子癇前期與鐵代謝關系的研究進展

張丹丹 于松

一、血清鐵、鐵蛋白與鐵代謝

鐵是人體必需的微量元素，是制造血紅蛋白的必要原料，參與機體的多種生命代謝活動，如氧運輸、電子傳遞、DNA和蛋白質的合成等。人體內鐵有兩種存在形式，一種為功能鐵，包括血紅蛋白鐵、肌紅蛋白鐵、轉鐵蛋白鐵及乳鐵蛋白、酶和輔助因子結合的鐵；另一種為貯存鐵，包括鐵蛋白和含鐵血黃素。人體存在著嚴格的鐵代謝調節(jié)機制，可以確保體內鐵始終處于正常生理水平。健康成人每天生成2 000億紅細胞，每個紅細胞包含30億個血紅蛋白分子。每個血紅蛋白分子包含4個血紅素分子，每個血紅素內包含一個鐵分子，為了滿足紅細胞生成，每天需要20 mg鐵分子。體內的鐵主要有3種來源，飲食中攝入的鐵、體內儲存的鐵及衰老紅細胞破壞循環(huán)利用的鐵。在健康成年人，衰老紅細胞破壞釋放的鐵基本可滿足紅細胞生成，每天需要吸收1～2 mg外源性鐵來維持體內鐵代謝的平衡。鐵在體內的運輸主要依靠轉鐵蛋白（transferrin），肝是儲存鐵的重要部位。鐵主要有三個去向，一是以鐵蛋白（ferritin）的形式儲存下來，進一步利用；二是隨衰老的小腸上皮細胞的脫落而丟失；三是通過膜鐵轉運蛋白和膜鐵轉運蛋白輔助蛋白穿過細胞的基底膜進入血漿，轉運至其他利用部位。鐵穩(wěn)態(tài)的維持主要靠機體根據(jù)對鐵的需求量和體內的儲存水平來調節(jié)小腸對鐵的吸收和鐵的循環(huán)再利用而實現(xiàn)。

血清鐵（serum iron）即與轉鐵蛋白結合的鐵，是血液中鐵的主要轉運形式，當鐵攝入過多、利用障礙或釋放過多時其含量增高；當體內鐵缺乏、慢性失血或攝入不足時其含量減低。

鐵蛋白（serum ferritin，SF），是去鐵蛋白和鐵核心 Fe3＋形成的復合物，當體內貯存鐵增加、鐵蛋白合成增加時其含量增高，當發(fā)生缺鐵性貧血、大量失血、營養(yǎng)不良時其含量減低。鐵蛋白是主要的儲鐵蛋白，在鐵的代謝中發(fā)揮關鍵作用，其濃度能間接反映體內鐵的儲備情況。

二、鐵調素（Hepcidin）

鐵調素是一種由肝合成的小分子多肽，在2000年和2001年分別從血漿和尿液中分離出來［1］，可隨尿液排出體外。研究證實，鐵調素有直接的殺菌抑菌功能，是一種具有廣譜殺菌抑菌作用的抗菌蛋白，具有抗細菌及真菌活性［2］。鐵調素的另一主要作用是參與維持鐵穩(wěn)態(tài)，其在調節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的過程中起關鍵作用。它通過與靶細胞表面膜鐵轉運蛋白結合，誘導其內化和降解，從而抑制腸道鐵的吸收、巨噬細胞和衰老紅細胞鐵的釋放，降低機體鐵的水平。鐵調素還可抑制胎盤對鐵的轉運，調節(jié)腦細胞、心肌細胞等組織細胞內的鐵穩(wěn)態(tài)。

機體通過調節(jié)鐵調素的表達調節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)，相反鐵穩(wěn)態(tài)的變化也會反過來調控鐵調素的表達。Pigeon等［3］最先發(fā)現(xiàn)鐵調素與鐵代謝的聯(lián)系，他們發(fā)現(xiàn)飲食鐵含量過高或者肝鐵過載均可導致小鼠肝hepcidin mRNA的過度表達，而缺鐵則使其表達減少。鐵調素的基因表達與血清轉鐵蛋白飽和度顯著相關，與肝組織鐵含量負相關。當體內鐵缺乏時，hepcidin表達降低，小腸鐵吸收增加，網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)鐵釋放增加，機體鐵水平上升；當體內鐵過量時，hepcidin增多，小腸鐵吸收減少，網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)鐵釋放減少，機體鐵水平下降。鐵負荷超載可刺激鐵調素的表達，缺鐵則可抑制其表達，這是機體維持鐵穩(wěn)態(tài)重要的負反饋機制。

鐵調素作為一種調節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的物質，對維持鐵穩(wěn)態(tài)具有重要意義。鐵代謝改變會引起鐵調素的表達異常或鐵調素自身基因的突也影響鐵穩(wěn)態(tài)，這些均與許多疾病的致病機理有關。近年來，鐵調素作為一種診斷及判斷病情進展的相關研究越來越多，但沒有發(fā)現(xiàn)鐵調素可以單獨作為評價或診斷某一疾病的唯一指標的依據(jù)，也有關于把鐵調素作為疾病治療方法依據(jù)的研究，但目前還不成熟［4］。

三、鐵與正常妊娠

鐵作為人體必需的微量元素，與健康妊娠密切相關。正常成年女性體內鐵總量約為35 mg／kg，約27%以鐵蛋白和含鐵血黃素形式儲存在肝、脾、骨髓等單核巨噬細胞系統(tǒng)內，血液中轉運的鐵僅占總鐵量的0．08%。妊娠期儲存鐵需要量增加，正常情況下鐵的吸收率是10%，妊娠期可增加到20%，如果存在鐵缺乏，則鐵的吸收率可增加到40%，缺氧、貧血、儲存鐵不足和紅細胞生成素增加均可增加鐵的吸收。許多研究證實，妊娠期若不給予補充鐵，易發(fā)生鐵缺乏或缺鐵性貧血，危及母兒健康。臨床上推薦從妊娠4～5個月開始補充鐵劑，每日口服硫酸亞鐵0．3 g，直至妊娠足月。但是補充過多的鐵也會帶來不利影響，對于有子癇前期高風險的孕婦，盲目地進行鐵補充可能促使子癇前期的發(fā)生。

母體鐵調素水平在一定程度上決定胎兒的鐵利用度。母親體內鐵調素過低，將不能保證向胎兒輸送足量的可利用鐵［5］。但炎癥狀態(tài)下如子癇前期，體內鐵調素水平升高，胎兒的鐵利用度被破壞［6］。這都表明鐵調素與健康妊娠有一定的關系。

四、鐵代謝與炎癥因子

許多研究證實，炎癥能夠強烈的刺激鐵調素的表達。鐵幾乎參與了所有急性或慢性炎癥性臨床疾病。在擁有正常鐵水平的人類，炎癥疾病過程中可以發(fā)現(xiàn)一個鐵利用降低的負調節(jié)反應［6］。而鐵調素是聯(lián)系鐵代謝和炎癥的關鍵物質。

近年來，針對炎癥細胞因子和鐵調素的相關性研究越來越多。已經(jīng)證實有幾種炎癥因子可以增加鐵調素的表達，其中對于IL6的研究最深入。許多研究表明，IL6增加鐵調素的表達。Yeh等［7］在大鼠體內證明，IL6使腸上皮細胞鐵的吸收和巨噬細胞鐵的釋放減少，血清鐵降低。一些研究結果顯示，血清IL6水平與血清鐵調素水平呈正相關。有研究［8］結果顯示，正常人鐵調素水平也與CRP水平呈正相關，這進一步說明了鐵調素與機體炎癥反應密切相關。IL6可能直接作用于肝細胞，通過刺激蛋白酪氨酸激酶／信號轉導子與激活子信號通路上調磷酸化信號轉導與轉錄激活因子3的表達，磷酸化信號轉導與轉錄激活因子3抑制抗菌肽的產(chǎn)生，從而使血清 Hepcidin的合成增加來實現(xiàn)對血清Hepeidin表達的調控［9］。

鐵蛋白作為主要的儲鐵蛋白，同時也是急性期反應物，在許多慢性炎癥疾病中其水平會升高，升高的鐵蛋白水平被認為與妊娠婦女體內低水平的炎癥狀態(tài)有關［10］。已證實炎癥因子如CRP可誘導鐵蛋白的合成。

五、子癇前期與鐵代謝

近年來，多項研究顯示子癇前期孕婦孕晚期血清鐵水平高于健康妊娠婦女，且隨病情加重，血清鐵水平升高。既往研究顯示，子癇前期的發(fā)病與氧化應激和胰島素抵抗有關，孕婦血清鐵水平過高時，過量的鐵通過參與細胞和組織中氧化還原反應產(chǎn)生毒性較強的氧化自由基，增加孕婦體內的氧化應激狀態(tài)，加重脂質過氧化，促進細胞內皮損傷，從而導致子癇前期的發(fā)生。另有研究指出，子癇前期的發(fā)病過程中，伴隨著溶血的現(xiàn)象，造成血紅蛋白中的鐵進入體液，導致血清鐵水平升高［11］。也有研究表明，子癇前期患者凝血因子消耗、血小板減少而存在出血傾向，造成血液中鐵水平升高［12］。孕晚期血清鐵水平與子癇前期發(fā)病存在關聯(lián)，但進一步確認二者關系還需要高質量、大樣本、前瞻性的研究進行證實。另有研究顯示，妊娠期高血壓患者從疾病的診斷確立到終止妊娠都有較高的血清鐵水平，隨著產(chǎn)后臨床恢復，血清鐵水平顯著下降［13］。還有研究結果提示，血清鐵水平的改變可能是妊娠期高血壓的特異性生物標志物，妊娠婦女進行常規(guī)的產(chǎn)前血清鐵狀態(tài)的檢查可能有助于子癇前期的早期診斷，從而有利于對疾病的控制［13］。

大量研究證實，子癇前期患者體內存在炎癥反應，CRP水平高于正常妊娠婦女，且病情越重，CRP水平越高。而許多研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期婦女的血清鐵蛋白水平高于正常妊娠婦女［14］。這進一步證實了CRP誘導鐵蛋白的生成。此外，血清鐵蛋白水平還與營養(yǎng)不良及腫瘤相關。

許多研究也證實，子癇前期婦女體內IL6水平明顯高于正常妊娠婦女，且與病情程度呈正相關。有研究顯示，IL6與子癇前期發(fā)病的免疫因素有關［15］。已證實IL6可增加鐵調素的表達，由此推測子癇前期孕婦體內鐵調素水平可能高于正常妊娠婦女，且隨病情加重，體內鐵調素水平上升。

與子癇前期發(fā)病有關的另一炎癥細胞因子是TNFα，它是重要的炎癥介質和免疫調節(jié)因子，可以導致白細胞在炎癥局部的積聚，激活炎性白細胞殺滅微生物，刺激單核巨噬細胞核其它類型的細胞產(chǎn)生細胞因子，且可以刺激IL2和IL6的分泌，激活凝血系統(tǒng)［16］。尚沒有發(fā)現(xiàn)TNFα與鐵調素的直接相關關系，但大量研究證實TNFα與子癇前期的發(fā)病、病情程度和不良妊娠結局都有密切關系，且TNFα與IL6在子癇前期的發(fā)病過程中存在相關，能夠刺激子癇前期患者IL6的分泌，由此推測子癇前期婦女體內TNFα可能通過升高IL6的水平而間接使體內鐵調素水平升高。可見，炎癥因子、鐵代謝、子癇前期三者之間相互關聯(lián)，炎癥因子是聯(lián)系鐵代謝與子癇前期的重要物質。

六、展望

子癇前期與鐵代謝的相關性主要是由炎癥因子聯(lián)系的，而炎癥反應是子癇前期發(fā)病的重要因素，但關于鐵代謝與子癇前期發(fā)病二者之間的關系尚不明確，對于鐵代謝、鐵調素與子癇前期的具體聯(lián)系機制需要進行更進一步的研究。希望在不久的將來能夠通過檢測鐵代謝指標來預測子癇前期的發(fā)病，從而阻止臨床上子癇前期導致的不良妊娠結局。

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