乳腺癌根治術(shù)后早期化療對(duì)患者臨床預(yù)后的影響

郭文利，黃建棋，陸建菊

（浙江省嘉興市第一醫(yī)院 乳腺外科，浙江 嘉興 314000）

乳腺癌的發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重危害了女性健康，其發(fā)病率高居女性惡性腫瘤中的首位[1-3]。目前，改良根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療是乳腺癌常見(jiàn)的治療方法，顯著降低了乳腺癌患者病死率和提高了術(shù)后生存質(zhì)量[4-5]。然而，仍有部分患者死于術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，因此有必要進(jìn)一步探討如何降低乳腺癌患者改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存期。不同的術(shù)后化療時(shí)機(jī)，可能對(duì)乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率有影響。2016年張靜等[6]研究顯示與術(shù)后化療開(kāi)始時(shí)間＞3周的患者相比，早期化療（＜3周）顯著改善了結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。Dos等[7]將結(jié)直腸癌患者分為6～8周化療組和8周以后化療組，結(jié)果顯示早期化療顯著降低了患者病死率。Nachiappan等[8]將患者分為＜8周組、8～10周組、10～13周組、12～4周組和14～16周組化療組，結(jié)果表明術(shù)后早期化療有助于改善患者的臨床預(yù)后。然而，術(shù)后早期化療對(duì)乳腺癌患者臨床預(yù)后有怎樣的影響，有必要對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步探討。筆者將我院收治的乳腺癌患者100例，根據(jù)患者術(shù)后化療時(shí)間，將患者分為觀(guān)察組（開(kāi)始時(shí)間＜3周）和對(duì)照組（開(kāi)始時(shí)間3～＜8周），比較兩組各項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)，旨在探討術(shù)后早期化療對(duì)乳腺癌患者臨床預(yù)后影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2012年1月—2013年1月，收集我院收治的乳腺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 乳腺癌（術(shù)前或術(shù)中病理確診 ，TNM分期為II或III期）；⑵ 年齡≥18歲且≤65歲；⑶ 行改良根治術(shù)；⑷ 術(shù)后常見(jiàn)檢查示無(wú)化療禁忌證；⑸ 同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 5年內(nèi)合并惡性腫瘤；⑵ 復(fù)發(fā)性乳腺癌；⑶ 入院前在他院接受過(guò)新輔助化療、放療或手術(shù)治療；⑷ 臟器功能不全；⑸ 合并糖尿病、高血壓病、高脂血癥等長(zhǎng)期慢性疾病；⑹營(yíng)養(yǎng)不良；⑺ 術(shù)后切口感染、不愈合等；⑻ 觀(guān)察期間轉(zhuǎn)院、放棄治療或失訪(fǎng)。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，研究期間共收集乳腺癌患者100例。根據(jù)隨機(jī)原則，將患者隨機(jī)分為觀(guān)察組（開(kāi)始時(shí)間＜3周）和對(duì)照組（開(kāi)始時(shí)間3～＜8周），每組各50例。觀(guān)察組年齡范圍為32～64歲，平均年齡為（47.83±12.49）歲；TNM分期：II期32例，III期18例；腫瘤分化程度：高分化29例，中分化12例，低分化的9例。對(duì)照組年齡范圍為31～65歲，平均年齡為（46.98±13.82）歲；TNM分期：II期30例，III期20例；腫瘤分化程度：高分化27例，中分化13例，低分化10例。兩組患者的年齡、TNM分期和腫瘤分化程度等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。所有患者對(duì)本研究均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者基礎(chǔ)情況比較（n=50）

1.2 治療方法

所有患者入院后完善相關(guān)檢驗(yàn)檢查，如無(wú)手術(shù)禁忌證，行乳腺癌改良根治術(shù)（同側(cè)乳腺切除+腋窩淋巴結(jié)清掃），術(shù)后7 d，隨機(jī)將患者分為觀(guān)察組和對(duì)照組。⑴ 觀(guān)察組：術(shù)后3周內(nèi)化療，化療方案：表柔比星、環(huán)磷酰胺×4次或者表柔比星、環(huán)磷酰胺×4次序貫多西他賽×4次；⑵ 對(duì)照組：術(shù)后3周后且在8周內(nèi)進(jìn)行化療，化療方案同觀(guān)察組。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

主要觀(guān)察臨床指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存期、生存率和復(fù)發(fā)率治療相關(guān)并發(fā)癥、健康相關(guān)的生存質(zhì)量（SF-36）?？傠S訪(fǎng)時(shí)間為3年。

1.4 相關(guān)定義

⑴ 無(wú)進(jìn)展生存期：術(shù)后至疾病開(kāi)始進(jìn)展或死亡的時(shí)間為無(wú)進(jìn)展生存期；⑵ 治療相關(guān)并發(fā)癥：明確與化療有關(guān)的治療相關(guān)并發(fā)癥；⑶ 健康相關(guān)的生存質(zhì)量（SF-36）：反應(yīng)患者術(shù)后生存質(zhì)量的評(píng)分，從多維的概念反應(yīng)了患者身體機(jī)能、心理功能和社會(huì)功能，共100分，得分越高表明患者生存質(zhì)量越高[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究所有數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，P＜0.05則認(rèn)為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用生存函數(shù)分析兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期差異；使用χ2檢驗(yàn)分析兩組患者生存率、復(fù)發(fā)率和治療相關(guān)并發(fā)癥；使用t檢驗(yàn)分析兩組患者術(shù)后健康相關(guān)的生存質(zhì)量。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)后化療臨床結(jié)果比較

術(shù)后3年，與對(duì)照組相比，觀(guān)察組患者無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng) （P=0.049）（圖1）；復(fù)發(fā)率明顯降低（20.00% vs. 38.00%，P=0.047）；兩組患者生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（92.00% vs.90.00%，P=1.000）（表2）。

圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期

表2 兩組患者術(shù)后3年主要臨床預(yù)后[n（%）]

2.2 兩組治療相關(guān)并發(fā)癥比較

兩組患者主要治療相關(guān)并發(fā)癥為血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)毒副反應(yīng)。兩組毒副反應(yīng)分級(jí)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。

表3 兩組患者主要毒副反應(yīng)

2.3 兩組患者術(shù)后健康相關(guān)的生存質(zhì)量（SF-36）比較

觀(guān)察組患者術(shù)后1年時(shí)健康相關(guān)的生存質(zhì)量（SF-36）顯著高于對(duì)照組[（73.00±12.16） vs.（64.64±10.58），t=3.677，P=0.000]（圖2）。

圖2 兩組患者健康相關(guān)的生存質(zhì)量比較

3 討 論

乳腺癌早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此對(duì)于乳腺癌的患者行改良根治術(shù)后往往需要輔以術(shù)后化療[10-11]，以期降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期并改善生活質(zhì)量。乳腺癌是一種全身性疾病，主要表現(xiàn)為局部腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖，早期即可存在微小的轉(zhuǎn)移灶等[12-14]。因此化療在乳腺癌的治療中具有重要的臨床意義?；熕幬锏姆N類(lèi)、周期、給藥方式和時(shí)間等，均可導(dǎo)致乳腺癌患者臨床預(yù)后不同。截止目前為止，有關(guān)化療藥物種類(lèi)、周期、給藥方式等對(duì)乳腺癌患者臨床預(yù)后影響的較多[15-17]。然而，鮮有研究探討術(shù)后化療時(shí)間對(duì)患者臨床預(yù)后的影響及安全性。2011年李朝輝等[18]納入了303例I～I(xiàn)II期的乳腺癌患者，根據(jù)化療距離手術(shù)的時(shí)間，將患者分為1（1～14 d）、2（15～21 d）、3（22～28 d）、4（29～35 d）組和5組（≥36 d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同組之間無(wú)病生存期分別為76%、85.2%、86.7%、63.8%和64.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）；術(shù)后28 d內(nèi)開(kāi)始化療有助于改善患者無(wú)病生存期。然而，該研究是一個(gè)回顧性臨床研究，導(dǎo)致其證據(jù)等級(jí)較低，且目前有關(guān)乳腺癌術(shù)后化療時(shí)間尚未有標(biāo)準(zhǔn)。

本研究結(jié)果顯示與晚期化療（開(kāi)始時(shí)間3～＜8周）相比，早期化療（＜3周）顯著延長(zhǎng)了患者無(wú)進(jìn)展生存期（P=0.049），降低了3年復(fù)發(fā)率（20.00% vs. 38.00%，P=0.047），改善了患者術(shù)后健康相關(guān)的生存質(zhì)量[（73.00±12.16） vs.（64.64±10.58），t=3.677，P=0.000]。在安全性方面，兩組患者主要并發(fā)癥為血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)毒副反應(yīng)，毒副反應(yīng)分級(jí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與李朝輝等[18]研究比較，本研究是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，兩組患者基礎(chǔ)臨床情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，因此具有一定的臨床意義。2013年Nurgalieva等[19]研究同樣表明化療開(kāi)始時(shí)間距離手術(shù)＞3個(gè)月的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于＜1個(gè)月的患者（95% CI：1.3～2.5，P＜0.05）。綜上表明，乳腺癌患者術(shù)后早期進(jìn)行化療是安全有效的，值得進(jìn)一步推廣。目前，有關(guān)乳腺癌化療開(kāi)始時(shí)間尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后早期化療有利于改善患者臨床預(yù)后的具體機(jī)制可能跟乳腺癌早期的微小轉(zhuǎn)移瘤有關(guān)[20-22]。乳腺癌是一種全身性疾病，早期即可通過(guò)血液進(jìn)行轉(zhuǎn)移。對(duì)于微小轉(zhuǎn)移瘤，目前相關(guān)檢驗(yàn)檢查難以檢測(cè)，術(shù)后輔以化療的主要目的是進(jìn)一步殺滅乳腺癌患者微小轉(zhuǎn)移瘤，進(jìn)而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存期并改善其生活質(zhì)量。術(shù)前原發(fā)部位腫瘤與微轉(zhuǎn)移灶處于動(dòng)態(tài)平衡，具有相互抑制的作用，術(shù)后微轉(zhuǎn)移灶則開(kāi)始迅速生長(zhǎng)[23-25]。因此術(shù)后早期化療，可能有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

本研究主要不足是納入的病例數(shù)相對(duì)較少，因此尚需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。且術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間僅有3年，隨訪(fǎng)時(shí)間并不長(zhǎng)。研究結(jié)果還有待進(jìn)一步深入臨床研究佐證。

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