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    改進(jìn)HPLC法同時(shí)測(cè)定注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀中兩種主成分的含量

    2017-03-29 09:56:31王茉莉張少萌張?zhí)m桐河北省藥品檢驗(yàn)研究院石家莊0500河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院石家莊05007
    中國藥房 2017年6期
    關(guān)鍵詞:維酸鉀卡西克拉

    王茉莉,張 菁,張少萌,張?zhí)m桐(.河北省藥品檢驗(yàn)研究院,石家莊 0500;2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊 05007)

    改進(jìn)HPLC法同時(shí)測(cè)定注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀中兩種主成分的含量

    王茉莉1,2*,張 菁1,張少萌1,張?zhí)m桐2#(1.河北省藥品檢驗(yàn)研究院,石家莊 050011;2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊 050017)

    目的:改進(jìn)測(cè)定注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀中兩種主成分含量的方法。方法:采用高效液相色譜法。色譜柱為Waters XBridgeTMC18,流動(dòng)相為0.01 mol/L磷酸氫二銨溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.0)-甲醇(80∶20,V/V),流速為1.0 mL/min,檢測(cè)波長為220 nm,柱溫為30℃,進(jìn)樣量為20μL。結(jié)果:替卡西林和克拉維酸的檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍分別為1.95~195.22、0.12~12.18 μg/mL(r=0.999 9);精密度、穩(wěn)定性(4℃下放置)、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD<1.0%;替卡西林和克拉維酸的加樣回收率分別為99.3%~100.5%、99.2%~101.0%,RSD分別為0.4%、0.7%(n=9)。結(jié)論:該方法簡(jiǎn)便快速、準(zhǔn)確可靠,可用于注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀中兩種主成分含量的同時(shí)測(cè)定。

    高效液相色譜法;替卡西林;克拉維酸;注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀;含量測(cè)定

    注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀為復(fù)方制劑,替卡西林鈉與克拉維酸鉀之比為15∶1。該制劑是由葛蘭素史克公司最早研制成功(商品名:泰門汀),于1986年在美國首次上市。該制劑中的替卡西林是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素,克拉維酸是一種不可逆性強(qiáng)力β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,后者能與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合,發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,從而保護(hù)了前者不被酶水解滅活,得以充分發(fā)揮其抗菌活性。該制劑具有廣譜抗菌作用,適合于治療各種類型的細(xì)菌感染性疾病。為了有效控制注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀的質(zhì)量,筆者前期參考相關(guān)國內(nèi)文獻(xiàn)[1-8]及2011年版《英國藥典》[9]、《歐洲藥典》(7.0版)[10]中替卡西林鈉的測(cè)定方法,優(yōu)化色譜系統(tǒng),建立了以高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定該制劑中有關(guān)物質(zhì)的方法[11];本研究中筆者進(jìn)一步改進(jìn)了以HPLC法同時(shí)測(cè)定該制劑中兩種主成分含量的方法。

    1 材料

    1.1 儀器

    戴安UltiMate3000型HPLC儀,包括紫外檢測(cè)器和二極管陣列檢測(cè)器(美國Thermo公司);XS205型電子天平(瑞士Mettler-Toledo公司)。

    1.2 藥品及試劑

    替卡西林、克拉維酸對(duì)照品(中國食品藥品檢定研究院,批號(hào):130569-200902、130429-201307,純度分別為84.0%、95.0%);注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀(A廠,批號(hào):110401、110501,規(guī)格:含替卡西林1.5 g和克拉維酸0.1 g、含替卡西林3.0 g和克拉維酸0.2 g;B廠,批號(hào):20090301、20090601、20110402,規(guī)格:含替卡西林3.0 g和克拉維酸0.2 g;C廠,批號(hào):1104001、1104002、1006002,規(guī)格:含替卡西林3.0 g和克拉維酸0.2 g;D廠,批號(hào):110401、110402,規(guī)格:含替卡西林1.5 g和克拉維酸0.1 g);甲醇為色譜純,磷酸氫二銨、磷酸為分析純,水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Waters XBridgeTMC18柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流動(dòng)相:0.01 mol/L磷酸氫二銨溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.0)-甲醇(80∶20,V/V);流速:1.0 mL/min;檢測(cè)波長:220 nm;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:20μL。

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 混合對(duì)照品溶液 精密稱取替卡西林對(duì)照品和克拉維酸對(duì)照品各適量,加水溶解并稀釋制成每1 mL中含替卡西林1.95 mg、克拉維酸0.12 mg的混合溶液,作為混合對(duì)照品貯備液。精密吸取混合對(duì)照品貯備液5 mL,置于100 mL量瓶中,加水定容,制成每1 mL中含替卡西林0.097 5 mg、克拉維酸0.006 mg的混合溶液,作為混合對(duì)照品溶液。

    2.2.2 供試品溶液 取“裝量差異”項(xiàng)下的本品內(nèi)容物適量,混合均勻,精密稱定,加水溶解并稀釋制成每1 mL中含替卡西林0.097 5 mg、克拉維酸0.006 mg的溶液,作為供試品溶液。

    2.2.3 陰性對(duì)照溶液 以溶劑水作為陰性對(duì)照溶液。

    2.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    取“2.2”項(xiàng)下3種溶液各適量,分別按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄色譜,詳見圖1。由圖1可見,在該色譜條件下,替卡西林兩異構(gòu)體峰之間的分離度符合要求,替卡西林、克拉維酸與相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度均符合要求(均>1.5),理論板數(shù)以替卡西林和克拉維酸峰計(jì)均不低于3 000,陰性對(duì)照對(duì)主成分測(cè)定無干擾。

    圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

    2.4 線性關(guān)系考察

    精密吸取“2.2.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品貯備液0.1、0.5、1、5、10 mL,分別置于100 mL量瓶中,加水稀釋并定容,制成替卡西林質(zhì)量濃度分別為1.95、9.76、19.52、97.61、195.22 μg/mL和克拉維酸質(zhì)量濃度分別為0.12、0.61、1.21、6.09、12.18 μg/mL的系列對(duì)照品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,記錄峰面積。以待測(cè)成分質(zhì)量濃度(x,μg/mL)為橫坐標(biāo)、峰面積(y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得替卡西林回歸方程為y=15 139x+0.696(r=0.999 9),克拉維酸回歸方程為y=22.206x-1.197(r=0.999 9)。結(jié)果表明,替卡西林和克拉維酸的檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍分別為1.95~195.22、0.12~12.18 μg/mL。

    2.5 精密度試驗(yàn)

    精密量取“2.2.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液適量,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次,記錄峰面積。結(jié)果,替卡西林峰面積的RSD=0.13%(n=6),克拉維酸峰面積的RSD=0.46%(n=6),表明儀器精密度良好。

    2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取同一供試品溶液(批號(hào):110401,A廠)適量,分為2份,一份在4℃冰箱中保存,一份在室溫(20℃)下放置,分別于0、1、2、4、8、12 h時(shí)按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。結(jié)果,在4℃冰箱中保存的供試品溶液在12 h內(nèi)替卡西林、克拉維酸峰面積的RSD分別為0.4%、0.6%(n=6);在室溫下放置的供試品溶液在2 h內(nèi)替卡西林、克拉維酸峰面積基本無變化,而在12 h內(nèi)替卡西林、克拉維酸峰面積的RSD分別為2.0%、1.8%(n=6)??梢?,供試品溶液室溫放置的穩(wěn)定性稍差,故建議測(cè)定時(shí)應(yīng)臨用新制并于配制后2 h內(nèi)進(jìn)樣測(cè)定,或?qū)PLC儀的樣品室溫度調(diào)至4℃進(jìn)行檢測(cè)。

    2.7 重復(fù)性試驗(yàn)

    精密稱取同一批樣品(批號(hào):110401,A廠)適量,共6份,分別按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積并計(jì)算含量。結(jié)果,替卡西林平均含量為85.7%,RSD=0.20%(n=6),克拉維酸平均含量為5.4%,RSD=0.58%(n=6),表明本方法重復(fù)性較好。

    2.8 加樣回收率試驗(yàn)

    精密稱取已知含量的樣品(批號(hào):110401,A廠,替卡西林含量為85.67%,克拉維酸含量為5.40%)約0.1 g,共9份,每份約相當(dāng)于含替卡西林90 mg、克拉維酸6 mg,每3份分別精密加入低、中、高不同質(zhì)量的替卡西林和克拉維酸對(duì)照品各適量,分別置于100 mL量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取5.0 mL,置于50 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定并計(jì)算加樣回收率,結(jié)果見表1。

    2.9 樣品含量測(cè)定

    取10批樣品和對(duì)照品各適量,分別按“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液和對(duì)照品溶液,再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積,依外標(biāo)法以峰面積計(jì)算樣品中兩種主成分的含量,結(jié)果見表2。

    表1 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab 1 Results of recovery tests(n=9)

    表2 樣品含量測(cè)定結(jié)果(n=3,%)Tab 2 Determination results of samples(n=3,%)

    3 討論

    3.1 色譜條件的優(yōu)化

    筆者曾嘗試磷酸鹽緩沖液-乙腈的色譜系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)替卡西林兩異構(gòu)體峰之間的分離效果不及磷酸鹽緩沖液-甲醇色譜系統(tǒng)。同時(shí),替卡西林在堿性條件下易發(fā)生聚合,克拉維酸在堿性條件下穩(wěn)定性差,故將流動(dòng)相的pH控制在8.0以下;考慮到色譜柱的耐受性,本試驗(yàn)將其流動(dòng)相中緩沖液的pH值定為7.0。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在此色譜條件下,替卡西林和克拉維酸的色譜峰峰形對(duì)稱,替卡西林兩異構(gòu)體峰的分離效果良好,并可以使兩主成分在20 min之內(nèi)全部洗脫完畢,且系統(tǒng)適用性好,準(zhǔn)確度高。

    3.2 檢測(cè)波長的選擇

    利用二極管陣列檢測(cè)器在190~400 nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行全波長掃描,替卡西林兩異構(gòu)體的峰純度均>980,說明主峰峰純度高,主峰與相鄰雜質(zhì)峰完全分離;并且,替卡西林與克拉維酸均在220 nm波長處有較強(qiáng)吸收,故最終確定檢測(cè)波長為220 nm。

    3.3 含量測(cè)定結(jié)果的比較

    通過本方法檢測(cè)出替卡西林為雙峰,分別為替卡西林的R、S異構(gòu)體,且分離度符合要求。采用外標(biāo)法以兩個(gè)異構(gòu)體峰面積之和來計(jì)算替卡西林的含量,測(cè)定結(jié)果發(fā)現(xiàn),4個(gè)廠家樣品的色譜圖中替卡西林的雙峰高低并不相同,也就是說替卡西林中的R、S異構(gòu)體比例各不相同。廠家A與D的色譜圖基本一致,替卡西林R與S比例為1∶1;廠家B與C的色譜圖基本一致,替卡西林R與S比例為85∶15。雖然4個(gè)廠家的樣品替卡西林含量接近,但是替卡西林R、S異構(gòu)體的生物活性和藥理毒性的差異仍有待進(jìn)一步探究。

    3.4 本研究的價(jià)值

    目前,國內(nèi)注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀尚無統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),各廠家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定方法各不相同,其產(chǎn)品質(zhì)量也參差不齊。而本研究所建立的方法簡(jiǎn)便快速、準(zhǔn)確可靠、靈敏度高、重復(fù)性好,可作為一種注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀中兩種主成分含量同時(shí)測(cè)定的有效方法,用于該制劑的質(zhì)量控制。

    [1] 歐貝麗,姜立群,章宇,等.β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物的雜質(zhì)分析及其質(zhì)量研究[J].分析實(shí)驗(yàn)室,2007,26(10):166-167.

    [2] 蔣煜,張哲峰,王虹.β-內(nèi)酰胺類抗生素異構(gòu)體雜質(zhì)研究和質(zhì)控進(jìn)展[J].中國抗生素雜志,2010,35(8):561-566.

    [3] 代麗萍,胡林.HPLC法測(cè)定磺芐西林鈉中的有關(guān)物質(zhì)[J].中國抗生素雜志,2008,33(4):212-222.

    [4] 陳汝紅.梯度洗脫HPLC法測(cè)定芐星青霉素中的有關(guān)物質(zhì)[J].中國抗生素雜志,2012,37(3):223-226.

    [5] 王明娟,王晨,王立新,等.青霉素V鉀及其有關(guān)物質(zhì)分析方法的比較[J].藥物分析雜志,2008,28(9):1515-1520.

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    [8] 周曉溪,郭景文,鄭臺(tái),等.國產(chǎn)注射用氨芐西林鈉雜質(zhì)譜與其生產(chǎn)工藝的相關(guān)性研究[J].藥物分析雜志,2013,33(3):486-489.

    [9] British Pharmacopoeia Commission.British Pharmacopoeia:2011[S],2010:2095-2097.

    [10]European Pharmacopoeia Commission.European Pharmacopoeia:7.0[S],2010:3091-3092.

    [11] 王茉莉,張?zhí)m桐,張菁,等.HPLC測(cè)定替卡西林鈉及注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀中的有關(guān)物質(zhì)[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2016,33(12):1553-1557.

    (編輯:周 箐)

    Simultaneous Determination of 2 Main Components in Ticarcillin Disodium and Potassium Clavulanate for Injection by Improved HPLC

    WANG Moli1,2,ZHANG Jing1,ZHANG Shaomeng1,ZHANG Lantong2(1.Hebei Institute for Drug Control,Shijiazhuang 050011,China;2.School of Pharmacy,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,China)

    OBJECTIVE:To improve the method for the determination of 2 main components in Ticarcillin disodium and potassium clavulanate for injection.METHODS:HPLC was performed on the column of Waters XBridgeTMC18with mobile phase of 0.01 mol/L ammonium dibasic phosphate solution(pH 7.0)-menthol(80∶20,V/V)at a flow rate of 1.0 mL/min,the detection wavelength was 220 nm,column temperature was 30℃,and injection volume was 20μL.RESULTS:The linear range was 1.95-195.22 μg/mL for ticarcillin(r=0.999 9)and 0.12-12.18 μg/mL for clavulanate(r=0.999 9);RSDs of precision,stability(under 4℃)and reproducibility tests were lower than 1.0%;recoveries were 99.3%-100.5%(RSD=0.4%,n=9)and 99.2%-101.0 %(RSD=0.7%,n=9).CONCLUSIONS:The method is rapid,accurate and reliable,and can be used for the determination of 2 main components in Ticarcillin disodium and potassium clavulanate for injection.

    HPLC;Ticarcillin;Clavulanate;Ticarcillin disodium and potassium clavulanate for injection;Content determination

    R927.2

    A

    1001-0408(2017)06-0835-03

    2016-03-01

    2017-01-12)

    *副主任藥師,博士研究生。研究方向:藥品質(zhì)量控制及體內(nèi)藥物分析。電話:0311-85212008-8029。E-mail:moliwang_003@163.com

    #通信作者:教授,博士生導(dǎo)師。研究方向:藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及體內(nèi)藥物分析。電話:0311-86266419。E-mail:zhanglantong@263.net

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.31

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