MRTF-A與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫小慧，李樂

MRTF-A與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫小慧，李樂

心肌素的家族成員包括 myocardin、心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MRTF）-A 和 B。Myocardin 是一個有效的轉(zhuǎn)錄輔助激活因子，特異性表達(dá)于機(jī)體生長發(fā)育階段的心肌和平滑肌細(xì)胞中。它與血清效應(yīng)因子（serum response factor，SRF）結(jié)合共同增強(qiáng) SRF 依賴性基因的轉(zhuǎn)錄，是心肌和平滑肌細(xì)胞生長發(fā)育必不可少的輔助因子[1]。MRTF-A 和 MRTF-B 同 myocardin 具有相似的結(jié)構(gòu)特征和轉(zhuǎn)錄激活功能。MRTF-A 廣泛表達(dá)于胚胎和成年組織中。在胚胎形成時期，它主要存在于間葉細(xì)胞、肌細(xì)胞和各種器官的上皮細(xì)胞。相比 myocardin 而言，MRTF-A 的功能知之較少[2]。但已有文獻(xiàn)表明，MRTF-A 與誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分化、糖尿病腎病引起的腎小管上皮纖維化、凋亡信號中 BOK 和NOXA 的表達(dá)、脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的促炎反應(yīng)以及肺纖維化等相關(guān)[3-5]。

心血管疾病具有高發(fā)病率和高死亡率的特點，對人類健康已造成嚴(yán)重威脅。人們雖一直致力于心血管疾病的研究，但其發(fā)病機(jī)制和防治措施等問題仍需進(jìn)一步明晰[6]。近幾年研究中，有報道提出 MRTF-A 同 myocardin 相似，可與SRF 結(jié)合，促使 SRF 活化，增強(qiáng) SRF 依賴性基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并且在心臟功能的發(fā)育及一些心血管相關(guān)疾病中具有潛在的重要作用[7]。以下就 MRTF-A 的分子結(jié)構(gòu)、功能及與心肌肥厚、心肌纖維化和病理性血管重塑的關(guān)系等方面加以綜述。

1 MRTF-A 的分子結(jié)構(gòu)及功能

圖 1 心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)構(gòu)和功能部位

MRTF-A 也稱作 MAL/MKL1，是由 Mikhailov 和Torrado[8]首次采用心肌素相關(guān)探針從 cDNA 文庫中篩選分離得到。人類 MRTF-A 蛋白包含 931 個氨基酸殘基。MRTF-A 和 myocardin、MRTF-B 的結(jié)構(gòu)具有較高的同源性，主要由一個堿性結(jié)構(gòu)域、富含谷氨酰胺（Q-rich）區(qū)域、SAP 結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋（亮氨酸拉鏈樣）結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（TAD）等組成，它們的 N 端都包含由幾個 RPEL重復(fù)片段組成的模體（圖 1）。這三種蛋白的總氨基酸相同率為 35%，它們的堿性結(jié)構(gòu)域，Q-rich 區(qū)域和 SAP 結(jié)構(gòu)域內(nèi)的氨基酸相同率大于 60%，除上述結(jié)構(gòu)域外，這三種蛋白的同源性僅限于 N 端和 C 端。與 myocardin 和MRTF-B 不同之處在于，MRTF-A 的 N 端包含僅由 2 個PRPEL 重復(fù)片段組成的模體，并且 MRTF-A 的結(jié)構(gòu)中并無富含絲氨酸（S-rich）區(qū)域，但具有一個富含脯氨酸（P-rich）區(qū)域。這些不同的結(jié)構(gòu)區(qū)域發(fā)揮不同的功能，堿性結(jié)構(gòu)域與Q-rich 區(qū)域組成一個短的肽序列，介導(dǎo) MRTF-A 與 SRF的結(jié)合[8]。SAP 結(jié)構(gòu)域包含 33 個氨基酸殘基，它存在于多種涉及染色質(zhì)重組的核蛋白中，并且是靶基因識別區(qū)域。此外，SAP 結(jié)構(gòu)域可能與某些啟動子的特異轉(zhuǎn)錄因子的激活有關(guān)。MRTF-A 的卷曲螺旋（亮氨酸拉鏈樣）結(jié)構(gòu)域主要參與 MRTF-A 二聚體結(jié)構(gòu)的形成，進(jìn)而有助于 MRTF-A-SRF復(fù)合物絡(luò)合 CArG 盒子。與 myocardin 相似，MRTF-A 激活基因轉(zhuǎn)錄的過程中，CArG 盒子必不可少，并且 CArG 盒子一旦突變，MRTF-A 則無法反式激活啟動子。MRTF-A 雖作為轉(zhuǎn)錄激活因子，但它并不與 DNA 直接結(jié)合，事實上，它是與 SRF 形成一個短暫復(fù)合物錨定于心肌和平滑肌收縮基因啟動子上的 CArG 盒。MRTF-A 的 C 端 TAD 結(jié)構(gòu)域主要與靶基因的轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，它對于轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合是必不可少的。若將其敲除，則可使 MRTF-A 喪失轉(zhuǎn)錄激活活性。但 TAD 結(jié)構(gòu)域被異源的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域所替代，仍可發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活功能，說明與靶基因的特異性無關(guān)[9]。MRTF-A 的 N 端包含 2 個 RPEL 片段組成的模體，它可與肌動蛋白相互作用。RPEL 區(qū)域的差異決定了它們的核質(zhì)轉(zhuǎn)運活性：myocardin 位于核中，而 MRTF-A 位于細(xì)胞質(zhì)。當(dāng)肌動蛋白發(fā)生聚合作用時，MRTF-A 則從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中[10]，從而參與一些靶基因的轉(zhuǎn)錄。值得注意的是，若將 myocardin 中 RPEL1 片段上特有的 MEF2（肌細(xì)胞增強(qiáng)子 2）結(jié)合片段轉(zhuǎn)移至 MRTF-A，可與其協(xié)同激活MEF2 轉(zhuǎn)錄[11]。

2 MRTF-A 的表達(dá)模式以及在 Rho/肌動蛋白細(xì)胞骨架信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中調(diào)節(jié) SRF 依賴性基因轉(zhuǎn)錄的作用

MRTF-A 的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物廣泛存在于成年組織中，它主要產(chǎn)生兩種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（約為 4.5 kb 和 2.5 kb），并大量表達(dá)于心臟和肝臟中。在胎齡 10.5 d 期間可檢測到 MRTF-A 的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。直到胎齡為 13.5 d 時，MRTF-A 在大部分組織中以低水平繼續(xù)表達(dá)，但在神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞、舌頭的骨骼肌細(xì)胞和大腸與小腸的上皮細(xì)胞中可檢測到 MRTF-A 的高表達(dá)產(chǎn)物。在胎齡為 15.5 d 時，MRTF-A 在上述組織中的表達(dá)則更加明顯，并且在肺、腎、膀胱和結(jié)腸的上皮細(xì)胞中均可檢出[12]。由此表明，MRTF-A 在各種生物學(xué)進(jìn)程和細(xì)胞功能中起著關(guān)鍵的作用。

細(xì)胞骨架是一個調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)，并且將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至核內(nèi)進(jìn)而影響細(xì)胞的形態(tài)、生長和遷移的動態(tài)結(jié)構(gòu)。SRF 在轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞骨架信號至核內(nèi)和調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)中起著關(guān)鍵的作用，然而，作為 SRF 的轉(zhuǎn)錄輔助因子，MRTF-A 在上述作用中不可或缺[13]。如圖 2 所示，激活的 Rho 通過ROCK/LIM 激酶（LIMK）/cofilin 通路誘導(dǎo)肌動蛋白聚合，固定 F-actin 和 mDia，促進(jìn)單體 G-actin 裝配成 F-actin絲狀肌動蛋白，減少游離態(tài) G-actin 的濃度，從而減少G-actin 結(jié)合到 MRTF-A 的 RPEL 片段上抑制 MRTF-A的核輸入，促使 MRTF-A 從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中。位于MRTF-A 中堿性結(jié)構(gòu)域和 Q-rich 區(qū)域之間的堿性結(jié)構(gòu)域 1 （B 1）對 MRTF-A 的核輸入起著必不可少的作用。MRTF-A在核中的聚集可被非聚合形態(tài)的 actin 突變體的強(qiáng)制表達(dá)所抑制。與之類似的，G-actin 本身同 MRTF-A 在核中與胞質(zhì)之間以及游離態(tài) G-actin 與 G-actin 子集之間的穿梭可能直接影響 MRTF-A 和 SRF 的聚合與解離。橫紋肌Rho 信號活化劑（STARS 蛋白）也可與 F-actin 結(jié)合，促進(jìn) MRTF-A 轉(zhuǎn)位于核中[14]。當(dāng) MRTF-A 一旦轉(zhuǎn)位于核中與 SRF 結(jié)合，促進(jìn) SRF 同靶基因啟動子上的單個或兩個CArG 盒結(jié)合，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[12]。此外，轉(zhuǎn)位于核中的MRTF-A 可與自身形成二聚體，掩蓋了輸出蛋白 1（CRM 1）與之結(jié)合的部位，減少 MRTF-A 的核輸出[15]，由此表明，MRTF-A 的二聚體形式對于調(diào)節(jié) MRTF-A 的核輸出具有重要作用。然而，MRTF-A 的核輸出可減少其在核中的濃度，對其介導(dǎo) SRF 激活靶基因的表達(dá)具有一定的影響。

3 MRTF-A 與心血管疾病的關(guān)系

3.1 MRTF-A 與心肌肥厚

心肌肥厚是多種疾病，如高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病等的共同并發(fā)癥，它是心臟受到來自各種因素的超負(fù)荷所產(chǎn)生的一種適應(yīng)性反應(yīng)。在細(xì)胞水平，主要特征為：細(xì)胞體積變大、蛋白質(zhì)合成增多以及一些胚胎基因的重表達(dá)。在組織器官水平，主要特征為：心臟整體變大、質(zhì)量增加，左心室占整個心臟總重量的比例升高。心肌肥厚最重要的轉(zhuǎn)錄因子是血清效應(yīng)因子（SRF）[16]。因此，作為 SRF 轉(zhuǎn)錄輔助因子，MRTF-A 與心肌肥厚也有著必然的聯(lián)系。在正常心臟中，MRTF-A 的適量表達(dá)對于心臟的發(fā)育和心功能的維持是必不可少的。特異性敲除 MRTF-A 的小鼠在出生后的前一兩周內(nèi)死亡率可達(dá) 75%，在4 ～ 12 周內(nèi)陸續(xù)死亡的比例達(dá) 25%，這表明 MRTF-A 在維持心臟功能中起著關(guān)鍵的作用[17]。然而在 Ang II、ET-1 和苯腎上腺素等刺激導(dǎo)致MRTF-A 過表達(dá)時，心臟胚胎基因重表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)心肌肥厚。當(dāng)機(jī)械壓力和神經(jīng)體液因子等肥厚刺激共同導(dǎo)致血流動力學(xué)超負(fù)荷，激活 Rho-ROCK 通路，促進(jìn) MRTF-A 從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與 SRF 結(jié)合，促使肥厚基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。由此可得出，MRTF-A 為連接 actin 重塑與心臟基因重表達(dá)的新型轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)者[18]。此外，根據(jù)文獻(xiàn)報道，在新生乳鼠心肌細(xì)胞中，MRTF-A 的過表達(dá)可引起細(xì)胞肥厚和胚胎基因的重表達(dá)，如 bnp 基因，是 SRF 的直接靶基因。刪除 bnp 啟動子 bp-423 到 bp-146 區(qū)域，則導(dǎo)致 bnp 啟動子對 MRTF-A 的響應(yīng)效應(yīng)顯著降低[19]。研究表明，缺乏MRTF-A 的大鼠對慢性壓力負(fù)荷所引起的肥厚反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于野生型大鼠，在急性壓力負(fù)荷下則不引起 bnp 和其他SRF 依賴性胚胎基因的重表達(dá)。由此可知，心肌肥厚是一個由生理向病理轉(zhuǎn)變的慢性過程，并且 MRTF-A 在機(jī)械壓力超負(fù)荷所誘導(dǎo)的心肌肥厚過程中起著至關(guān)重要的作用。據(jù)報道，MRTF-A 的顯性負(fù)突變體（缺乏 TAD 結(jié)構(gòu)域）可抑制肥厚激動劑引起的心肌細(xì)胞肥厚，因此，采用 MRTF-A RNAi 敲除內(nèi)源性 MRTF-A 可顯著減輕心肌肥厚的程度[2]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)牽拉心肌細(xì)胞 1 h 之內(nèi)，MRTF-A 迅速大量聚集于核內(nèi)，然而在添加 actin 運動抑制劑，或 Rho抑制劑組中，MRTF-A 的核轉(zhuǎn)位則被抑制，表明 Rho-actin動力學(xué)在 MRTF-A 的核轉(zhuǎn)位中起到關(guān)鍵作用。由于MRTF-A 的核轉(zhuǎn)位將機(jī)械性牽拉和神經(jīng)體液刺激進(jìn)行轉(zhuǎn)換，激活肥厚基因重啟程序，MRTF-A 又是與 Rho-actin 動力學(xué)相關(guān)的促肥厚信號通路中的關(guān)鍵下游介導(dǎo)者。因此，通過抑制 MRTF-A 的核轉(zhuǎn)位或輔助激活功能，減少 MRTF-A介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的激活，可選擇性抑制轉(zhuǎn)錄信號通路中 Rho 家族小 GTP 酶下游靶點的激活，這可成為一種更安全、更有效的預(yù)防病理性心肌肥厚的方法，并且不伴隨由肌動蛋白細(xì)胞骨架生理組織破壞所產(chǎn)生的潛在副作用[19]。

3.2 MRTF-A 與心肌纖維化

心肌纖維化涉及由心肌缺血、心肌肥厚、心衰和嚴(yán)重心律不齊等疾病所致心功能障礙的過程。在許多病理性刺激下，心肌纖維化主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)（EMC）蛋白的過度沉積以及心肌膠原排列紊亂。由于 I 型膠原與 III 膠原比例失調(diào)，從而降低心臟的順應(yīng)性，改變電傳導(dǎo)，最終損害心肌細(xì)胞功能而導(dǎo)致心律不齊[20]。在纖維化的過程中，心肌成纖維細(xì)胞扮演著重要角色。它是成年動物與人類心臟中較為豐富的細(xì)胞類型，主要合成或表達(dá)維持 EMC 穩(wěn)態(tài)的蛋白。心肌成纖維細(xì)胞參與心肌發(fā)育以及 EMC 的改變過程，包括心肌纖維化相關(guān)疾病等[21]。但成纖維細(xì)胞和其他肌成纖維細(xì)胞的前體不含有應(yīng)力纖維，應(yīng)力纖維最初的形式主要來自由肌動蛋白和肌球蛋白對機(jī)械應(yīng)力產(chǎn)生肌成細(xì)胞前體所作出的反應(yīng)。隨著僵硬的 EMC 出現(xiàn)在肌成纖維細(xì)胞前體強(qiáng)效作用階段，最初的小 EMC 黏附因子發(fā)展成“超成熟”黏著斑，強(qiáng)效基質(zhì)粘連介導(dǎo)機(jī)械應(yīng)力與生化信號結(jié)合，控制 α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達(dá)與整合成應(yīng)力纖維，最終成纖維細(xì)胞和其他肌成纖維細(xì)胞的前體轉(zhuǎn)變成肌成纖維細(xì)胞[22]。最新的研究報道，肌成纖維細(xì)胞處于可逆激活狀態(tài)，是一種表型，而不是一種細(xì)胞類型[23]。由于肌成纖維細(xì)胞具有發(fā)達(dá)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體，因此，其合成膠原的速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成纖維細(xì)胞。以上表明，心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化是心肌纖維化的關(guān)鍵點。影響肌成纖維細(xì)胞分化的因素較多，如壓力負(fù)荷、氧化應(yīng)激促炎因子、轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGF-β）等。其中在 TGF-β 介導(dǎo)下的分化，MRTF-A 起著至關(guān)重要的作用。如圖 3 所示，當(dāng)心肌成纖維細(xì)胞與 TGF-β 接觸時，可引發(fā) MRTF-A 轉(zhuǎn)錄至核中，與 SRF 結(jié)合，促進(jìn)具有收縮性基因的表達(dá)，這些基因包含 CArG 盒，如 smαA、smγA、sm22-α、h1-鈣調(diào)蛋白和黏著斑蛋白。它們的表達(dá)引起具有收縮性細(xì)胞骨架的裝配，從而對 MRTF-A 的活力以及平滑肌特異性細(xì)胞骨架蛋白的表達(dá)起到正反饋的調(diào)節(jié)，最終促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的分化和收縮性功能的形成[24]。研究證明，在心肌纖維細(xì)胞中，MRTF-A 的敲除或 MRTF-A 的顯性負(fù)效體過表達(dá)導(dǎo)致收縮性基因的表達(dá)，應(yīng)力纖維和黏著斑的數(shù)量顯著減少。此外，在心肌梗死肌成纖維細(xì)胞分化模型中，MRTF-A 缺陷大鼠的心肌纖維化程度以及 smαA 的表達(dá)有所降低[25]。在心肌纖維化中，MRTF-A 的強(qiáng)制表達(dá)激活促纖維化基因表達(dá)和肌成纖維細(xì)胞分化，然而功能缺失的 MRTF-A 則引起相反的作用。在成年心臟中，MRTF-A 高表達(dá)于正常心肌成纖維細(xì)胞。當(dāng)出現(xiàn)心肌梗死（MI）時，心肌成纖維細(xì)胞被激活轉(zhuǎn)變成 sm 樣肌成纖維細(xì)胞。此時，肌成纖維細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá) α-sm 肌動蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)（EMC）蛋白[8]。在研究報道中，對 MRTF-A 缺陷和野生型的成年大鼠通過外科手術(shù)結(jié)扎冠狀動脈左前降支，使其形成 MIs。與 MI 野生型大鼠相比，在 MI MRTF-A 缺陷大鼠中，梗死部位顯著減少，EMC 標(biāo)志物（膠原蛋白、彈性蛋白）的上調(diào)顯著降低。心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變是處于 MI 前期的心臟纖維化重構(gòu)的主要原因。肌成纖維細(xì)胞激活 sm 標(biāo)志物的表達(dá)，同在 MI 邊界區(qū)域中肌成纖維細(xì)胞的密集度一樣，但在 MRTF-A 缺陷大鼠中顯著減少[25]。對于采用 Ang II處理的 MRTF-A 缺陷大鼠，其心肌纖維化的程度也有所降低。在分離出來的心肌成纖維細(xì)胞中，MRTF-A 的強(qiáng)制表達(dá)足以激活肌成纖維細(xì)胞相關(guān)的 sm 基因，而在 MI MRTF-A 缺陷心臟中，這些基因的表達(dá)將下調(diào)。以上表明MRTF-A 在促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變過程中以及心臟纖維化中起著重要的作用[26]。

3.3 MRTF-A 與病理性血管重塑

血管的異常增生涉及許多疾病，并與血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）密不可分[27]。病理性刺激可誘導(dǎo)收縮蛋白高表達(dá)、無遷移或增殖擴(kuò)散能力的已分化 VSMC 轉(zhuǎn)變成收縮蛋白低表達(dá)、遷移和增殖能力顯著提高的去分化VSMC。VSMC的增殖和遷移導(dǎo)致血管重塑和阻塞性血管病變，如動脈粥樣硬化和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后血管再狹窄。在血管重塑過程中，血管和浸潤炎癥細(xì)胞可引起 VSMCs 的遷移和增殖反應(yīng)。Minami 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo) MRTF-A 的表達(dá)是血管病理性重塑中的一個關(guān)鍵點，它可維持去分化型 VSMCs所需的 SRF 活力來對胞外刺激作出遷移反應(yīng)。在大部分細(xì)胞系中，MRTF-A 存在于細(xì)胞質(zhì)，在 Rho/actin 信號刺激下，轉(zhuǎn)位于核中。相比之下，在 SMCs 中，MRTF-A 存在于細(xì)胞核中，但它可穿梭于細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核之間。如圖 4 所示，在去分化的 VSMCs 中，胞外刺激激活 Rho GTPase 信號，通過調(diào)控 SRF 的活力，從而影響細(xì)胞的增殖和遷移[29]。SRF 可通過調(diào)節(jié)一些靶基因的表達(dá)，如編碼 icam-1、mmp9和整合素 β 等來控制去分化 VSMCs 的遷移能力。在大鼠主動脈 VSMCs 中，過表達(dá)的 MRTF-A 以 SRF 依賴性方式刺激 icam-1 啟動子的激活。然而，干擾 MRTF-A 的功能則減少 icam-1 啟動子的激活[30]。實驗發(fā)現(xiàn)，分別給予假手術(shù)組大鼠、野生型大鼠與 MRTF-A 敲除大鼠血管損傷后，與假手術(shù)組大鼠和野生型大鼠相比，MRTF-A 敲除大鼠血管重塑程度明顯減弱。以上表明， MRTF-A 在血管重塑過程中，VSMCs 的增殖和遷移起著關(guān)鍵作用。在 VSMCs中，MRTF-A 的表達(dá)部分由 mir-3 和 mir-1 調(diào)控，減少mir-1 的表達(dá)有助于增加 MRTF-A 的表達(dá)。然而，MRTF-A的活力可被小分子抑制劑 CCG-1423 所抑制，在大鼠股動脈血管損傷后，可顯著減少新生內(nèi)膜的形成[31]。主要由于CCG-1423 通過抑制在 DNA 結(jié)合部位的上游點 SRF 和MRTF-A 之間的作用，阻止 MRTF-A 的核轉(zhuǎn)位，從而抑制MRTF-A 介導(dǎo) SRF 依賴性基因的轉(zhuǎn)錄，此外，在去分化VSMCs 中，它可抑制血清誘導(dǎo)內(nèi)源性 MRTF-A 的核聚集。實驗發(fā)現(xiàn)，動脈損傷 3 周后，CCG-1423 顯著減慢血管重塑的進(jìn)程[32]。由于 MRTF-A 參與血管重塑過程涉及已分化VSMCs 的遷移、增殖和分化成內(nèi)膜 VSMCs，因此有望成為治療血管疾病的靶點。

4 總結(jié)與展望

心血管疾病的病理生理過程包括心肌肥厚、心肌纖維化以及血管重塑等，這些均是引起死亡的危險因素。了解心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和影響因素有助于尋找該病的作用靶點，研發(fā)靶向制劑藥物，從而提高治療效果。在影響心血管疾病發(fā)展過程的眾多因素中，MRTF-A 是一個關(guān)鍵點。MRTF-A的過表達(dá)可通過 Rho 信號通路，增強(qiáng) SRF 的活力，促使一些心血管疾病相關(guān)的靶基因高表達(dá)，從而誘導(dǎo)心肌纖維化、心肌肥厚和血管病理性重塑等。因此，對于心血管疾病的治療，MRTF-A 是一個潛在的治療靶點。然而，在MRTF-A 參與心血管病理生理過程的作用機(jī)制中，是否存在其他的輔助因子協(xié)助 MRTF-A 從胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位于核中，或者又是否存在涉及 MRTF-A 的其他信號通路以及MRTF-A 在細(xì)胞核中輔助 SRF 依賴性相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄之后是被某些酶類降解，還是存在一些轉(zhuǎn)運因子將其從核中轉(zhuǎn)運至胞質(zhì)中，均有待進(jìn)一步的研究。這將為心血管疾病的治療提供多方向和多靶點，并且對心血管疾病相關(guān)藥物的尋找和開發(fā)具有重要的指導(dǎo)研究價值和意義。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2017.01.013

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2016-09-26