HIF-脯胺酰羥化酶與心血管疾病 ※

白玉婷 ，王立生 ，格日力 (1.青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心，青海省高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； .軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850；3.青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科，西寧 810001)

關(guān)鍵詞 HIF PHDs 心血管疾病

HIF-脯胺酰羥化酶與心血管疾病※

白玉婷1，2，3綜述，王立生2審校，格日力1§審校(1.青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心，青海省高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850；3.青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科，西寧 810001)

關(guān)鍵詞HIF PHDs 心血管疾病

低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是細(xì)胞對低氧反應(yīng)的重要介導(dǎo)因子，調(diào)控一系列基因的表達(dá)，參與眾多生物學(xué)過程。常氧狀態(tài)下，HIF-α由脯氨酰羥化酶(PHDs)和希佩爾-林道病腫瘤抑制蛋白相互作用而被羥化，隨后被蛋白酶體降解。低氧下，PHDs失活，導(dǎo)致HIF-1α降解減少、轉(zhuǎn)錄活性升高，HIF-1α大量蓄積，誘導(dǎo)下游靶基因表達(dá)。近年來PHDs在動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓病、心肌梗死、心肌病等心血管疾病中的作用日益受到關(guān)注，雖然其在部分心血管疾病中的觀點(diǎn)尚存在爭議，但普遍研究認(rèn)為PHDs可作為治療心血管疾病的重要靶點(diǎn)，本文就PHDs與心血管疾病的可能關(guān)系及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，在心血管疾病中扮演重要的角色，高膽固醇血癥和血脂障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，因此降低膽固醇水平對治療動(dòng)脈粥樣硬化至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，PHD抑制劑能降低血清膽固醇，提高自身抗體水平，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[1，2]。Rahtu-Korpela[3]等給予LDL受體缺陷小鼠灌注PHD2抑制劑FG-4497后，與對照組相比，其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積減少約50%，而且還能減輕體重、改善胰島素抵抗、減輕肝臟和白色脂肪組織的重量，還可以使脂肪細(xì)胞變小、減少炎癥-相關(guān)白色脂肪組織巨噬細(xì)胞的聚集、降低高脂飲食誘導(dǎo)的血清膽固醇水平，這些數(shù)據(jù)表明抑制PHD2可通過穩(wěn)定HIF-1α進(jìn)而調(diào)節(jié)血脂和先天性免疫系統(tǒng)、減少炎癥反應(yīng)。Marsch[4]等的研究也發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PHD1-/-LDLR-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變小、斑塊壞死中心減少、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展進(jìn)程變慢。另一項(xiàng)研究表明，給予ApoE-/-小鼠PHD3干涉病毒后，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展減慢，并降低了炎性因子，如MCP-1、IL-1b、ICAM-1等的表達(dá)，而過表達(dá)PHD3后通過激活MAPK信號(hào)通路加速了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[5]。抑制PHD發(fā)揮保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化作用的機(jī)制：可能是通過活化HIF信號(hào)通路，進(jìn)而改變細(xì)胞代謝、降低促炎癥基因轉(zhuǎn)錄、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，最終發(fā)揮保護(hù)作用。其潛在的具體機(jī)制是復(fù)雜的，進(jìn)一步闡明PHD在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用有望對動(dòng)脈粥樣硬化的診治提供新思路。

然而，PHD抑制劑在移植性動(dòng)脈粥樣硬化中的作用尚具有爭議。一項(xiàng)小鼠主動(dòng)脈移植模型的研究報(bào)道顯示[6]，給予PHD抑制劑FG-2216可減少異體移植動(dòng)脈硬化和移植腎損傷，并上調(diào)VEGF、TGF-β、ET-1、CoCL2的表達(dá)，減少T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤的數(shù)量。另一項(xiàng)大鼠腦死亡心臟供體模型顯示[7]，使用PHD抑制劑DMOG可以減少炎性細(xì)胞浸潤、心肌細(xì)胞壞死和DNA鏈斷裂，從而改善心臟移植后移植物功能。而Ker?nen[8]等的研究持相反的觀點(diǎn)，這項(xiàng)研究顯示，給予心臟移植供體PHD抑制劑FG-4497激活了缺氧反應(yīng)，但在缺血再灌注后FG-4497并沒有起保護(hù)作用。相反，當(dāng)心臟移植受體使用FG-4497后降低了移植心臟的炎癥反應(yīng)，提高了移植物的存活期。上述研究出現(xiàn)不同的觀點(diǎn)，可能與動(dòng)物模型、抑制劑作用靶點(diǎn)、涉及的信號(hào)通路不同有關(guān)，為進(jìn)一步明確PHD在移植性動(dòng)脈粥樣硬化中的作用及機(jī)制，需建立標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型和評價(jià)方法，還需綜合考慮各種體內(nèi)外影響因素。

2 高血壓病

抑制PHD可以降低血壓，改善高血壓引起的腎損害。Jiro Ikeda[9]等的研究結(jié)果表明，粒細(xì)胞特異性PHD2基因敲除小鼠表現(xiàn)出較少的巨噬細(xì)胞浸潤、主動(dòng)脈中膜和外膜的增厚，其心肌間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞肥大明顯改善，而且主動(dòng)脈和心臟的TGF-β、膠原表達(dá)明顯降低，提示敲除粒細(xì)胞PHD2可以減輕高血壓導(dǎo)致的心血管肥厚和纖維化，其機(jī)制可能是通過減少巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和纖維化相關(guān)基因的表達(dá)而發(fā)揮作用。PHD在高血壓中的研究則更多的是在鹽敏感性高血壓中的研究。例如，Li[10]等的研究顯示，高鹽的攝入抑制腎髓質(zhì)中PHD2的表達(dá)，增加腎髓質(zhì)HIF-1α介導(dǎo)的基因表達(dá)，如NOS、HO-1、COX-2等基因，而這些基因能增加腎髓質(zhì)不同降壓因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腎對高鹽攝入的適應(yīng)性，調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓的鹽敏感性。同樣的另一項(xiàng)研究顯示，干涉PHD2降低PHD2水平60%以上，明顯地增加腎髓質(zhì)HIF-1α、HIF-1α靶基因HO-1、COX-2的表達(dá)3倍以上，在功能上，急性靜脈注射鈉負(fù)荷后，壓力排鈉明顯增強(qiáng)，尿鈉排泄量增加了一倍，慢性高鹽引起的鈉潴留明顯減少。因此，與對照組相比，抑制PHD2基因的大鼠鹽敏感高血壓明顯減輕[11]。而過表達(dá)PHD2增加腎髓質(zhì)PHD2的表達(dá)，降低HIF-1α的水平，從而導(dǎo)致壓力性排鈉減弱，水鈉潴留，產(chǎn)生鹽敏感性高血壓[12]。在DOCA/鹽處理的高血壓大鼠模型中，PHD抑制劑DMOG不僅能減輕大鼠的高血壓和蛋白尿，還能減輕腎間質(zhì)改變、腎小球損害，降低I型膠原的沉積，增加血清亞硝酸鹽。然而，HIF-1α表達(dá)的增加和PHD2表達(dá)的降低并非由DMOG引起，可能是由DOCA/鹽導(dǎo)致的低氧引起，而且在后期，持續(xù)的低氧和PHD2表達(dá)的降低可引起高血壓腎損害和膠原沉積，并證實(shí)PHD抑制劑在DOCA/鹽高血壓中的保護(hù)機(jī)制涉及NO的增加和/或活性氧的降低[13]?？傊?，PHD2調(diào)節(jié)HIF-1α介導(dǎo)腎髓質(zhì)基因活化是高鹽攝入的一個(gè)重要的分子適應(yīng)機(jī)制，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

3 心肌梗死

PHD作為低氧應(yīng)激因子，在心肌梗死中的作用已被肯定，大量研究認(rèn)為抑制PHD2可以減小心肌梗死面積、減少心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量、改善心功能。研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死模型中，使用PHD抑制劑DMOG可減少細(xì)胞凋亡、增加新生血管、減小梗死面積、改善心功能、上調(diào)SDF-1和CXCR4的表達(dá)，進(jìn)而增加CD45+/CXCR4-EGFP+/CD11b+細(xì)胞募集到梗死區(qū)以修復(fù)損傷心肌[14]。Wang[15]等的研究顯示，與對照組相比，移植了沉默PHD2基因的脂肪來源干細(xì)胞的心肌梗塞范圍明顯縮小，治療四周后左室縮短分?jǐn)?shù)和射血分?jǐn)?shù)明顯大于對照組，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其治療心肌梗死的作用與降低心肌細(xì)胞凋亡、纖維化有關(guān)，而與血管生成和炎癥反應(yīng)無關(guān)。并且經(jīng)研究證實(shí)，沉默PHD2增加移植干細(xì)胞在缺血組織中的存活率依賴于HIF-1α通路，和NF-κB介導(dǎo)的IGF-1上調(diào)導(dǎo)致的旁分泌作用的增加[15，16]。Kerkel?[17]等的研究表明，與對照組相比，PHD2缺乏小鼠心肌梗死后存活率增加、左心室收縮功能改善、梗死面積變小、毛細(xì)血管面積增加，再灌注后心臟功能更容易恢復(fù)，內(nèi)皮HIF靶基因Tie-2、apelin、APJ和NOS表達(dá)增加，血清NO濃度增加，從而發(fā)揮缺血心臟保護(hù)作用。另一項(xiàng)心肌梗死后的動(dòng)物模型也顯示，與對照組相比，PHD3-/-小鼠HIF-1α DNA結(jié)合活性增強(qiáng)、纖維化降低，心肌梗死7天后，毛細(xì)血管/小動(dòng)脈密度增加、心臟功能改善(射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù))、VEGF和Ang-1&Bcl-2的表達(dá)增加[18]，而特異性過表達(dá)PHD3則顯著增加梗死面積，考慮與HIF-1α/2α積累的減少有關(guān)，提示心臟中PHD3高表達(dá)可能會(huì)限制HIF-1α/2α對缺血刺激后的反應(yīng)[19]。另外，Ong[20]等的研究發(fā)現(xiàn)，GSK360A抑制心肌細(xì)胞PHD可穩(wěn)定HIF-1，減小心肌梗塞面積，增加HIF-1靶基因PDK1和HKII的表達(dá)，增加重編程細(xì)胞的有氧糖酵解，從而減少缺血再灌注損傷時(shí)線粒體的氧化應(yīng)激產(chǎn)物、MPTP的開放。Xie[21]等的研究認(rèn)為，心肌缺血再灌注損傷時(shí)，PHD3的缺失可以誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)增加，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞凋亡，并證明PHD3在ATR/Chk1/p53信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。此外，AMPK作為缺血再灌注、缺氧等代謝的主要能量傳感器和調(diào)節(jié)因子，心肌細(xì)胞中活化的PHD信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)能通過Ca(2+)/CaMKK-依賴機(jī)制激活A(yù)MPK途徑，在缺氧保護(hù)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[22]。

抑制PHD發(fā)揮保護(hù)心臟的可能機(jī)制有代謝因素：抑制PHD增加糖酵解代謝、改善細(xì)胞能量狀態(tài)[20、23]；血管因素：抑制PHD增加毛細(xì)血管面積，促進(jìn)血管生成[17、18]；分泌因素：抑制PHD促進(jìn)保護(hù)心臟的因子如IL-10、SDF-1、2-酮戊二酸等表達(dá)[23、24]；其他因素：除了這些公認(rèn)的機(jī)制外，再灌注損傷信號(hào)激酶(RISK)通路或一氧化氮信號(hào)通路也被提出參與心肌保護(hù)作用[25]?？傊?，目前的研究普遍認(rèn)為抑制PHD可以激活缺氧反應(yīng)途徑，使心肌能更好地應(yīng)對急性缺血、缺氧造成的損傷，發(fā)揮保護(hù)作用。

4 心肌病和心功能不全

持續(xù)的高血壓、肥胖、糖尿病也能引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，包括左心室重塑和功能障礙。部分研究發(fā)現(xiàn)除了缺血性心肌病以外，上述心肌病中抑制PHD也能獲得收益。Zeng[26]等在高脂飲食誘導(dǎo)的心肌病研究中發(fā)現(xiàn)，敲除高脂飲食小鼠PHD2基因可使心臟MYD88、NF-κB的表達(dá)顯著降低，還可以抑制TNFα和ICAM-1的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡、巨噬細(xì)胞浸潤，明顯改善心臟功能，更重要的是在后期可顯著改善高脂飲食小鼠的葡萄糖耐量并逆轉(zhuǎn)其心功能不全。這項(xiàng)研究證實(shí)，PHD2活化是高脂飲食誘導(dǎo)心肌病小鼠心功能不全的一個(gè)重要因素，抑制PHD2可以減輕高脂飲食誘導(dǎo)的心肌病心功能不全，其機(jī)制可能是通過抑制MYD88/NF-κB-65信號(hào)通路、改善糖耐量和抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)[27]，糖尿病心肌病大鼠有嚴(yán)重的左室功能不全和心肌細(xì)胞凋亡、纖維化，其心肌中PHD3表達(dá)增加，沉默PHD3能改善糖尿病心肌病心功能不全、減少高糖飲食誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、降低H9C2心肌細(xì)胞MAPK信號(hào)通路的激活程度。其中MAPKs的激活有助于心肌細(xì)胞凋亡和纖維化。

然而也有研究得出與上述研究相反的結(jié)論，認(rèn)為PHD2失活導(dǎo)致大量紅細(xì)胞增多，進(jìn)而導(dǎo)致壓力負(fù)荷過重和高黏滯綜合癥，最終引起心功能不全。Liang[28]等的研究結(jié)果顯示，敲除PHD2、PHD3可增強(qiáng)TR-α和NCOR2之間的相互作用，抑制PLN轉(zhuǎn)錄，心臟PLN的表達(dá)下降導(dǎo)致異常的CaMKII持續(xù)激活，并進(jìn)一步激活β腎上腺素誘導(dǎo)心肌損傷，引起心功能不全。目前PHD在心肌病、心功能不全中的研究有限，詳細(xì)作用機(jī)制尚不明確。短期抑制PHD發(fā)揮心臟保護(hù)作用，而長期抑制是否對組織完整性存在影響結(jié)論不一。

5 展望

綜上所述，PHDs在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。因PHDs在不同類型的心血管疾病中表達(dá)不同，作用機(jī)制不同，學(xué)界對PHDs在心血管疾病中的作用尚持有爭議，但普遍的研究認(rèn)為，PHD/HIF調(diào)節(jié)心血管功能和心血管疾病與抑制PHD降低氧濃度狀態(tài)密切相關(guān)，并以劑量依賴的方式感知氧敏感通路，對抑制PHD、穩(wěn)定HIF的低水平發(fā)揮保護(hù)作用，可以治療心臟、代謝性疾病，太強(qiáng)或延長則導(dǎo)致心功能障礙。利用現(xiàn)代分子生物學(xué)方法，在細(xì)胞、分子水平開展大量研究，有待發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)，闡明其詳細(xì)作用機(jī)制為心血管疾病的診斷和治療奠定基礎(chǔ)。

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R54

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2017.03.013

2017-3-6

※：國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2012CB518200)；國家自然科學(xué)基金(31571231、81470320)；青海省高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室.§：通信作者，博導(dǎo)，教授，Email-geriligao@hotmail.com； 白玉婷(1987～)，女，漢族，青海籍，主治醫(yī)師