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    高效液相色譜法測(cè)定鮭魚降鈣素鼻噴劑中苯扎氯銨的含量

    2018-11-09 07:22:30周朝東黃哲甦
    天津藥學(xué) 2018年5期
    關(guān)鍵詞:氯銨噴劑鮭魚

    周朝東,黃哲甦

    (天津市藥品檢驗(yàn)研究院,天津 300070)

    鮭魚降鈣素鼻噴劑適用于治療骨質(zhì)疏松癥、由于骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的骨痛以及高血鈣癥等。經(jīng)查閱,《中國(guó)藥典》2015年版、《美國(guó)藥典》41版、《歐洲藥典》9.0版、《英國(guó)藥典》2018年版及日本藥局方17版中均未收載鮭魚降鈣素鼻噴劑。搜索國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站,目前國(guó)內(nèi)有2家企業(yè)有鮭魚降鈣素鼻噴劑批準(zhǔn)文號(hào),分別是銀谷制藥有限公司和深圳大佛藥業(yè)股份有限公司。國(guó)外只有Novartis(諾華)制藥有限公司有批準(zhǔn)文號(hào)。由于鼻噴劑為多劑量噴霧劑,故按照《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0106和0112的要求,除非制劑本身有足夠的抑菌性能,否則應(yīng)添加適宜濃度的抑菌劑。苯扎氯銨又名潔兒滅,是具有殺菌作用的季銨鹽類陽(yáng)離子表面活性劑,是氯化二甲基芐基烴銨的混合物,其殺菌特性源于季銨離子和烷烴鏈。季銨離子在水中帶正電荷,可以吸附于帶負(fù)電荷的微生物表面形成微團(tuán),并逐步滲入細(xì)胞漿的類脂層,從而改變細(xì)胞膜的通透性,使細(xì)胞內(nèi)容物外滲,阻礙其代謝,從而起到殺滅微生物的作用[1]。目前,苯扎氯銨作為抑菌劑被廣泛應(yīng)用于各類制劑中,因此有必要對(duì)其含量進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)定。本文建立了鮭魚降鈣素鼻噴劑中苯扎氯銨含量測(cè)定的高效液相色譜法,以苯扎氯銨n-C10H21、n-C12H25、n-C14H29和n-C16H33取代同系物峰面積之和計(jì)算含量,方法簡(jiǎn)單快速,結(jié)果準(zhǔn)確,可以應(yīng)用于鮭魚降鈣素鼻噴劑中苯扎氯銨的含量測(cè)定。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器 島津LC-20A型高效液相色譜儀,SPD-20A紫外檢測(cè)器,LCsolution色譜工作站(日本島津公司); METTLER XS205型十萬(wàn)分之一電子天平(瑞士梅特勒-托利多公司)。

    1.2試藥 苯扎氯銨含量測(cè)定用對(duì)照品由LGC生產(chǎn),批號(hào)82370,純度91.6%;鮭魚降鈣素對(duì)照品由企業(yè)提供,批號(hào)為H6091;3批鮭魚降鈣素鼻噴劑為本科室留樣,由瑞士諾華制藥企業(yè)生產(chǎn),批號(hào)分別為H5096A,H5098和H5095A;五水合四甲基氫氧化銨購(gòu)自sigma公司,批號(hào)為MKBX6732V。其余試劑均為分析純,水為純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1色譜條件 色譜柱:waters μBondpak?CN 125?色譜柱(150 mm×3.9 mm,10 μm);流動(dòng)相:乙腈-水-四甲基氫氧化銨(475 ml∶525 ml∶1.99 g,磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5);流速:0.6 ml/min;柱溫:40 ℃;進(jìn)樣體積:50 μl;紫外檢測(cè)器,檢測(cè)波長(zhǎng):210 nm。由LCsolution軟件計(jì)算得知,C10-苯扎氯銨與C12-苯扎氯銨峰之間的分離度為2.2,C12-苯扎氯銨與C14-苯扎氯銨峰之間的分離度為3.0,C14-苯扎氯銨與C16-苯扎氯銨峰之間的分離度為4.1,符合《中國(guó)藥典》要求(大于1.5)。

    2.2溶液的制備

    2.2.1對(duì)照品溶液的制備 精密稱取苯扎氯銨對(duì)照品約100 mg置100 ml量瓶中,用稀釋液(取氯化鈉0.850 g,加水使溶解成100 ml,用0.1 mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.7,即得)溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為苯扎氯銨對(duì)照品貯備液。精密量取5 ml置50 ml量瓶中,用稀釋液稀釋至刻度,搖勻,即得,此時(shí)苯扎氯銨對(duì)照品濃度約為0.1 mg/ml,平行制備2份對(duì)照品。

    2.2.2供試品溶液的制備 取供試品溶液直接進(jìn)樣分析。

    2.2.3陰性對(duì)照溶液的制備 按鮭魚降鈣素鼻噴劑的處方稱取除苯扎氯銨外的成分配制成溶液,然后進(jìn)樣分析。

    2.3專屬性試驗(yàn) 取“2.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液、供試品溶液和陰性對(duì)照溶液各50 μl ,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,記錄色譜圖,見圖1。由圖1可知,陰性對(duì)照溶液在苯扎氯銨出峰處均沒有干擾峰出現(xiàn),因此,鼻噴劑中其他成分、稀釋液以及流動(dòng)相對(duì)苯扎氯銨的含量測(cè)定均沒有干擾。

    2.4線性關(guān)系考查 精密稱取苯扎氯銨對(duì)照品約50 mg置50 ml量瓶中,用稀釋液溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品溶液貯備液;分別精密量取2.5、4、5、6和7.5 ml置50 ml量瓶中,用稀釋液稀釋至刻度,搖勻,即得,其濃度范圍從45.525 2~136.575 6 μg/ml,相當(dāng)于供試品溶液標(biāo)示濃度的約50%~150%。按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,記錄峰面積,以苯扎氯銨濃度為橫坐標(biāo),以峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸。結(jié)果,回歸方程為:Y=38 299 906X-18 967 467(r=1.000 0),苯扎氯銨濃度在45.525 2~136.575 6 μg/ml內(nèi),其濃度與峰面積呈良好線性關(guān)系。

    1.C10-苯扎氯銨 2.C12-苯扎氯銨

    2.5精密度試驗(yàn) 取“2.2.1”項(xiàng)下苯扎氯銨對(duì)照品溶液按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次。結(jié)果,峰面積的RSD為0.17%,表明儀器精密性良好。

    2.6重復(fù)性試驗(yàn) 取批號(hào)為H5096A的供試品5份,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定分析,結(jié)果5份供試品的苯扎氯銨含量平均值為0.092 mg/ml,RSD為0.06%,表明供試品的重復(fù)性良好。

    2.7穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.2.2”項(xiàng)下供試品溶液1份,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件分別于0、2、4、6、8和24 h各進(jìn)樣2針。結(jié)果,供試品溶液中的苯扎氯銨在24 h內(nèi)峰面積的RSD為0.12%,表明苯扎氯銨溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.8回收率試驗(yàn) 按鮭魚降鈣素鼻噴劑處方精密稱取鮭魚降鈣素對(duì)照品和氯化鈉適量置50 ml量瓶中,平行制作9份。然后分別精密量取“2.2.1”項(xiàng)下苯扎氯銨對(duì)照品貯備液4、5和6 ml置上述50 ml量瓶中,用鹽酸溶液(pH 3.7)溶解并稀釋至刻度,制成每1 ml含苯扎氯銨0.08、0.1和0.12 mg的溶液,每個(gè)加樣濃度平行做3份,共9份,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析。結(jié)果,9份樣品的平均回收率為99.4%,RSD為0.69%。見表1。

    表1 回收率測(cè)定結(jié)果(n=9)

    2.9檢出限和定量限試驗(yàn) 取“2.2.1”項(xiàng)下苯扎氯銨對(duì)照品溶液進(jìn)行稀釋,并按照“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析,以信噪比S/N=3作為最低檢出限,以信噪比S/N=10作為定量限。結(jié)果,最低檢出濃度為8.19 ng/ml,檢出限為0.4 ng;最低定量濃度為27.3 ng/ml,定量限為1.4 ng。

    2.10苯扎氯銨含量計(jì)算公式 苯扎氯銨(mg/ml)=C對(duì)×

    2.11供試品中苯扎氯銨測(cè)定結(jié)果 取3批供試品按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析,記錄色譜峰峰面積,然后按照“2.9”項(xiàng)下計(jì)算公式進(jìn)行計(jì)算,結(jié)果見表2。

    表2 供試品中苯扎氯銨測(cè)定結(jié)果

    3 討論

    苯扎氯銨由于其神經(jīng)毒副作用小、抑菌作用強(qiáng),被廣泛地添加至消毒劑、健康護(hù)理液、化妝品、滴眼液和滴鼻液中[2]。苯扎氯銨原料及其溶液在《中國(guó)藥典》2015年版[3]、《美國(guó)藥典》41版[4]、《歐洲藥典》9.0版[5]和《英國(guó)藥典》2018年版[6]均有收載。 《中國(guó)藥典》2015年版二部收載的苯扎氯銨原料僅規(guī)定本品為氯化二甲基芐基烴銨的混合物,按無(wú)水物計(jì)算,含烴銨基應(yīng)為95.0%~105.0%,未對(duì)苯扎氯銨各取代同系物組成及其比例作出規(guī)定?!睹绹?guó)藥典》41版、《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版則對(duì)苯扎氯銨各取代同系物組成及其比例作出規(guī)定且限度要求均為C12同系物不低于40%,C14同系物不低于20%,二者之和不低于70%。《美國(guó)藥典》41版、《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版在苯扎氯銨各取代同系物組成測(cè)定方法上大致相同,略有差異。相同之處為:①均采用高效液相色譜法,配合紫外檢測(cè)器,檢測(cè)波長(zhǎng)均為254 nm;②色譜柱均為氰基鍵合硅膠色譜柱,流速均為2 ml/min;③流動(dòng)相均為乙腈-0.1 mol/L醋酸鈉緩沖液(pH 5.0);④對(duì)照品和供試品的濃度均為4 mg/ml。不同之處主要有3點(diǎn):①進(jìn)樣量不同,《美國(guó)藥典》41版進(jìn)樣量為20 μl,《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版進(jìn)樣量則是10 μl。②系統(tǒng)適用性要求不同,《美國(guó)藥典》41版要求C12同系物與C14同系物之間的分離度應(yīng)不小于1.5,此外還要求C12同系物峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不低于2.0%。而《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版則只規(guī)定了C12同系物與C14同系物之間的分離度不小于1.5。③《美國(guó)藥典》41版還提供了C10同系物的相對(duì)保留時(shí)間(相對(duì)C12同系物為0.9)和平均分子量(312),而《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版只提了C12、C14和C16同系物的分子量,未提及C10同系物。

    對(duì)于含量測(cè)定,《中國(guó)藥典》2015年版、《美國(guó)藥典》41版、《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版均采用滴定法,先精密加入碘化鉀溶液與苯扎氯銨反應(yīng),再用碘酸鉀滴定液滴定剩余的碘化鉀溶液,結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。《中國(guó)藥典》2015年版與國(guó)外藥典有三處異同:一是限度不同,《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定限度為以無(wú)水物計(jì)算,含烴銨基應(yīng)為95.0%~105.0%?!睹绹?guó)藥典》41版規(guī)定限度為按無(wú)水物計(jì)算,應(yīng)為97.0%~103.0%,《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版限度則為按無(wú)水物計(jì)算,應(yīng)為95.0%~104.0%;二是萃取劑不同,《中國(guó)藥典》2015年版采用三氯甲烷作為萃取劑,而《美國(guó)藥典》41版、《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版則采用二氯甲烷作為萃取劑;三是滴定度的表述不同, 《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定每1 ml碘酸鉀滴定液(0.05 mol/L)相當(dāng)于35.40 mg的C22H40ClN。而《美國(guó)藥典》41版、《歐洲藥典》9.0版和《英國(guó)藥典》2018年版則規(guī)定每1 ml碘酸鉀滴定液(0.05 mol/L)相當(dāng)于X/10 mg的苯扎氯銨,X是平均相對(duì)分子量。

    由于不同廠家生產(chǎn)的苯扎氯銨同系物組成不同,而苯扎氯銨不同取代同系物的抑菌譜又有差異[7],因此,有必要對(duì)苯扎氯銨的同系物組成及其比例進(jìn)行質(zhì)量控制,而本文建立的高效液相色譜法操作簡(jiǎn)單快速,方法準(zhǔn)確,可以應(yīng)用于鮭魚降鈣素鼻噴劑中防腐劑苯扎氯銨的含量測(cè)定。

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