膽汁酸測(cè)定在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥早篩中的臨床應(yīng)用

段秀群 尹良瓊

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥。在近幾年的臨床觀察中，早發(fā)型ICP有所增加。它是以皮膚瘙癢和黃疸為主要臨床表現(xiàn)，對(duì)產(chǎn)婦有一定危害，但主要是危害胎兒，使危產(chǎn)兒病死率增高。ICP的發(fā)病率為01%～156%，有明顯地域或種族差異。ICP會(huì)引起肝功能損傷?，F(xiàn)對(duì)本院2011—2015年產(chǎn)科ICP患者肝功能指標(biāo)膽汁酸（TBA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）及患者瘙癢評(píng)分做回顧性分析。

對(duì)象與方法

1對(duì)象：選擇2011—2015年在本院門診診斷為ICP的孕婦68例（ICP組），排除多胎妊娠，妊娠期高血壓病等其他并發(fā)癥和合并癥，ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第2版中華婦產(chǎn)科學(xué)［1］。ICP組年齡22～39歲，平均（289±35）歲；孕周為 9～39周，平均（303±86）周，其中孕早期（9～20周）9例，孕中期（21～30周）21例，孕晚期（31～39周）38例。同時(shí)選取同期健康孕婦100名（對(duì)照組），年齡21～38歲，平均（276±25）歲；孕周均為 9～39周，平均（255±84）周，其中孕早期25例，孕中期35例，孕晚期40例。兩組孕婦年齡及孕周比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2肝功能檢查的儀器及試劑：儀器為貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的 DXC800。TBA、ALT、AST、TBIL檢測(cè)試劑均為北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)。檢測(cè)嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行。TBA、ALT、AST、TBIL的正常參考值分別為0～967μmol／L、9～50 U／L、15～40 U／L、2～204μmol／L。超過(guò)其正常參考值上限即判斷為陽(yáng)性結(jié)果。

3瘙癢評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)瘙癢；1分為四肢或腹部皮膚時(shí)有瘙癢，但皮膚無(wú)明顯抓痕，夜間能安然入睡；2分為四肢及腹部皮膚均感發(fā)癢，有皮膚抓痕，可以入睡；3分為四肢及腹部皮膚瘙癢難忍，有明顯抓痕，嚴(yán)重影響睡眠。

4觀察指標(biāo)：記錄兩組孕婦的年齡、孕周及TBA、ALT、AST、TBIL肝功能檢查結(jié)果、瘙癢評(píng)分指數(shù)。

5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 130統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，同組不同孕周比較采用方差分析，同組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)比較，p＜005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1兩組肝功能各項(xiàng)生化指標(biāo)比較：ICP組TBA、ALT、AST、TBIL與對(duì)照組比較均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2兩組各孕期TBA水平變化：ICP組孕早期、孕中期、孕晚期 TBA分為（1648±466）μmol／L、（3122±670）μmol／L、（4206±1249）μmol／L，均較對(duì)照組相應(yīng)孕期［（604±158）μmol／L、（725±317）μmol／L、（813±428）μmol／L］升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且TBA水平隨妊娠孕周增加而逐漸增高，ICP組中孕早期、孕中期、孕晚期兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組TBA水平隨妊娠孕周增加略有升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3ICP組各孕周各生化指標(biāo)陽(yáng)性率及瘙癢指數(shù)評(píng)分：ICP患者孕早、中、晚期TBA的陽(yáng)性率均高于ALT、AST、TBIL，從瘙癢評(píng)分可以看出當(dāng)TBA陽(yáng)性率達(dá)到666%時(shí)孕婦還沒出現(xiàn)瘙癢癥狀，當(dāng)TBA陽(yáng)性率達(dá)到905%時(shí)孕婦的瘙癢評(píng)分只有（18±07）分，說(shuō)明其他指標(biāo)及瘙癢未出現(xiàn)前TBA就會(huì)有改變，見表2。

表1 兩組肝功能各項(xiàng)生化指標(biāo)比較（s）

表1 兩組肝功能各項(xiàng)生化指標(biāo)比較（s）

注：與對(duì)照組比較， p＜005

組別 例數(shù) TBA（μmol／L） ALT（U／L） AST（U／L） TBIL（μmol／L）ICP組 68 3561±1733 19643±10522 17715±8192 3168±1677 42對(duì)照組 100 758±401 2742±943 2553±687 1216±6

表2 ICP組不同孕周各指標(biāo)陽(yáng)性及瘙癢指數(shù)評(píng)分

討論

ICP的病因非常復(fù)雜，有研究認(rèn)為，與雌激素水平密切相關(guān)［2］，肝對(duì)雌激素有高度敏感性。圍生期雌激素水平增高可直接刺激肝細(xì)胞膜和膽管膜影響其通透性，且大量雌激素在肝內(nèi)代謝可產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基，從而加重肝細(xì)胞過(guò)氧化損傷和膽汁酸堆積。本研究顯示，ICP患者的肝功能指標(biāo)TBA、ALT、AST、TBIL高于對(duì)照組，可將 TBA、ALT、AST、TBIL作為ICP的輔助診斷指標(biāo)。很多文獻(xiàn)報(bào)告，ICP與遺傳和地區(qū)差異密切相關(guān)［3］，也有學(xué)者提出ICP可能與抗心磷脂抗體相關(guān)［4］。ICP作為妊娠中晚期特發(fā)并發(fā)癥，對(duì)孕婦及胎兒都將產(chǎn)生極大危害。有文獻(xiàn)報(bào)告，ICP可致孕產(chǎn)婦妊娠高血壓綜合征及產(chǎn)后出血的發(fā)生率顯著升高［5］；對(duì)胎兒的危害更加嚴(yán)重，極易出現(xiàn)早產(chǎn)、難產(chǎn)甚至胎兒死亡［6］。

ICP引起圍產(chǎn)兒結(jié)局不良與膽汁酸關(guān)聯(lián)密切。膽汁酸通過(guò)其細(xì)胞毒性作用使細(xì)胞能量衰竭、氧自由基損傷、生物膜及細(xì)胞調(diào)亡、壞死等方式導(dǎo)致胎兒的不良預(yù)后；膽汁酸影響胎盤血流灌注，引起胎盤絨毛間隙狹窄，儲(chǔ)氧不足，宮縮時(shí)引起胎兒缺氧窘迫；膽汁酸影響促紅細(xì)胞生成素的合成，影響胎兒紅細(xì)胞生長(zhǎng)，分化及成熟，致胎兒生長(zhǎng)受限，更易致缺氧窒息；膽汁酸可加強(qiáng)子宮肌作用使宮縮加強(qiáng)，導(dǎo)致早產(chǎn)。圍產(chǎn)兒結(jié)局與膽汁酸水平和病程、膽汁酸暴露時(shí)間呈負(fù)相關(guān)與孕齡呈正相關(guān)［7］。本研究顯示，ICP組TBA隨著孕周的增加而增加，與以上報(bào)道相符。監(jiān)測(cè)孕婦血液中膽汁酸水平可早期發(fā)現(xiàn)ICP，早期進(jìn)行干預(yù)，減少妊娠期并發(fā)癥和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局。

有研究表明，血清TBA值越高，病情越重，肝功能異常越明顯，出現(xiàn)全身瘙癢時(shí)間越早，發(fā)生黃疸越多，早產(chǎn)、難產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)病率越高［8］。如果把TBA作為孕產(chǎn)婦的常規(guī)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，就可早期對(duì)異常者進(jìn)行干預(yù)，以延緩ICP發(fā)生的時(shí)間。有作者認(rèn)為，TBA不僅是評(píng)價(jià)肝功能的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，同時(shí)也是診斷妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥最直接的指標(biāo)［9］。也有報(bào)道稱，TBA對(duì)診斷ICP是一項(xiàng)較為特異的指標(biāo)［10］。還有文獻(xiàn)報(bào)告，TBA測(cè)定作為ICP的敏感指標(biāo)，對(duì)ICP有重要的早期診斷價(jià)值，而非一定出現(xiàn)皮膚瘙癢和黃疸［11］。本研究表明，ICP患者最早出現(xiàn)陽(yáng)性的指標(biāo)是TBA，在其他指標(biāo)及瘙癢未出現(xiàn)前TBA就會(huì)有改變，也說(shuō)明TBA是診斷ICP的一項(xiàng)很敏感的指標(biāo)。

綜上所述，TBA檢測(cè)應(yīng)列入孕婦常規(guī)檢查項(xiàng)目之一。對(duì)孕早期TBA增高的孕婦應(yīng)引起足夠重視，密切隨訪，早期篩查，早期干預(yù)，對(duì)癥用藥，密切監(jiān)護(hù)胎兒宮內(nèi)情況，適時(shí)終止妊娠，改善圍產(chǎn)兒預(yù)后，對(duì)優(yōu)生有重要意義。

1 曹澤毅，主編．中華婦產(chǎn)科學(xué)．2版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：501．

2 余海燕，劉興會(huì)．胎兒窘迫診斷標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)外指南解讀．現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2011，20：764767．

3 李華，戴冀斌．妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥研究進(jìn)展．中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2015，25：387388．

4 Iecca E，Luca DE，Barbato G，et al．Predicting respiratory distress syndrome in neonates from mothers with intrahepatic cholestasis of pregnancy．Early Hum Dev，2008，84：337341．

5 夏崇文．50例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥者妊娠結(jié)局．中國(guó)生育健康雜志，2014，25：157158．

6 林其德．子癇前期及子癇重點(diǎn)專題：早期妊娠子癇前期的預(yù)測(cè)和預(yù)防．國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2012，39：539541．

7 陳秀芬．早期干預(yù)對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者妊娠結(jié)局的影響．中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2012，28：3940．

8 錢燕，錢佩蘭，郭麗云，等．妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清膽汁酸與肝功能檢測(cè)的臨床意義．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7：2223．

9 袁洪霞，劉艷霞．檢測(cè)孕婦血清總膽汁酸的臨床意義．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，27：9394．

10 林慧貞．血清總膽汁酸檢測(cè)在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床意義．實(shí)用心腦肺血管雜志，2010，18：12991300．

11 韓曉紅，張德娟，張良忠．血清總膽汁酸測(cè)定對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的影響．中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志，2009，7：345346．