帕金森病功能神經(jīng)外科發(fā)展歷程及現(xiàn)狀

吳 曦， 胡小吾

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200433

帕金森病功能神經(jīng)外科發(fā)展歷程及現(xiàn)狀

吳 曦， 胡小吾

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200433

1890年至今，國(guó)內(nèi)外專家采用神經(jīng)外科技術(shù)對(duì)腦、脊髓或周圍神經(jīng)進(jìn)行小范圍的精確刺激或損毀，從而改善帕金森病患者癥狀，取得了較為顯著的成效。本文較為系統(tǒng)地闡述了帕金森病功能神經(jīng)外科治療的靶通路從錐體系轉(zhuǎn)變?yōu)殄F體外系，治療的手段從毀損轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)調(diào)控的演變過(guò)程。

功能神經(jīng)外科；帕金森病；治療

功能神經(jīng)外科是一種通過(guò)使用神經(jīng)外科操作技術(shù)，對(duì)腦、脊髓或周圍神經(jīng)進(jìn)行小范圍的精確刺激或損毀，從而改善患者癥狀的學(xué)科。帕金森病(Parkinson disease, PD)功能神經(jīng)外科治療因具有高科技、精準(zhǔn)、低風(fēng)險(xiǎn)、高療效的特點(diǎn)，近年來(lái)已經(jīng)成為PD治療的重要手段。1890—1947年為第一階段的開(kāi)放性功能神經(jīng)外科，1947年至今為第二階段的立體定向(也稱閉合性)功能神經(jīng)外科[1]。這個(gè)過(guò)程承載了100多年來(lái)各國(guó)功能神經(jīng)外科專家的不懈努力。本文簡(jiǎn)要梳理了PD經(jīng)功能神經(jīng)外科治療的發(fā)展和演變過(guò)程。

1 開(kāi)放性功能神經(jīng)外科

第一階段的手術(shù)中，由于還沒(méi)有立體定向手術(shù)技術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師必須通過(guò)開(kāi)放性手術(shù)切除覆蓋在目標(biāo)腦結(jié)構(gòu)表面的神經(jīng)組織。雖然手術(shù)可以改善部分PD癥狀，但是由于損傷大，患者會(huì)遺留神經(jīng)功能障礙。

1.1 早期探索(1890—1939年) 該階段的醫(yī)學(xué)對(duì)運(yùn)動(dòng)控制的神經(jīng)系統(tǒng)解剖和生理的認(rèn)識(shí)非常有限，缺乏良好的理論基礎(chǔ)。而且由于通訊不發(fā)達(dá)，學(xué)者之間聯(lián)系較少，手術(shù)多以自由探索為主。最早用于治療PD的功能神經(jīng)外科手術(shù)是1890年英國(guó)倫敦Horsley[2]在BMJ雜志上報(bào)道的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)切除技術(shù)。1912年，法國(guó)Leriche[3]報(bào)道了皮質(zhì)熱凝治療PD的技術(shù)。這些技術(shù)由于直接破壞了運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，因此震顫有一定改善，但功能無(wú)好轉(zhuǎn)。

該時(shí)期的更多學(xué)者嘗試從脊髓入手治療PD，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路可能出現(xiàn)了問(wèn)題。1911年Foerster[4]報(bào)道了雙側(cè)頸5、6、8節(jié)段的神經(jīng)后根切除術(shù)，認(rèn)為可以輕微改善手臂功能。但是其他醫(yī)師在重復(fù)這一手術(shù)后，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癥狀有明顯改善，因此該術(shù)式未被推廣[5]。與之相似的其他各類頸髓手術(shù)，切除脊髓后索[6]、前外側(cè)索[7]、紅核脊髓束[8]、交感神經(jīng)椎間孔切開(kāi)術(shù)和神經(jīng)節(jié)切除術(shù)[9]均效果不佳。

有學(xué)者嘗試小腦齒狀核切除，結(jié)果雖然改善了僵硬癥狀，但是震顫癥狀反而加重[10]。上述結(jié)果都提示，PD的運(yùn)動(dòng)癥狀來(lái)源于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或神經(jīng)通路的病變。

1.2 對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束的干預(yù)(1937—1954年) 隨著對(duì)皮質(zhì)脊髓束認(rèn)識(shí)的逐漸加深，針對(duì)這一系統(tǒng)的探索成為了學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。1939年，Bucy和Case[11]切除Brodmann’s區(qū)的4和6區(qū)，改善了1例外傷后遺癥患者的靜止性震顫和意向性震顫，患者殘留有輕偏癱。雖然患者不是PD，但啟發(fā)了其他神經(jīng)外科醫(yī)師。此后，有醫(yī)師開(kāi)展了諸如皮質(zhì)電凝、皮質(zhì)切除、皮質(zhì)下切斷等治療方法，以治療運(yùn)動(dòng)過(guò)多和震顫[12-14]。但是到了1950年前后，皮質(zhì)切除技術(shù)被逐漸否定，因?yàn)樾g(shù)后雖然PD的震顫癥狀獲得改善，但是少動(dòng)和僵硬的治療效果不明顯[15]，大部分患者術(shù)后的生活質(zhì)量沒(méi)有得到明顯改善。此外，這該術(shù)式需要用較多時(shí)間來(lái)鑒別患者個(gè)體特異性的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域及供血?jiǎng)用}的變異，而較高的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率也導(dǎo)致這類手術(shù)難以被廣泛接受。

隨后學(xué)者們開(kāi)始探索不同位置的皮質(zhì)脊髓束橫切術(shù)是否有效。1938年開(kāi)始的頸髓橫切術(shù)[16]，經(jīng)過(guò)隨后10年的改進(jìn)[17-18]，出現(xiàn)針對(duì)位于中腦的大腦腳進(jìn)行的切除術(shù)[19-20]。研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切斷中腦大腦腳的內(nèi)中1/3部分可以抑制震顫，但是術(shù)后患者偏癱率較高。因此，上述術(shù)式最終也被放棄。

切斷脊髓腹側(cè)的皮質(zhì)脊髓束可以改善患者對(duì)側(cè)肢體震顫與僵直癥狀，但會(huì)導(dǎo)致患者尿潴留、對(duì)側(cè)肢體偏癱、痛溫覺(jué)減退、手術(shù)側(cè)肩部疼痛等并發(fā)癥[20]。于是學(xué)者們意識(shí)到皮質(zhì)脊髓束也不是治療PD的適宜手術(shù)靶點(diǎn)。

1.3 對(duì)基底節(jié)及其輸出信號(hào)的調(diào)節(jié)(1939—1949年) 對(duì)基底節(jié)環(huán)路較為清晰的認(rèn)識(shí)發(fā)生在20世紀(jì)80年代。但是，在這一階段，學(xué)者對(duì)基底節(jié)功能的認(rèn)識(shí)非常有限。1939年，Meyers首次經(jīng)腦室入路對(duì)右側(cè)基底節(jié)區(qū)的尾狀核頭部進(jìn)行手術(shù)，并獲得了較好的結(jié)果。但是其后來(lái)無(wú)法復(fù)制切除尾狀核頭的效果，所以開(kāi)展了一系列“試驗(yàn)性的手術(shù)”，對(duì)不同的患者，選擇性切除椎體外系的特定結(jié)構(gòu)，如內(nèi)囊前肢、蒼白球纖維等。12年后，Meyers[15]發(fā)表了對(duì)38例患者隨訪2年的手術(shù)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在這些結(jié)構(gòu)中，切除蒼白球傳出纖維治療PD的震顫、僵硬癥狀效果最好，有效率60%，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者死亡率高達(dá)15.7%。因此，該術(shù)式也被其他專家放棄，但是蒼白球從此進(jìn)入了學(xué)者們的視野。

20世紀(jì)50年代，蒼白球和豆?fàn)詈笋热匀皇枪δ苌窠?jīng)外科醫(yī)師的首選。經(jīng)顳葉入路切除蒼白球曾取得了較好的改善震顫和僵直的效果[21]，而經(jīng)前穿質(zhì)切除蒼白球內(nèi)側(cè)部(internal globus pallidus, GPi)可以改善65%患者的震顫和僵直，死亡率僅7.5%[22]。研究[23]在進(jìn)行大腦腳切除過(guò)程中意外結(jié)扎脈絡(luò)膜前動(dòng)脈后，導(dǎo)致蒼白球和蒼白球傳出纖維梗死，卻發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步改善了手術(shù)效果。但是，由于這類手術(shù)殘死率較高，也被放棄。GPi及蒼白球傳出纖維仍然是立體定向功能神經(jīng)外科的治療靶點(diǎn)，其中GPi逐步成為立體定向毀損手術(shù)與腦深部電刺激手術(shù)(deep brain stimulation, DBS)的重要靶點(diǎn)。

2 閉合性功能神經(jīng)外科

第二階段的功能神經(jīng)外科具備了微創(chuàng)的立體定向技術(shù)，在頭上鉆個(gè)小孔就可以對(duì)腦深部靶點(diǎn)進(jìn)行精確的定位，這也為目前臨床中使用的立體定向(閉合性)功能神經(jīng)外科奠定了基礎(chǔ)。具體術(shù)式有DBS和腦深部核團(tuán)毀損技術(shù)。在胚胎組織移植和各種類型的干細(xì)胞移植治療PD的手術(shù)中，可能會(huì)使用到立體定向技術(shù)，但是不屬于功能神經(jīng)外科范疇，因此本文未作闡述。

2.1 左旋多巴出現(xiàn)前的立體定向功能神經(jīng)外科(1947—1969年) 由于開(kāi)放性功能神經(jīng)外科的高殘死率，一些中心開(kāi)始嘗試在非直視下對(duì)腦深部靶點(diǎn)進(jìn)行微創(chuàng)治療，這就需要立體定向技術(shù)。立體定向技術(shù)起源于1906年Clarke和Horsley[24]在研究猴小腦核團(tuán)和傳導(dǎo)束時(shí)發(fā)明的實(shí)驗(yàn)裝置。1920年前后，針對(duì)人類的立體定向儀問(wèn)世并被文獻(xiàn)記錄[18]，但當(dāng)時(shí)沒(méi)有確立立體定向腦圖譜，所以無(wú)法在人類身上使用。

最早的腦圖譜來(lái)自于1889年俄國(guó)Zernow研發(fā)的“腦域測(cè)定器(Encephalometer)”[25]，是為了在人腦上開(kāi)展解剖研究和神經(jīng)手術(shù)研究用的。這種圖譜進(jìn)一步發(fā)展即為“腦形圖”，該圖譜可用來(lái)輔助穿刺皮質(zhì)膿腫和腫瘤囊腔[26]。但是在蘇聯(lián)紅色革命之后，該技術(shù)被遺忘了[25]。1952年由美國(guó)的Spiegel和Wycis首次使用立體定向腦圖譜。隨著對(duì)立體定向腦圖譜的進(jìn)一步研究，使得通過(guò)立體定向技術(shù)精確到達(dá)腦深部核團(tuán)成為可能[27]。第二次世界大戰(zhàn)后，Spiegel等[28]根據(jù)腦中線結(jié)構(gòu)周圍結(jié)構(gòu)，運(yùn)用改良Clarke-Horsley定向儀在人體上開(kāi)展了立體定向手術(shù)。這類手術(shù)主要是通過(guò)射頻消融或冷凍核團(tuán)達(dá)到毀損的效果，因此有時(shí)也稱毀損術(shù)。這一技術(shù)很快就在美國(guó)[29-30]、瑞典[31]、法國(guó)[32]、日本[33]、德國(guó)[34]開(kāi)展起來(lái)。

GPi及蒼白球傳出纖維再次被選作立體定向手術(shù)緩解PD僵直和震顫的靶點(diǎn)。但是蒼白球傳出纖維治療震顫的效果并不理想[35-37]，而GPi毀損卻能顯著改善震顫、僵直和患者的整體運(yùn)動(dòng)癥狀[38]。可惜這一結(jié)果在一段時(shí)間內(nèi)沒(méi)有獲得足夠的關(guān)注。在此期間，Hassler和Riechert[39]為了避免誤損壞蒼白球周圍的其他重要結(jié)構(gòu)和富血管區(qū)域，嘗試了丘腦腹外側(cè)核團(tuán)Voa和Vop毀損術(shù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)患者震顫和僵直的改善效果很好，且并發(fā)癥較少。1958年Cooper和Bravo發(fā)現(xiàn)丘腦毀損術(shù)的效果優(yōu)于蒼白球，從而使丘腦毀損術(shù)在那個(gè)時(shí)代逐漸替代了蒼白球。

除了GPi，另一個(gè)重要靶點(diǎn)是Spiegel發(fā)現(xiàn)的丘腦底核。其嘗試通過(guò)微小毀損逐步探索對(duì)Forel’s field H、丘腦底核、未定帶的蒼白球傳出纖維和紅核丘腦束進(jìn)行干預(yù)[40]，使丘腦底核(STN)后來(lái)成為與GPi同樣重要的靶點(diǎn)。

在1969年英國(guó)伯明翰的第3次PD座談會(huì)后，開(kāi)放性功能神經(jīng)外科手術(shù)因其高并發(fā)癥發(fā)生率被立體定向功能神經(jīng)外科手術(shù)替代[41]，從而使手術(shù)致殘率從50%降到10%，致死率從17%～40%降至1%[42]。立體定向手術(shù)技術(shù)的結(jié)構(gòu)靶點(diǎn)主要是丘腦腹外側(cè)核，或者丘腦底核區(qū)域。該時(shí)期，各式各樣的立體定向儀也不斷涌現(xiàn)。但是，此時(shí)仍只有12%～15%的PD患者的震顫和僵直癥狀可以獲得80%～90%的改善[42]，而少動(dòng)癥狀仍沒(méi)有獲得明顯改善，手術(shù)也并沒(méi)有改變疾病的病程。

2.2 左旋多巴時(shí)代(1969年后)

2.2.1 毀損術(shù) 1968年左旋多巴被研發(fā)出來(lái)[43]，其顯著的效果使其至今仍是PD藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn)。大量的立體定向功能神經(jīng)外科手術(shù)隨即消失，PD外科治療變得“過(guò)時(shí)”并陷入了發(fā)展的瓶頸[1]。1970年代中期，隨著對(duì)左旋多巴長(zhǎng)期使用后的不良反應(yīng)和時(shí)效性的認(rèn)識(shí)[44-46]，立體定向手術(shù)又開(kāi)始快速?gòu)?fù)興，大量患者接受了丘腦腹外側(cè)核毀損術(shù)。丘腦毀損術(shù)對(duì)震顫效果較理想，而對(duì)僵硬癥狀效果一般，對(duì)動(dòng)作遲緩效果較差[47]。1985年，Laitinen轉(zhuǎn)而以1960年代Leksell等瑞典專家采用的蒼白球的腹后內(nèi)側(cè)部作為靶點(diǎn)，治療不適合丘腦毀損的患者，獲得了較好的效果[48]。其發(fā)現(xiàn)，術(shù)后81%的患者的震顫完全消失，僵硬和少動(dòng)改善了92%，藥物引起的異動(dòng)癥和痛性肌張力障礙也獲得改善。但是由于該術(shù)式有損傷視束的可能，所以其建議將靶點(diǎn)向外側(cè)微調(diào)。同時(shí)，隨著PD病理生理、基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路的研究進(jìn)展及CT、MRI的出現(xiàn)，人們逐漸摒棄了具有創(chuàng)傷性的氣腦造影和腦室造影的定位方法。隨著微電極記錄設(shè)備和宏電極刺激的應(yīng)用，立體定向功能外科精確性進(jìn)一步增高[49]。這些臨床研究和基礎(chǔ)研究極大地推動(dòng)了毀損術(shù)的發(fā)展，更在20世紀(jì)90年代形成一個(gè)高潮[50-53]。

2.2.2 DBS術(shù) 雙側(cè)的丘腦和蒼白球毀損后，患者容易出現(xiàn)吞咽和語(yǔ)言障礙，所以毀損一般只應(yīng)用于一側(cè)，使另一側(cè)不能得到很好的癥狀控制。DBS是20世紀(jì)60年代就發(fā)明的腦深部電刺激系統(tǒng)，用于中樞性疼痛治療。法國(guó)著名功能神經(jīng)外科專家Benabid在丘腦Vim核團(tuán)毀損時(shí)使用微電極記錄，給予微電極高頻電刺激，發(fā)現(xiàn)可以起到抑制震顫的效果。受到這一現(xiàn)象啟發(fā)后，1987年Benabid在Vim核團(tuán)植入DBS，取得了與毀損相似的治療特發(fā)性震顫的良好效果[54]；通過(guò)設(shè)置合適的刺激參數(shù)，其幾乎可以完全抑制PD和特發(fā)性震顫患者的震顫癥狀，而無(wú)毀損類似的并發(fā)癥[55]。1993年，Benabid團(tuán)隊(duì)[56]首次報(bào)道了STN-DBS治療PD的顯著成效。研究[57]發(fā)現(xiàn)，GPi-DBS的震顫控制效果也較好。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于1998年批準(zhǔn)通過(guò)丘腦DBS治療特發(fā)性震顫和PD震顫。1998年，第1篇非盲法STN-DBS研究文獻(xiàn)[58]指出，其可以改善約60%的運(yùn)動(dòng)癥狀并抑制藥物引起的異動(dòng)癥；而雙盲研究[59]顯示，其療效顯著。1999年，研究[60]對(duì)比了STN和GPi植入DBS的效果，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀改善效果相近。2001年1項(xiàng)STN-DBS和GPi-DBS的回顧性療效對(duì)比研究[61]顯示，在PD運(yùn)動(dòng)癥狀改善方面，STN的效果優(yōu)于GPi(49%vs37%)。2003年，第1篇關(guān)于STN-DBS術(shù)后的長(zhǎng)期隨訪文獻(xiàn)顯示，術(shù)后5年時(shí)PD患者仍能獲得50%的運(yùn)動(dòng)癥狀改善[62]。美國(guó)FDA于2003年批準(zhǔn)在STN和GPi進(jìn)行DBS植入治療PD。2005年，隨機(jī)雙盲試驗(yàn)[63]顯示，接受STN-DBS的PD患者的認(rèn)知和行為并發(fā)癥高于GPi-DBS。2006年，隨機(jī)對(duì)照研究[64]顯示，STN-DBS對(duì)于有左旋多巴運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的中晚期PD患者，較單純藥物治療有明顯的優(yōu)勢(shì)。2009年，隨機(jī)對(duì)照研究[65]顯示，STN-DBS和GPi-DBS對(duì)PD患者情緒和認(rèn)知的影響沒(méi)有明顯差別。2010年，大樣本研究[66]顯示，STN-DBS和GPi-DBS改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的差異不明顯(25%vs28%)，但該研究結(jié)果的運(yùn)動(dòng)癥狀改善率明顯低于其他研究。近期入組128例手術(shù)患者的前瞻性研究[67-68]顯示，STN-DBS(46%)比GPi-DBS(26%)可以更好地改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，在非運(yùn)動(dòng)癥狀和精神癥狀改善方面差異并不明顯。

目前，DBS治療PD在全球已經(jīng)應(yīng)用于超過(guò)14 000例患者，在臨床療效研究、靶點(diǎn)選擇、患者選擇、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方面取得了較好的進(jìn)展。STN-DBS和GPi-DBS均能長(zhǎng)期改善PD患者的震顫、僵直、少動(dòng)癥狀，但均無(wú)法長(zhǎng)期改善PD患者軸性癥狀(步態(tài)障礙、吞咽困難、語(yǔ)言障礙、平衡障礙)。因此，臨床仍需進(jìn)一步探索新靶點(diǎn)或聯(lián)合靶點(diǎn)。隨著對(duì)PD發(fā)病機(jī)制和各種神經(jīng)環(huán)路認(rèn)識(shí)的加深，程控技術(shù)、脈沖發(fā)生器的不斷改進(jìn)，功能神經(jīng)外科會(huì)不斷發(fā)展，從而提高PD的治療效果。

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Development and current situation of functional neurosurgery in treatment of Parkinson disease

WU Xi, HU Xiao-wu

Department of Neurosurgery, Changhai Hospital, Navy Military Medical University, Shanghai 200433, China

This paper reviewed the main achievements of functional neurosurgery in treatment of Parkinson disease from 1890 to this day. The target pathway of treatment has gradually evolved from some pyramidal system structures, such as cortex and spinal cord to nucleuses of extrapyramidal system, and the treatment strategy has developed from target damage to neuromodulation.

functional neurosurgery; Parkinson disease; treatment

2017-03-29接受日期2017-10-27

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“數(shù)字診療裝備研發(fā)”試點(diǎn)專項(xiàng)課題(2016YFC0105900). Supported by“Digital Equipment of Diagnosis and Treatment” Special Program of National Key Research and Development Plan (2016YFC0105900).

吳 曦，博士，講師、主治醫(yī)師. E-mail: wuxi_smmu@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170266

R 742.5

A

[本文編輯] 廖曉瑜，賈澤軍