中國藥典》(二部)中苯扎氯銨的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法仍有提高和完善的必要。

    [1] 葉秒華.苯扎氯銨兩種HPLC方法的比較與選擇[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2010,6(6):23-25.

    [2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].2015年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:604-604.

    [3] British Pharmacopoeia Commission.British Pharmacopoeia:2013[S].2012:239-241.

    [4] European Pharmacopoeia Commission.European Pharmacopoeia:7.0[S].2010:1461-1463.

    [5] United States Pharmacopoeia Commission.United States Pharmacopoeia:36[S].2012:1898-1900.

    [6] 丁曉靜,車宜平,趙海燕,等.反相高效液相色譜法測定復(fù)方化學(xué)消毒劑中苯扎氯銨[J].分析測試學(xué)報,2006,25(6):63-66.

    [7] 吳建敏,熊婧,黃海偉,等.淺談HPLC法測定苯扎氯銨含量的計算方法[J].中國藥品標(biāo)準(zhǔn),2013,14(2):88-89.

    [8] 易大為,王靜,劉亞威,等.HPLC測定復(fù)方妥布霉素滴眼液中苯扎氯銨含量[J].食品與藥品,2012,14(9):340-342.

    (編輯:周 箐)

    Comparison of Standards and Related Methods of the Quality Control of Benzalkonium Chloride in Pharmacopoeias of China and Foreign

    LUAN Shuang,HAN Chunhui,DOU Jia,GONG Shanshan(Dalian Institute for Drug Control,Liaoning Dalian 116021,China)

    OBJECTIVE:To provide ideas for revise and improve the standard and related method of the quality control of benzalkonium chloride in Chinese Pharmacopoeia(2015 edition,Ⅱ).METHODS:The standards and related methods of the quality control of benzalkonium chloride in Chinese Pharmacopoeia(2015 edition,Ⅱ),British Pharmacopoeia(2013 edition),European Pharmacopoeia(7.0 edition)and United States Pharmacopoeia(36 edition)were comprehensively compared.RESULTS:Compared with Chinese Pharmacopoeia(2015 edition,Ⅱ),the standards abroad provided the component and the ratio of the benzalkonium chloride substituted homolog,the method for ammonia compound test had higher sensibility,it also added the test for benzyl alcohol,benzaldehyde and benzyl chloride impurity,as well as the component ratio test and average relative molecular mass calculation.CONCLUSIONS:The standard and related method of the quality control of benzalkonium chloride in Chinese Pharmacopoeia(2015 edition,Ⅱ)still need to be further improved.

    Chinese Pharmacopoeia;British Pharmacopoeia;European Pharmacopoeia;United States Pharmacopoeia;Benzalkonium chloride;Standard of the quality control;Method苯扎氯銨又名潔爾滅,是具有殺菌作用的季銨鹽類陽離子表面活性劑,是氯化二甲基芐基烴銨的混合物,

    R921.2;R921.3/.7;R927

    A

    1001-0408(2017)06-0831-04

    2016-03-23

    2017-01-11)

    *副主任藥師,碩士。研究方向:藥物分析及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。電話:0411-84255311。E-mail:luanshuangdl@163.com

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.30

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