甲狀腺球蛋白實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

單鳳玲 綜述 陸漢魁 審校

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，上海 200233）

甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）分子是由2條相同的肽鏈經(jīng)二硫鍵連接構(gòu)成的大分子糖蛋白，分子量為660 kD。生理性Tg主要在甲狀腺濾泡細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，經(jīng)高爾基體加工被分泌進(jìn)入濾泡腔，且成為甲狀腺濾泡膠體及胞內(nèi)基質(zhì)的主要成分[1]。Tg的主要生理作用是作為甲狀腺激素合成的基質(zhì)、存儲(chǔ)碘離子和運(yùn)輸釋放甲狀腺激素。正常人血液中可有不同水平的Tg存在。

Tg是甲狀腺組織特異性蛋白，除由正常甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌外，分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）細(xì)胞也會(huì)不同程度的分泌。

1 Tg的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

近期關(guān)于Tg系列研究[2]表明，Tg基因具有多態(tài)性，而基因的多態(tài)性與甲狀腺疾病的易感性相關(guān)。由于Tg翻譯后修飾（Tg糖基化、硫化、磷酸化及碘化等）的差異等原因，生理Tg大分子存在結(jié)構(gòu)和功能的異質(zhì)性，但由于Tg分子量較大及技術(shù)限制，Tg結(jié)構(gòu)間的具體差異仍不清楚。

Tg的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)含有碘化酪氨酸，血清Tg濃度及Tg分子內(nèi)的碘含量可因攝碘量的波動(dòng)變化出現(xiàn)相應(yīng)的改變[1,3]。生理性的碘化Tg經(jīng)胞吞作用進(jìn)入在濾泡細(xì)胞內(nèi)，后經(jīng)蛋白酶裂解釋放甲狀腺素T4和T3，裂解后的剩余成分被濾泡細(xì)胞再利用。進(jìn)入濾泡細(xì)胞中未經(jīng)蛋白酶裂解的Tg部分可隨T3、T4被釋放入血，部分經(jīng)甲狀腺淋巴管分泌入血，其具體機(jī)制尚不清楚[1,4]，進(jìn)入血液循環(huán)的Tg被肝臟的巨噬細(xì)胞清除。

甲狀腺濾泡啟動(dòng)Tg的合成、胞飲、運(yùn)輸及存儲(chǔ)和釋放甲狀腺激素全過程依賴促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）的刺激作用[1]。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)在TSH存在的條件下，正常甲狀腺細(xì)胞中的Tg可通過抑制多種甲狀腺特異性基因的表達(dá)對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)[5]；然而在無TSH的條件下，Tg可通過抑制某些microRNA的表達(dá)來促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的分裂增殖及生[6-8]。

2 DTC分泌的Tg及相關(guān)研究

DTC細(xì)胞可不同程度合成和釋放Tg。DTC細(xì)胞中Tg基因突變及Tg翻譯后修飾改變會(huì)導(dǎo)致Tg結(jié)構(gòu)的改變，DTC細(xì)胞產(chǎn)生的Tg與正常甲狀腺濾泡細(xì)胞產(chǎn)生的Tg在分子結(jié)構(gòu)上可能存在差異[1,9]。Gerard等[10]發(fā)現(xiàn)幾乎所有DTC細(xì)胞，因Tg基因突變而喪失了合成甲狀腺激素的作用。DTC癌組織中的Tg是否具有促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的分裂增殖及生長(zhǎng)的作用仍未知，若假設(shè)此功能存在，則Tg可以是誘發(fā)DTC細(xì)胞進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素（微環(huán)境惡性循環(huán)）。

DTC細(xì)胞的增生及Tg合成和釋放也受TSH刺激的影響。研究已證實(shí)，分化良好的DTC細(xì)胞表面保留有部分TSH受體[9]。臨床資料顯示，隨著血液中TSH的升高，多數(shù)DTC患者（有殘留、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶）的血清Tg也相應(yīng)升高[11]。

DTC細(xì)胞釋放Tg的路徑尚不清楚，關(guān)于DTC患者的血液中Tg的降解代謝研究仍少見，從臨床資料分析，推斷其主要路徑應(yīng)該是直接進(jìn)入血液，因部分頸部淋巴轉(zhuǎn)移的DTC患者血清Tg并不高。

Tg分子表面有40多個(gè)抗原決定簇[2]，生理及病理情況下的Tg具有部分自體免疫原性，當(dāng)進(jìn)入血液后可刺激機(jī)體產(chǎn)生甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）。TgAb屬于大分子復(fù)合抗體群，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)自體TgAb存在數(shù)十種亞型（輕鏈和重鏈組合不同）。DTC患者中血清TgAb陽(yáng)性比例（25%～30%）高于正常人群（10%）[12]，推斷出現(xiàn)此種現(xiàn)象的原因有以下幾種可能：由腫瘤組織合成的Tg更具有抗原性或者是腫瘤微環(huán)境使得腫瘤Tg缺乏碘化和硫酸化等修飾，導(dǎo)致其暴露更多的抗原表位；TgAb和Tg多元表達(dá)及兩者結(jié)合部位多樣性；檢測(cè)方法學(xué)的局限性；DTC細(xì)胞凋亡釋放Tg誘導(dǎo)或統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)偏倚。

3 Tg在DTC中的臨床應(yīng)用及相關(guān)問題

受檢測(cè)技術(shù)的限制，目前仍無法分辨生理性Tg和DTC細(xì)胞中Tg的實(shí)際差異，尤其是在血液中的成分和表達(dá)水平方面的差異。血清Tg的濃度與甲狀腺組織的大小、甲狀腺組織的損傷程度（機(jī)械性損傷和炎癥等）以及體內(nèi)相關(guān)激素水平（TSH和人絨毛膜促性腺激素等）密切相關(guān)，良性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫以及甲狀腺癌等甲狀腺疾病均可引起血清Tg濃度的升高，因此Tg在判斷甲狀腺疾病良惡性方面的價(jià)值有限。

DTC的治療方法主要包括手術(shù)治療、術(shù)后131I治療和TSH抑制治療[13-14]。當(dāng)DTC患者接受甲狀腺切除術(shù)及131I清除殘留甲狀腺組織（簡(jiǎn)稱清甲）以后，血清Tg唯一的合理來源為DTC細(xì)胞活動(dòng)釋放（除了極少含有甲狀腺組織的病變，如卵巢甲狀腺腫）[15]。經(jīng)過40多年來檢測(cè)方法學(xué)改進(jìn)和大量臨床研究驗(yàn)證，血清Tg已明確成為DTC的主要腫瘤標(biāo)志物，近年來的一系列DTC臨床診治指南都明確將血清Tg值作為DTC臨床管理的關(guān)鍵性參考指標(biāo)，用于DTC的分層危險(xiǎn)評(píng)估、療效評(píng)判、長(zhǎng)期隨訪及預(yù)后。131I治療前（TSH刺激狀態(tài)下）的Tg值可用來預(yù)測(cè)DTC患者碘治療的療效及判斷癌灶是否繼續(xù)存在，不過具體界值尚未確定[16-17]。

對(duì)已接受清甲治療后的DTC患者，隨訪血清Tg變化是判別患者是否存在腫瘤殘留或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要手段，然而在臨床具體應(yīng)用中仍存在一系列實(shí)際問題需要關(guān)注。

3.1 干擾血清Tg檢測(cè)因素

測(cè)量血液中Tg含量的方法有多種，目前臨床常用的檢測(cè)方法是標(biāo)記免疫方法，其中以化學(xué)發(fā)光免疫分析法最常用，因該類方法檢測(cè)最方便，且檢測(cè)靈敏度在不斷提高[15,18]。化學(xué)發(fā)光法和酶聯(lián)免疫檢測(cè)法都以已知濃度Tg標(biāo)準(zhǔn)品為參照（已有國(guó)際參考標(biāo)準(zhǔn)品CRM 457），采用兩種異源TgAb單克隆抗體分別作為測(cè)量標(biāo)記物和結(jié)合反應(yīng)體。傳統(tǒng)的放射免疫檢測(cè)方法是標(biāo)記抗原Tg，檢測(cè)所用抗體為多克隆TgAb，因檢測(cè)靈敏度差等因素現(xiàn)只為少數(shù)實(shí)驗(yàn)室采用。

臨床實(shí)驗(yàn)室常用的商用Tg測(cè)量試劑中，TgAb成分種類繁多，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因不同商用測(cè)量試劑的方法學(xué)和組分各異，方法間血清Tg檢測(cè)值可相差2倍甚至更高，血清Tg檢測(cè)的功能靈敏度和檢測(cè)范圍的差異也相當(dāng)顯著[19-20]。

以Tg-TgAbs免疫反應(yīng)為測(cè)量基礎(chǔ)，患者血液中的TgAb含量顯然會(huì)直接影響血清Tg檢測(cè)值，事實(shí)上這種干擾臨床最常見。放射免疫檢測(cè)中可部分避免TgAb的干擾，但也會(huì)導(dǎo)致Tg檢測(cè)值的假性升高。多年來，有大量研究致力于消除TgAb對(duì)檢測(cè)Tg的干擾，其中較可靠的方法可能是液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法[21]，但該方法工藝復(fù)雜，且功能靈敏度也偏低，不易在臨床推廣應(yīng)用[12,22-23]。曾有許多研究[24-25]探討測(cè)量血液中的Tg mRNA含量或利用等電聚焦電泳方法測(cè)量TgAb陽(yáng)性患者的血清Tg，但這些方法的可靠性仍需驗(yàn)證。總之，目前臨床上尚無可靠實(shí)用的檢測(cè)方法能完全消除TgAb對(duì)Tg測(cè)量結(jié)果的干擾，因此現(xiàn)行的相關(guān)診治指南中均提出，血清Tg的檢測(cè)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)應(yīng)采用同種檢測(cè)試劑與方法，每次測(cè)定血清Tg時(shí)均應(yīng)同時(shí)檢測(cè)TgAb[11,26]。Spencer等[12]提出TgAb的變化趨勢(shì)可作為替代性腫瘤標(biāo)志物評(píng)估DTC患者的疾病狀態(tài)，但要注意的是不同測(cè)量試劑間的血清TgAb檢測(cè)值差異更大[12,27]。

干擾血清Tg檢測(cè)值的還包括異嗜性抗體、鉤狀效應(yīng)等其他因素[28-29]，本文不再一一敘述。

3.2 血清Tg的切點(diǎn)值改變

目前臨床用于Tg測(cè)量的檢測(cè)方法大多為第一代，即其功能靈敏度（functional sensitivity，F(xiàn)S）大都在0.5～1.0 μg/L之間，為了使Tg檢測(cè)更好地應(yīng)用于臨床，F(xiàn)S不斷改善，現(xiàn)在第二代檢測(cè)方法（又稱高敏或超敏檢測(cè)）也逐漸被用于臨床，其FS≤0.1 μg/L[12,30]。檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步使得Tg第二代檢測(cè)方法能夠檢測(cè)到Tg第一代檢測(cè)方法檢測(cè)不到的更低濃度的Tg，使原來檢測(cè)不到的血清Tg有具體數(shù)值[31]，這使得第二代Tg檢測(cè)值對(duì)DTC患者治療后的隨訪有顯著優(yōu)勢(shì)，尤其可以早期檢測(cè)到預(yù)示著疾病復(fù)發(fā)的血清Tg的增加趨勢(shì)。

對(duì)于已接受過131I清甲治療的DTC患者，判斷患者是否處于無病生存狀態(tài)，血清Tg切點(diǎn)值是一個(gè)主要參考指標(biāo)，而且要將血清Tg的變化與TSH濃度相關(guān)聯(lián)。以往指南要求，TSH抑制條件下的Tg切點(diǎn)值擬為＜1.0 μg/L；TSH刺激后（TSH＞30 mIU/L），血清Tg＜2.0 μg/L[32]。隨著Tg檢測(cè)FS的提高，新版指南將TSH抑制條件下的Tg切點(diǎn)值設(shè)定為＜0.2 μg/L[11]。有研究證實(shí)，對(duì)185例131I清甲治療后且TSH抑制狀態(tài)下Tg＜0.2 μg/L DTC低危患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果5年的疾病復(fù)發(fā)率僅為1.6%[11]。

Giovanella等[30]提出，利用超敏檢測(cè)方法（FS≤0.1 μg/L）檢測(cè)TSH抑制狀態(tài)下的血清Tg低值具有較高的陰性預(yù)測(cè)值，因此血清Tg低于＜0.1 μg/L可視為無DTC病灶存在，此時(shí)不再需要采取TSH刺激后的Tg測(cè)量，也無需進(jìn)行診斷性全身掃描，隨訪僅需動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清Tg并和頸部超聲檢查。

3.3 細(xì)針抽吸洗脫液Tg評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

對(duì)頸部可疑淋巴結(jié)，可進(jìn)行穿刺活檢。近年來有大量研究探討了高頻超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)結(jié)合細(xì)針抽吸洗脫液Tg（fine-needle aspiration thyroglobulin，F(xiàn)NA-Tg）檢測(cè)對(duì)甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值：毛敏靜等[33]的研究表明FNA-Tg檢測(cè)可作為診斷 DTC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助方法，當(dāng)細(xì)胞學(xué)診斷為陽(yáng)性時(shí)，F(xiàn)NA-Tg臨界值?。? μg/L，可用于提示組織來源（即轉(zhuǎn)移灶為DTC來源）；當(dāng)細(xì)胞學(xué)診斷為陰性時(shí)，F(xiàn)NA-Tg臨界值?。?0 μg/L，可用于明確診斷，提示病灶為DTC 轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)；而Tang等[34]認(rèn)為當(dāng)FNA-Tg為1.0 μg/L便可能存在微小轉(zhuǎn)移病灶。然而目前FNA-Tg測(cè)定的具體操作準(zhǔn)則及臨界值設(shè)定尚無定論，因此仍需大量研究探討FNA-Tg測(cè)定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的FNA-Tg界值。

3.4 血清Tg值評(píng)估DTC的治療反應(yīng)

對(duì)于DTC術(shù)后的患者（無論是否接受過131I清甲治療），血清Tg值可作為重要血清學(xué)指標(biāo)對(duì)DTC的分層危險(xiǎn)及治療反應(yīng)性進(jìn)行評(píng)估[35-36]。采用Tg、TgAb和影像學(xué)將治療反應(yīng)分為良好反應(yīng)、生化不完全反應(yīng)、結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)和不確定反應(yīng)4類，而原來僅依靠術(shù)后單純病理診斷的分期的低危、中危和高?；颊?，治療后良好反應(yīng)率分別達(dá)到86%～91%、57%～63%、14%～16%[11]。

對(duì)于接受131I清甲治療的DTC術(shù)后患者，其達(dá)到良好反應(yīng)的Tg界值為在TSH抑制狀態(tài)下＜0.2 μg/L，TSH刺激狀態(tài)下＜1 μg/L；對(duì)于未經(jīng)131I清甲治療的DTC術(shù)后患者，其良好反應(yīng)及其他反應(yīng)的Tg及TgAb切點(diǎn)值確定以及后續(xù)診療措施選擇和評(píng)估等仍需要大量研究驗(yàn)證。

3.5 DTC治療后首次測(cè)量Tg的合適時(shí)間及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

手術(shù)過程和131I治療可不同程度破壞甲狀腺組織和DTC病灶，導(dǎo)致血液中Tg會(huì)在治療后短期內(nèi)升高[37-38]。隨后的TSH抑制治療是個(gè)循序漸進(jìn)的過程，殘留甲狀腺組織或殘留病灶分泌和釋放Tg會(huì)在治療后逐步下降。另外，進(jìn)入血液的Tg降解過程也比較緩慢，有研究[39]顯示Tg的血液半衰期約為28～65 h，由此推算Tg體內(nèi)的清除率最快為25 d。相關(guān)指南[11]也提出大多數(shù)患者術(shù)后3～4周血清Tg值可達(dá)到最低點(diǎn)。

因血清Tg檢測(cè)值在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面價(jià)值有限，所以許多DTC患者術(shù)前常缺少基礎(chǔ)血清Tg值，這對(duì)于DTC術(shù)后選擇首次測(cè)量Tg時(shí)間的影響就無法準(zhǔn)確判斷。有研究[37]表明，DTC術(shù)后的患者分別在術(shù)后3、6、12和24個(gè)月進(jìn)行動(dòng)態(tài)血清Tg的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月血清Tg值下降更明顯，術(shù)后1年達(dá)到穩(wěn)定基值。

131I治療（尤其清甲治療）后血清Tg濃度會(huì)有一過性升高，隨后逐步下降。Stevic等[38]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一些低?；颊?31I治療后要等6個(gè)月才會(huì)檢測(cè)不到血清Tg值或血清Tg降到切點(diǎn)值。經(jīng)手術(shù)和/或131I治療后，DTC患者血清的Tg的穩(wěn)定下降應(yīng)與血清TSH變化密切關(guān)聯(lián)，不過個(gè)體化差異顯著，仍有待仔細(xì)研究。

3.6 血清Tg與影像學(xué)表現(xiàn)不一致的現(xiàn)象

血清Tg檢測(cè)聯(lián)合頸部超聲是DTC清甲治療后長(zhǎng)期隨訪的常規(guī)檢查（必要時(shí)加做其他影像學(xué)檢查，如胸部CT、全身骨掃描等），目前臨床研究資料顯示，多數(shù)經(jīng)過治療的DTC患者血清Tg檢測(cè)值（尤其動(dòng)態(tài)變化值）與影像學(xué)檢查結(jié)果的結(jié)構(gòu)性病灶的存在和變化趨于一致，但是不一致的現(xiàn)象也常見。

對(duì)于臨床血清Tg濃度持續(xù)升高或高Tg血癥（＞10 μg/L）但放射性碘掃描陰性的DTC患者，由于放射性碘掃描分辨率較低以及DTC碘攝取能力的喪失可導(dǎo)致放射性碘掃描圖像呈假陰性，因此宜行頭、頸、胸、腹部的CT或MRI及全身18F-FDG PET/CT檢測(cè)是否有癌灶存在[11]。對(duì)于高Tg血癥，臨床宜加強(qiáng)隨訪的頻度，密切觀察血清Tg的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的DTC轉(zhuǎn)移灶并給予及時(shí)處理。另外，血清TgAb可導(dǎo)致Tg檢測(cè)結(jié)果假性偏高，改變Tg檢測(cè)方法和消除檢測(cè)干擾或可以排除部分高Tg血癥的診斷。

盡管血清Tg值越低，其陰性預(yù)測(cè)率越高，但臨床仍遇到血清Tg低于切點(diǎn)值時(shí)，影像學(xué)檢查卻發(fā)現(xiàn)有病灶存在。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的因素可能包括Tg檢測(cè)靈敏度低、血液中TgAb的干擾或鉤狀效應(yīng)干擾、TSH抑制狀態(tài)下病灶幾乎不釋放Tg或癌細(xì)胞已經(jīng)去分化、所使用的檢測(cè)抗體未能識(shí)別此類腫瘤Tg的抗原表位、血液中的Tg分子缺乏常有的抗原表位[1]，或者血液中有足夠的TgAb與Tg結(jié)合，與TgAb結(jié)合的Tg被較快的清除；另一方面則是影響學(xué)檢查（尤其診斷性全身掃描）出現(xiàn)假陽(yáng)性表現(xiàn)，或其他疾病的病灶類似于DTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，后者需臨床采取進(jìn)一步檢查以明確診斷和鑒別診斷[40]。

臨床中很多患者除患有DTC外，還患有肺部原發(fā)腫瘤和胃癌等多種癌[41-42]，因此提醒臨床工作者遇到Tg濃度檢測(cè)不到而影像學(xué)卻發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處病灶存在的DTC患者時(shí)，應(yīng)同時(shí)需要考慮患者是否有可能患有其他惡性腫瘤，不要局限在DTC轉(zhuǎn)移上，不然會(huì)延誤患者的進(jìn)一步治療。

4 小 結(jié)

血清Tg檢測(cè)在DTC患者清甲治療后的長(zhǎng)期隨訪中具有重要作用，值得注意的是，Tg在實(shí)際臨床應(yīng)用中存在很多尚未解決的問題，如上文提到的TgAb對(duì)其測(cè)量的影響和患者血清Tg濃度與影像學(xué)表現(xiàn)不符等。因此建議臨床醫(yī)生注意此類患者血清Tg的變化趨勢(shì)并結(jié)合多種影像檢查來判斷疾病的遷延、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

綜上所述，雖然Tg是DTC患者最為有用的疾病監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)指標(biāo)，但它也僅是隨訪方案的一部分，應(yīng)多學(xué)科協(xié)作才能更加全面和更準(zhǔn)確地判斷疾病狀態(tài)。

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