抗丙型肝炎病毒藥物

仲兆金，李卓榮

抗丙型肝炎病毒藥物

仲兆金，李卓榮

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是肝臟疾病的主要病因，全球范圍約有 1.85 億人感染，連同隱匿性感染可能再增加 20% ～ 30%[1]。持久性 HCV 感染與肝纖維化和肝硬化、肝功能衰竭或肝癌的發(fā)展有關(guān)，并且是肝移植最常見的適應(yīng)證。

HCV 是一種小包膜病毒，是黃病毒家族的一個(gè)成員。來(lái)源于不同地域個(gè)體的 HCV 核苷酸序列比較表明，存在7 個(gè)主要 HCV 基因型，且至少有 67 種亞型[2]。

HCV 是一個(gè)含約 9600 個(gè)核苷酸的正單鏈 RNA 病毒。HCV 基因組包含一個(gè)大的開放讀碼框，編碼約 3100 個(gè)氨基酸的多蛋白。該多蛋白被病毒和宿主蛋白酶加工為結(jié)構(gòu)HCV 蛋白核（C）、包膜糖蛋白 1 和 2（E1，E2）、p7 和6 個(gè)非結(jié)構(gòu) HCV 蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B）。核蛋白攜帶 E1 和 E2 形成病毒核衣殼，是病毒附著與侵入宿主細(xì)胞的受體。非結(jié)構(gòu)蛋白是 HCV 病毒周期的多功能蛋白基礎(chǔ)。p7 是一個(gè)小的疏水蛋白，其寡聚成圓形六聚體，最有可能服務(wù)于一個(gè)通過病毒脂質(zhì)膜的離子通道。HCV 基因組中多數(shù)翻譯部分由高度保守的 HCV 3' 和5' 非翻譯區(qū)（UTR）相伴左右。5' UTR 是由形成內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）的四個(gè)高度結(jié)構(gòu)域組成，它在 HCV 復(fù)制中起重要作用（圖 1）[3-4]。

圖 1 HCV 基因組示意圖

HCV 藥物研究包括干擾素、抗病毒藥物、治療疫苗和宿主靶向藥物（host targeting agents，HTAs）等。除聚乙二醇干擾素（peginterferon，PegIFN）α 和利巴韋林（ribavirin）為基礎(chǔ)的 HCV 藥物，發(fā)展最快的是直接作用抗病毒藥物（direct-acting antivirals，DAAs）。原則上，HCV 基因組中4 個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白、6 個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白、特異性 RNA 結(jié)構(gòu)如IRES 以及 HCV 依賴的宿主因素是 DAAs 藥物適合的靶點(diǎn)。目前已上市和研發(fā)中最多的 HCV 藥物類別，根據(jù)作用靶點(diǎn)可分為 NS3/4A 蛋白酶抑制劑、（非）核苷類 NS5B 聚合酶抑制劑和 NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑等。

2011 年以前，臨床上主要用干擾素及利巴韋林治療HCV 感染。2011 年以后，靶點(diǎn)確定的 NS3/4A 蛋白酶抑制劑、（非）核苷類 NS5B 聚合酶抑制劑和 NS5A 抑制劑等 DAAs 藥物成為治療 HCV 的主要藥物。這些藥物包括telaprevir、boceprevir、simeprevir、vaniprevir、asunaprevir、 paritaprevir、grazoprevir、sofosbuvir、dasabuvir、elbasvir、ledipasvir、ombitasvir、daclatasvir 和 velpatasvir 等（圖 2）。這些藥物或適當(dāng)組合或與 PegIFN-α-2a、PegIFN-α-2b 和利巴韋林聯(lián)合對(duì)不同 HCV 基因型感染患者治療有效。HCV感染的基因型、經(jīng)驗(yàn)治療、肝腎功能、劑量與療程、不良反應(yīng)、藥物相互作用和耐藥等均能影響患者的治療效果。本文就目前臨床常用和在研的抗 HCV 藥物綜述如下。

圖 2 臨床常用的抗丙型肝炎病毒藥物

1 NS3/4A 蛋白酶抑制劑

目前臨床常用的 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑包括telaprevir、boceprevir、simeprevir、vaniprevir、asunaprevir、 grazoprevir 和 paritaprevir（圖 3）。處于臨床不同發(fā)展階段的 NS3/4A 蛋白酶抑制劑日益增多[5-6]，如 faldaprevir（BI 201335）、vedroprevir（GS-9451）、GS-9256、GS-9857、IDX-320、sovaprevir（ACH-1625）、danoprevir（ITMN-191，RG-7227）、deldeprevir（neceprevir，ACH-2684）、narlaprevir （SCH-900518）、PHX1766、furaprevir（TG-2349）和glecaprevir（ABT-493）等。

1.1 Telaprevir

Telaprevir（VX-950，商品名 Incivek）由 Vertex 和Johnson & Johnson 制藥公司研發(fā)，于 2011 年 5 月 23 日被 FDA 批準(zhǔn)用于成人基因 1 型慢性丙型肝炎和代償性肝病的治療。劑型為 375 mg 片劑，推薦劑量為 1125 mg，每日 2 次，與食物（非低脂肪）同服，間隔 10 ～ 14 h。輕度、中度或重度腎損傷或輕度肝受損患者無(wú)需劑量調(diào)整。與PegIFN 和利巴韋林合用 12 周，初治和先前經(jīng)驗(yàn)治療復(fù)發(fā)的患者，若 4 周和 12 周 HCV RNA 檢測(cè)不到，再繼續(xù)服用 PegIFN 和利巴韋林 12 周；若 4 周 HCV RNA 可檢測(cè)（＜ 1000 IU/ml），12 周檢測(cè)不到，則繼續(xù)服用 PegIFN 和利巴韋林 36 周；先期經(jīng)驗(yàn)治療部分和無(wú)應(yīng)答或初治肝硬化患者再服用 36 周 PegIFN 和利巴韋林。以下情況患者應(yīng)終止治療：在 4 或 12 周 HCV RNA 水平大于 1000 IU/ml；在第 24 周可檢測(cè)到 HCV RNA。

Telaprevir 顯著的不良反應(yīng)為皮疹、肛腸不適和貧血，組合療法要考慮 PegIFN 和利巴韋林的不良反應(yīng)。Telaprevir 是細(xì)胞色素 P450 3A4（CYP3A）強(qiáng)抑制劑，也可抑制 P-糖蛋白（P-gp）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽 OATP1B1 和OATP2B1，且主要由 CYP3A 代謝，應(yīng)注意藥物相互作用。該藥物不單獨(dú)使用。治療出現(xiàn)耐藥突變是常見的，在未達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的分析中，出現(xiàn)變種基因 1a 型比1b 型的患者更多見。常見的基因突變是 V36M/A/L、T54A/S、R155K/T 和 A156S/T，這些突變可單獨(dú)或組合發(fā)展[7-9]。

1.2 Boceprevir

Boceprevir（SCH503034，商品名 Victrelis）由Schering-Plough 和 Merck 公司開發(fā)制造，2011 年 5 月13 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)與 PegIFN-α 和利巴韋林聯(lián)合用于治療成人基因 1 型慢性丙型肝炎感染和代償性肝病。劑型為200 mg 的膠囊，推薦劑量口服 800 mg，每日 3 次與食物同服。治療初始 4 周只用 PegIFN 和利巴韋林，再用該藥物聯(lián)合 PegIFN 和利巴韋林，療程（44 周）取決于患者病毒學(xué)應(yīng)答、先前響應(yīng)狀態(tài)和是否有肝硬化。HCV RNA 水平在治療 4 或 12 周大于 100 IU/ml 或在 24 周時(shí)可檢測(cè)到，治療即終止[10-11]。

常見不良反應(yīng)有貧血、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、味覺障礙、嘔吐等，其代謝主要通過醛酮還原酶，部分通過 CYP3A4/5，與相關(guān)代謝藥物可發(fā)生顯著相互作用。該藥物是低耐藥屏障，耐藥取決于患者是否具有基因 1a 或 1b 型的 HCV，臨床常見的患者治療相關(guān)的耐藥發(fā)展突變，基因 1a 型是V36M、T54S 和 R155K，基因 1b 型是 T54A、T54S、V55A、A156S 和 V170A[9, 12]。

1.3 Simeprevir

Simeprevir（TMC 435350，商品名 Olysio）由 Janssen、Medivir AB 和 Idenix 制藥公司研發(fā)，于 2013 年 11 月22 日被 FDA 批準(zhǔn)用于治療基因 1 型慢性丙型肝炎。劑型為 150 mg 的膠囊，與食物口服，每日 1 次。聯(lián)合 PegIFN-α和利巴韋林 12 周治療后，再 PegIFN-α 和利巴韋林治療，初治和既往復(fù)發(fā)患者 12 周，前期部分或無(wú)應(yīng)答者 36 周。若患者治療 4、12 或 24 周的 HCV RNA 水平大于25 IU/ml，應(yīng)終止治療。若患者有 Q80K 多態(tài)性基線，則不應(yīng)使用此三聯(lián)療法。輕、中或重度腎功能不全患者和輕度肝受損患者劑量不需調(diào)整。該藥物不單一用藥，先前蛋白酶抑制劑治療失敗，嚴(yán)重肝功能不全患者限制使用[13-14]。

圖 3 NS3/4A 蛋白酶抑制劑

常見不良反應(yīng)有皮疹、皮膚瘙癢和惡心等。有“磺胺過敏”者應(yīng)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)注意誘導(dǎo) CYP3A 的藥物（如利福平等）、抑制 CYP3A 的藥物（如克拉霉素等）、由 CYP3A4進(jìn)行初級(jí)代謝的藥物和 HIV 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒等藥物的相互作用。耐藥和交叉耐藥是一個(gè)顯著問題。該藥物三聯(lián)療法未能使 SVR12 患者中超過 90% 出現(xiàn) NS3/4 蛋白酶突變。突變主要出現(xiàn)在 NS3 的位置：Q80、S122、R155 和 D168，治療失敗常見的是基因 1a 型 R155K 突變（單一或與突變Q80、S122 和 D168 組合），基因 1b 型是 D168V 突變。R155K、I170T 和 A156T/V 突變可出現(xiàn)在與 boceprevir 或telaprevir 的交叉耐藥中，該兩藥物未達(dá)到 SVR 的患者，不建議使用本藥物，特別是基因 1a 型患者[15-17]。

1.4 Vaniprevir

Vaniprevir（MK-7009，商品名 Vanihep）由默沙東研發(fā)，于 2014 年 9 月 26 日由日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)上市。用于治療基因 1 型慢性丙肝感染。口服膠囊每粒含 150 mg，與PegIFN 和利巴韋林聯(lián)用，推薦劑量為每日 300 mg，1 或2 次服用，療程 12 或 24 周。臨床上對(duì) HCV 基因 1 型感染，12 周組（該藥物與干擾素 PegIFN-α-2b 和利巴韋林聯(lián)用 12 周，然后干擾素和利巴韋林聯(lián)用 12 周）；24 周組（該藥物與干擾素和利巴韋林聯(lián)用 24 周）；對(duì)照組（干擾素和利巴韋林）；24 周后，初治 12 周、24 周和對(duì)照組患者 SVR24 分別為 83.7%、84.5% 和 55.1%，先前干擾素治療后復(fù)發(fā)的患者，12 和 24 周組 SVR24 為 92.0% 和96.2%；先前治療無(wú)應(yīng)答患者 24 周組 SVR24 為 61.9%[18]。

臨床中觀察到包括干擾素和利巴韋林的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、頭痛、惡心、萎靡、脫發(fā)、皮膚瘙癢癥、皮疹以及中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少和血小板減少等。老年人、兒童、妊娠及哺乳期婦女、乙肝病毒感染或有既往史患者、中度肝功能不全患者慎用。嚴(yán)重肝功能不全患者不推薦使用。該藥物主要由 CYP3A 代謝，并為 OATP1B1及 OATP1B3 的底物，與相關(guān)藥物如利福平和阿扎那韋等共用有相互作用。病毒學(xué)失敗主要與治療上出現(xiàn)的 R155 或 D168 突變相關(guān)[18-19]。

1.5 Asunaprevir

Asunaprevir（BMS-650032，商品名 Sunvepra）由Bristol-Myers Squibb 公司開發(fā)，2014 年7 月 4 日在日本上市，與 daclatasvir 合用治療 HCV 基因 1 型感染，包括有代償性肝硬化的患者。它是無(wú)需聯(lián)用干擾素和利巴韋林的口服藥物。成人每日 2 次，每次 100 mg，與 daclatasvir 60 mg 每日 1 次聯(lián)用，療程 24 周。臨床試驗(yàn)顯示，慢性丙型肝炎基因 1b 型、干擾素不適合（不耐受）、干擾素聯(lián)合利巴韋林治療不適合或無(wú)效患者接受此藥物組合。干擾素不適合（不耐受）患者 SVR24 為 87.4%，前治療無(wú)效患者為 80.5%，無(wú)失代償期肝硬化患者為 84.0%，失代償期肝硬化患者為 90.9%。另一項(xiàng) 307 例患者的臨床研究得到類似結(jié)果[20-21]。

Asunaprevir 不良反應(yīng)主要是 ALT 升高、AST 升高、頭痛、發(fā)燒等。孕產(chǎn)婦及嬰幼兒尚不推薦使用。中或重度肝功能不全或失代償性肝病患者、有乙肝病毒感染或感染史者應(yīng)注意風(fēng)險(xiǎn)。該藥物是 CYP3A 代謝，對(duì) CYP2D6、OATP1B1（或 1B3、2B1）及 P-gp 有抑制作用和 CYP3A4的誘導(dǎo)效應(yīng)。聯(lián)合用藥治療前后需分析 NS3 蛋白酶取代氨基酸殘基 155、156、168 和 NS5A 取代氨基酸殘基 L31、Y93 的變異。HCV 復(fù)制子細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)生 asunaprevir 耐藥，NS3 蛋白酶取代氨基酸殘基，基因 1a 型主要為 R155K、 D168G 和 I170T，低到中等水平耐藥，基因 1b 型在 D168 （D168A/G/H/V/Y），高水平耐藥[22-23]。

2 NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑

目前臨床常用的 HCV NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑包括daclatasvir、elbasvir、ledipasvir、ombitasvir 和 velpatasvir（圖 4）。它們多與 NS3/4A 蛋白酶抑制劑或 NS5B 聚合酶抑制劑等組成復(fù)合藥物用于臨床。在研的 NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑包括 ravidasvir（PPI-668）、PPI-461、PPI-1301、JNJ-56914845（GSK-2336805）、samatasvir（IDX-719）、BMS-824393、AZD-7295、TD-6450、odalasvir（ACH-3102）、pibrentasvir（ABT-530）和 ruzasvir（MK-8408）等[5-6]。

圖 4 NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑

2.1 Daclatasvir

Daclatasvir（BMS-790052，商品名 Daklinza）是 HCV NS5A 抑制劑，為 Bristol-Myers Squibb 產(chǎn)品，2015 年7 月 24 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)與 sofosbuvir 組合用于治療慢性HCV 基因 3 型感染。推薦劑量為口服 60 mg，每日 1 次，sofosbuvir 為 400 mg，每日 1 次。無(wú)肝硬化患者的治療推薦療程為 12 周。

Daclatasvir 有很好的耐受性，與 sofosbuvir 組合使用，常見的不良反應(yīng)是疲勞、頭痛、惡心和腹瀉等。禁忌是同時(shí)使用 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑如苯妥英鈉、卡馬西平和利福平等。與 sofosbuvir 和胺碘酮聯(lián)合用藥，特別是患者還使用 β-阻斷劑，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心動(dòng)過緩。體內(nèi)產(chǎn)生耐藥的主要氨基酸取代在殘基 M28、Q30、L31 與 Y93（基因 1a 型）和 L31 與 Y93（基因 1b 型）上，類似于體外復(fù)制子系統(tǒng)。臨床與耐藥相關(guān)的病毒學(xué)失敗有 NS5A-Y93H 耐藥突變和出現(xiàn) NS5A-L31I[24-25]。

2.2 Elbasvir-grazoprevir

Elbasvir-grazoprevir（商品名 Zepatier）是 elbasvir （MK-8742）和 NS3/4A 蛋白酶抑制劑 grazoprevir （MK-5172）的固定劑量組合（50 mg/100 mg），由 Merck 公司制造。2016 年 1 月 28 日，被 FDA 批準(zhǔn)治療成人基因1 或 4 型慢性丙型肝炎感染。推薦劑量為口服每日 1 次1 粒。用藥前 HCV 基因 1a 型感染患者要做耐藥檢測(cè)，NS5A 耐藥相關(guān)多態(tài)性決定療程和是否加入利巴韋林?；?a 型，初治或 PegIFN/利巴韋林經(jīng)驗(yàn)治療失?。o(wú)基線NS5A 多態(tài)性），療程 12 周，或（有基線 NS5A 多態(tài)性）聯(lián)合利巴韋林 16 周?；?1b 型，初治或 PegIFN/利巴韋林經(jīng)驗(yàn)治療失敗，療程 12 周。基因 1a 或 1b 型，PegIFN/利巴韋林/HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑經(jīng)驗(yàn)治療失敗，聯(lián)合利巴韋林治療 12 周。基因 4 型初治療程 12 周；PegIFN/利巴韋林經(jīng)驗(yàn)治療失敗，聯(lián)合利巴韋林治療 16 周。臨床試驗(yàn)顯示，有或無(wú)利巴韋林，SVR12 率在 92% ～ 97%，且 HCV 和 HIV 合并感染同樣有效，對(duì)包括血液透析的腎病患者有高 SVR12 率。中度或重度肝功能不全患者禁用[26-29]。

常見不良反應(yīng)是疲勞、頭痛、惡心等。忌與 OATP1B 抑制劑、CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑和依法韋侖共用。50 名治療失敗患者耐藥分析表明，突變出現(xiàn)在 NS3 取代，HCV 基因 1a 型 78%、1b 型 25% 和 4 型 40%，基因 1a 型常見的相關(guān)突變 A156T 和 D168A 可對(duì) grazoprevir 等蛋白酶抑制劑耐藥。NS5A 取代發(fā)生在 81% 基因 1a 型、88%1b 型和所有基因 4 型治療失敗患者中。Elbasvir體外保持 M28V 和 Q30L 基因 1a 型 NS5A 變體和 L28M/V、R30Q、L31V 及 Y93C 活性，它們可對(duì)其他 NS5A 抑制劑耐藥[27, 30-31]。

2.3 Ledipasvir-sofosbuvir

Ledipasvir-sofosbuvir（商品名 Harvoni）是 ledipasvir （GS-5885）與 NS5B 聚合酶抑制劑 sofosbuvir 的固定劑量組合，由 Gilead Sciences 公司制造。2014 年 10 月10 日，該組合被 FDA 批準(zhǔn)用于治療成人慢性丙型肝炎基因 1 型感染，推薦劑量片劑（90 mg/400 mg）每日 1 次1 片，療程（8 ～ 24 周）取決于先前經(jīng)驗(yàn)治療和是否存在肝硬化。臨床 12 周治療慢性 HCV 基因 1 型感染患者，SVR12 率大于 90%[32-33]。

該組合有良好的耐受性，常見的不良反應(yīng)是疲勞和頭痛，與 P-gp 的誘導(dǎo)劑（如利福平）有顯著相互作用。III 期臨床試驗(yàn)失敗最常見的突變，HCV 基因 1a 型是 Q30R、Y93H（或 Y93N）和 L31M，基因 1b 型是 Y93H，且未檢測(cè)到 S282T 突變。該組合藥物也被推薦治療 HCV 基因4、5 或 6 型感染以及 HIV 合并感染患者[34-35]。

2.4 Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir

固定劑量組合 ombitasvir-paritaprevir-ritonavir（商品名Technivie）由美國(guó) AbbVie 公司制造。Ombitasvir（ABT-267）是 HCV NS5A 抑制劑，paritaprevir（ABT-450）為 NS3/4A抑制劑。Ritonavir 是 CYP3A4 酶的強(qiáng)抑制劑，它顯著增加paritaprevir 峰谷血漿濃度和曲線下的面積，是被批準(zhǔn)的HIV 蛋白酶抑制劑，不具有抗 HCV 活性。2015 年 7 月24 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)該組合與利巴韋林用于治療慢性 HCV 基因 4 型感染的無(wú)肝硬化患者。每片含 ombitasvir 12.5 mg、paritaprevir 75 mg、ritonavir 50 mg。推薦劑量是每日 1 次，早上與食物同服 2 片。治療 HCV 基因 4 型感染，聯(lián)合利巴韋林療程為 12 周。不耐受利巴韋林患者可考慮該組合制劑的 12 周療程。不推薦中度肝功能損傷患者使用，嚴(yán)重肝功能損傷患者禁用。

常見不良反應(yīng)是乏力、惡心、疲勞，以及 ALT 升高。禁忌與高度依賴于 CYP3A 清除的藥物，中等和強(qiáng)的CYP3A 誘導(dǎo)劑合用，以及對(duì) ritonavir 過敏。臨床試驗(yàn)中，3 例該組合（無(wú)利巴韋林）病毒學(xué)失敗，與耐藥相關(guān)的取代包括 NS3 突變 D168V（有或無(wú) Y56H）和 NS5A 突變L28S 與 L28V（有或無(wú) M31I 或 T58S）。另外體外突變已在細(xì)胞培養(yǎng)中觀察到[36-37]。

2.5 Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir

Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir（商品名Viekira Pak）由美國(guó) AbbVie 公司制造。Dasabuvir （ABT-333）是一非核苷類 NS5B 抑制劑。2014 年 12 月19 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)該組合藥物治療成人基因 1 型慢性丙型肝炎感染，包括代償性肝硬化患者。推薦劑量，每日 1 次2 片 Technivie，每日 2 次 dasabuvir，每次 1 片（250 mg），與食物同服。療程（12 ～ 24 周）和是否聯(lián)用利巴韋林取決于基因 1 型的亞型和肝硬化與否。除了基因 1b 型的無(wú)肝硬化患者，其他均推薦使用利巴韋林。該藥物有或無(wú)聯(lián)合利巴韋林，治療慢性 HCV 感染，包括代償性肝硬化，HIV 合并感染和接受肝移植后患者，六項(xiàng)研究共涉及 2308 例基因1 型感染患者，SVR12 率 91% ～ 100%。

使用禁忌包括肝功能失代償；同時(shí)使用高度依賴于CYP3A 清除的藥物、CYP3A 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑、CYP2C8 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑與抑制劑；對(duì) ritonavir 過敏和利巴韋林使用禁忌；或同用含乙炔雌二醇的藥物。臨床 64 例基因 1 型感染患者耐藥分析，20 例病毒學(xué)失敗和 44 例復(fù)發(fā)。治療出現(xiàn)的突變，基因 1a 型是 53%，基因 1b 型是 17%；58 例基因 1a 型患者，88% 發(fā)展為 NS3 突變，78% NS5A 突變和67% NS5B突變[38-41]。

3 NS5B 聚合酶抑制劑

目前臨床常用的 HCV NS5B 聚合酶抑制劑包括sofosbuvir 和 dasabuvir（圖 5），它們多與 NS3/4A 蛋白酶抑制劑或 NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑等組成復(fù)合藥物用于臨床。在研的 NS5B 聚合酶抑制劑包括核苷類 NS5B 聚合酶抑制劑 mericitabine（RG7128，RO5024048）、BMS-986094 （INX-189）、GS-0938（PSI-352938）、BCX-5191、IDX-184、ALS-2200（VX-135）、ALS2158、TMC-649128、balapiravir （R-1626，RO-4588161）、GS-6620、NM-283、IDX21459 和AL-335 等。非核苷類 NS5B 聚合酶抑制劑 deleobuvir（BI 207127）、beclabuvir（BMS-791325）、TMC-647055、filibuvir （PF-868554）、lomibuvir（VX-222）、tegobuvir（GS-9190）、setrobuvir（ANA-598，RG-7790）、ABT-072、VCH-916、VCH-759、radalbuvir（GS-9669）、BILB 1941、MK-3281 和nesbuvir（HCV-796）等[5-6]。

圖 5 NS5B 聚合酶抑制劑

3.1 Sofosbuvir

Sofosbuvir（GS-7977，商品名 Sovaldi）是核苷類 HCV NS5B 聚合酶抑制劑，由 Pharmasset 和 Gilead 公司研發(fā)。2013 年 12 月 6 日在美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎，2014 年 11 月 5 日與 simeprevir 組合獲準(zhǔn)治療基因 1 型感染，而后與 daclatasvir 組合獲準(zhǔn)治療基因 3 型感染。劑型有 400 mg 片劑，推薦劑量是口服每日 1 次 1 片。治療HCV 或與 HIV-1 合并感染，基因 1 或 4 型：聯(lián)合PegIFN-α 及利巴韋林 12 周；基因 2 或 3 型：聯(lián)合利巴韋林 12 或 24 周。治療 HCV 基因 1 型，干擾素不適合，聯(lián)合利巴韋林 24 周。HCV 單一感染：基因 1 型和干擾素不適合，聯(lián)合利巴韋林 24 周；肝癌待肝移植：聯(lián)合利巴韋林 48 周或至肝移植及移植后再感染。與 simeprevir 聯(lián)合：基因 1 型無(wú)肝硬化患者 12 周，肝硬化患者 24 周。嚴(yán)重腎功能損害或末期腎病需要透析的患者尚無(wú)推薦劑量[42-44]。

與利巴韋林合用時(shí)常見的不良反應(yīng)是疲勞和頭痛。它是腸 P-gp 強(qiáng)誘導(dǎo)劑。不推薦與抗驚厥、抗分枝桿菌和 HIV蛋白酶抑制等藥物合用。該藥物具有高耐藥屏障。已確定三種氨基酸的變化：L159F、S282T 和 V321A。少數(shù) HCV 基因 3a 型患者為 L159F 和 V321A 突變，但沒有導(dǎo)致表型耐藥。L159F 突變已在等待肝移植肝癌和基因 1a 或 2b型患者中觀察到，L159F 和（或）C316N 突變與移植后病毒學(xué)突破復(fù)發(fā)相關(guān)[30, 45]。

3.2 Sofosbuvir-velpatasvir

Sofosbuvir-velpatasvir（商品名 Epclusa）是 sofosbuvir 和 NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑 velpatasvir（GS-5816）的口服固定劑量組合，由 Gilead Sciences 公司制造，是第一個(gè)有廣譜基因型活性的每日 1 次 1 片的片劑（400 mg/100 mg）。2016 年 6 月 28 日，由 FDA 批準(zhǔn)用于治療成人慢性丙型肝炎基因 1 ～ 6 型感染。治療以下患者：無(wú)肝硬化和代償期肝硬化 12 周；失代償期肝硬化與利巴韋林聯(lián)合12 周。輕至中度腎功能損害和輕、中或重度肝功能不全患者，無(wú)需調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能損害或末期腎病血液透析患者，尚無(wú)推薦劑量。臨床初治和經(jīng)驗(yàn)治療具有基因 1、2、3、4 和 6 型的慢性 HCV 感染患者，有或無(wú)聯(lián)合利巴韋林，SVR12 率為 95% ～ 100%，療程 12 周。對(duì) HCV 感染和 HIV-HCV合并感染療效相當(dāng)。對(duì)失代償性肝病患者使用利巴韋林是必要的，特別是那些基因 3 型感染者[46-48]。

常見不良反應(yīng)是頭痛和疲勞。不建議與 P-gp 誘導(dǎo)物和（或）中度至強(qiáng) CYP2B6 誘導(dǎo)物藥物以及質(zhì)子泵抑制劑共用。Velpatasvir 是 OATP1B1（及 1B3、2B1）、P-gp 和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的抑制劑。需要注意的是胃 pH 值的增加，可能會(huì)降低 velpatasvir 的濃度。耐藥相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)有限，病毒學(xué)失敗中 2 例基因 1 型患者分別為 NS5A Y93N 取代，NS5A Y93H 有 K24M/T 和 L31I/V 低級(jí)別突變；10 例基因 3 型患者都發(fā)展為 Y93H[49-50]。

4 其他藥物

4.1 Ribavirin

利巴韋林（商品名 Copegus、Rebetol、Ribasphere）是嘌呤核苷類似物，抗 HCV 機(jī)制不完全明確，已經(jīng)提出的抗HCV 四個(gè)主要潛在作用位點(diǎn)：①HCV 的宿主 T 細(xì)胞免疫清除的增加；②宿主酶次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH）的抑制導(dǎo)致病毒 RNA 的合成基質(zhì)三磷酸鳥苷池枯竭；③HCV 復(fù)制的直接抑制；④誘導(dǎo) RNA 病毒突變發(fā)生，驅(qū)使 HCV 出現(xiàn)異常高的錯(cuò)誤率[51]。

利巴韋林在美國(guó)有多家公司制造，F(xiàn)DA 在 1998 –2005 年間，批準(zhǔn)了與干擾素 α 的聯(lián)用，主要與 PegIFN-α-2a 或 PegIFN-α-2b 聯(lián)用，用于治療包括有代償性肝臟疾病的慢性丙型肝炎。與 DAAs 藥物，如 HCV NS5B 抑制劑sofosbuvir 的聯(lián)用，被批準(zhǔn)用于治療慢性 HCV 基因 2 和3 型及干擾素不適合基因 1 型感染。利巴韋林治療 HCV感染不采用單一用藥方式，孕婦和血紅蛋白病患者禁用。劑型有 200、400、500 和 600 mg 的片劑、膠囊劑和口服溶液，與食物一起服用，每日 2 次。200 mg 片劑，每日劑量800 mg；基于體重的劑量是小于 75 kg 為 1000 mg/d，大于75 kg 為 1200 mg/d。200 mg 膠囊和口服溶液（40 mg/ml），每日劑量 800 ～ 1400 mg。體重小于 66 kg 為 800 mg/d，66 ～ 80 kg 為1000 mg/d，81 ～ 105 kg 為 1200 mg/d，超過105 kg，為 1400 mg/d。與 PegIFN-α-2a 同用劑量為 800 ～1200 mg/d，與 PegIFN-α-2b 同用為 800 ～ 1400 mg/d。具體劑量和療程取決于患者丙型肝炎基因型、治療經(jīng)歷、肝纖維化程度、伴隨藥物等。腎功能不全患者利巴韋林的濃度顯著增加，通過透析除去不顯著，肌酐清除小于 50 ml/min，需要進(jìn)行劑量調(diào)整，輕、中或重度肝功能障礙不顯著影響血藥濃度。

利巴韋林可能會(huì)導(dǎo)致潛在嚴(yán)重溶血性貧血，從而可能突發(fā)和導(dǎo)致惡化心臟病或心肌梗死，可引起致畸、影響胚胎、出生缺陷和胎兒死亡。常見不良反應(yīng)包括疲勞、惡心、皮疹、瘙癢等。由于藥物相互作用的不利影響，不應(yīng)與去羥肌苷、azathiaprine 和 HIV 核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑同時(shí)使用[52-55]。

4.2 Peginterferon α-2a

PegIFN-α-2a 由干擾素 α-2a 共價(jià)連接到 40 kD 支鏈聚乙二醇組成，生物活性來(lái)自干擾素 α-2a 部分，其影響抗HCV 的適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)，它結(jié)合并激活肝細(xì)胞上人 1 型干擾素受體，激活多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，最終導(dǎo)致產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)的干擾素刺激基因表達(dá)，如阻斷病毒蛋白合成，引起病毒 RNA 誘變[56]。

PegIFN-α-2a（商品名 Pegasys）在美國(guó)由 Roche 集團(tuán)Genentech 公司生產(chǎn)，2002 年 10 月FDA 批準(zhǔn)，與利巴韋林組合治療慢性丙型肝炎及 5 年以上代償性肝病，包括HCV 和 HIV 共同感染；與利巴韋林和 NS3/4A 蛋白酶抑制劑組合治療成年 HCV 基因 1 型感染。推薦劑量為180 μg，腹部或大腿皮下給藥，每周 1 次。白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、腎功能不全、ALT 升高、抑郁癥等情況，劑量可能需要調(diào)整。療程取決于與其組合的藥物、HCV 基因型、有無(wú)肝硬化、HIV 狀態(tài)、既往治療經(jīng)驗(yàn)以及響應(yīng)等。若患者治療 12 周后沒有表現(xiàn)出大于 2 log10的 HCV RNA下降，或 24 周后檢測(cè)到 HCV RNA，應(yīng)考慮停藥。禁忌是自身免疫性肝炎，有肝硬化肝功能失代償，以及對(duì) α-干擾素過敏。

臨床不良反應(yīng)包括頭痛、疲勞，流感樣癥狀包括肌痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、惡心和食欲減退，以及白細(xì)胞和血小板減少，可能的眼科疾病以及失眠、抑郁癥和煩躁等，可以導(dǎo)致或加重神經(jīng)精神病學(xué)，自身免疫性、缺血性或傳染性疾病，肝硬化患者可引起肝功能失代償。主要藥物相互作用包括P450 1A2 酶的抑制作用，茶堿 AUC 和美沙酮 AUC 抑制的增加等[52, 57-59]。

4.3 Peginterferon α-2b

PegIFN-α-2b 由干擾素 α-2b 共價(jià)連接到 12 kD 的線性聚乙二醇組成。PegIFN-α-2b（商品名 PegIntron），在美國(guó)由 Merck 的 Schering 公司制造，在 2001 年被批準(zhǔn)用于有代償性肝病的慢性丙型肝炎的治療。此外，與利巴韋林和（或）一個(gè) NS3/4A 蛋白酶抑制劑組合用于 HCV 基因1 型或其他基因型感染的治療。成人推薦劑量 1.5 μg/kg，每周 1 次皮下給藥，依患者狀況劑量可能需要調(diào)整；與利巴韋林聯(lián)合有或無(wú) DAAs，治療慢性肝炎，對(duì)各種 HCV 基因型有活性。療程由多因素決定。

常見不良反應(yīng)包括注射部位炎癥（反應(yīng)）以及與PegIFN-α-2a 類似的副作用；與通過 CYP2C8/9 代謝藥物（如華法林）或 CYP2D6 代謝藥物（如氟卡尼）同用應(yīng)引起注意。同時(shí)用藥可能會(huì)導(dǎo)致美沙酮的濃度增加[53, 58, 60]。

NS3/4A 蛋白酶抑制劑、NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑、NS5B 聚合酶抑制劑及其利巴韋林和 PegIFN 的不同適當(dāng)組合為抗丙型肝炎的治療提供了更有效的藥物。此外，宿主靶向藥物的研究有親環(huán)素 B 抑制劑 alisporivir、SCY-635 和 NIM-811 等；MicroRNA 抑制劑的 miR-122 拮抗劑miravirsen 等[6]。PegIFN-λ 也用于 HCV 感染的臨床研究[61]。

5 結(jié)語(yǔ)

眾所周知，在過去數(shù)年間，慢性丙型肝炎的治療是基于干擾素 α 和利巴韋林的使用，而抗丙型肝炎病毒藥物研究主要包括干擾素、抗病毒藥物、治療疫苗和宿主靶向藥物等，而 DAAs 藥物是當(dāng)前抗丙型肝炎藥物研究的主流。2011年，靶點(diǎn)明確的小分子藥物 telaprevir 和 boceprevir 與IFN-α 和利巴韋林聯(lián)合被批準(zhǔn)治療 HCV 基因 1 型感染的患者。然而，治療中不良反應(yīng)和耐藥問題頻繁發(fā)生。到目前為止，有 14 個(gè) DAAs 藥物或藥物組合用于慢性丙型肝炎的治療，其中 12 個(gè)是在 2013 - 2016 年被批準(zhǔn)用于臨床的藥物。包括 NS3/4A 蛋白酶抑制劑、（非）核苷類 NS5B聚合酶抑制劑和 NS5A 復(fù)制復(fù)合物抑制劑。藥物或適當(dāng)組合對(duì)不同 HCV 基因型感染的患者治療有效。早期藥物治療 HCV 單一基因型感染，或需要與 PegIFN-α 和利巴韋林聯(lián)合使用，目前第一個(gè)有 HCV 廣譜基因型活性的sofosbuvir-velpatasvir，每日 1 次的單一片劑，治療成人慢性丙型肝炎基因 1 ～ 6 型感染，也可以治療失代償期肝硬化患者，臨床上有高 SVR 率。

總之，高效的抗 HCV 藥物或藥物組合，具有高耐藥屏障使得治療 HCV 感染變得容易。一些新的 HCV DAAs 和HTAs 以及其他藥物已達(dá)到 II 期和 III 期臨床階段。這樣的藥物或藥物組合的臨床試驗(yàn)具有高 SVR 率、良好的安全性和有限的藥物相互作用等優(yōu)點(diǎn)。數(shù)十種正在進(jìn)行研究的治療 HCV 感染不同人群的方案表明，HCV 治療的干擾素時(shí)代可能越來(lái)越接近結(jié)束，新的全口服無(wú)干擾素的抗 HCV 藥物將被關(guān)注。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2017.01.011

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2016-10-19